Ensaios de Pureza - Impurezas Orgânicas - Impurezas Inorgânicas.

Ensaios de Pureza

- Impurezas Orgânicas

- Impurezas Inorgânicas

Ensaios de Pureza

Pureza = qualidade do que é puro

Termos farmacêuticos : Impureza é definida como toda substância diferente ao fármaco / excipiente, originada de seu processo de obtenção, acondicionamento, conservação ou manipulação.

Fonte de impurezas: Processo de obtenção (solventes utilizados, purificação), instabilidade química do fármaco, recipientes utilizados, contaminação atmosférica.

Farmacopéias: Fornecem limites máximo de impurezas , sendo específico para cada MP

Impurezas Orgânicas – São relativamente específicas/ particulares para cada produto / insumo farmacêutico. Cada monografia descreve a metodologia a ser aplicada na determinação de impurezas e seus limites.

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Formas de contaminação

Intrínsecas

Extrínsecas

Intrínsecas: Decorrente do processo de decomposição. Por ex. Ác. salicílico – Ác. Acetil salicílico

Extrínsecas: decorrem de contaminação ambiente, falhas no processo , estando associadas aos processos de obtenção dos produtos. Ex. processo de purificação

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Metodologias empregadas na determinação de impurezas orgânicas:

Métodos Instrumentais : Os métodos de separação são os mais aplicados.

- HPLC / CLAE - CCD

Métodos eletroanalíticos: - Potenciometria

- Condutometria

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HPLC / CLAE :

- A pureza da amostra será determinada em função do perfil do cromatograma. - Observa-se a quantidade de picos e também sua intensidade

- Quando as impurezas são frequentes e bem estabelecidas, pode-se utilizar padrões específicos e quantificá-las.

Figure 1: HPLC chromatogram of lamivudine and its related impuritiesMonographs for antiretrovirals

Lamivudina

Lamivudina: Fármaco indicado para o tratamento de infecção por HIV, tipos 1 e 2.

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Fig.1 show the UV and MS chromatograms of Erythromycin A oxime (Ery-AO) which is a macrolide antibiotic produced by a strain of bacteria known as Saccaropolyspora erythraea. Some impurities are indicated.

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FIGURA 2: Cromatogramas obtidos em análises de piridoxina em geléia real por CLAE. A= padrão de piridoxina (VITAMINA B6) e B= amostra de geléia real. Utilizou-se a metodologia de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), em sistema isocrático composto por bomba, auto-injetor e detector de fluorescência

(padrão piridoxina Sigma P-5669).

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CCD ( Cromatografia em camada Delgada)

-Técnica simples e de baixo custo

- Pode ser utilizada na avaliação de pureza de uma determinada amostra.

- Estima-se o grau de pureza em função do número de manchas na placa e sua intensidade.


Outros métodos utilizados:

- Faixa de Fusão (Ponto de Fusão)

- Rotação Óptica

- Determinação de pH

Observação: Métodos descritos em ensaios de identificação.

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Metodologias empregadas na determinação de impurezas Inorgânicas:

Podem ser :

a) Quantitativos

b) Semi-quantitativos

Contaminantes inorgânicos mais comuns: Água, íons metálicos, cloretos, sulfatos e outros ânions.


Métodos Quantitativos

- São essencialmente gravimétricos ( determinação da massa /separação e pesagem)

- Exceções: Método de Karl fisher (volumétrico)

1) Teor de Umidade (Aquametria)2) Teor de substâncias voláteis e não voláteis3) Determinação de substâncias solúveis e insolúveis totais4) Teor de cinzas5) Teor de cinzas sulfatadas6) Teor de cinzas insolúveis e ácido clorídrico

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Métodos Semiquantitativos

-Baseados em reações químicas, as quais produzem turbidez ou mudança de cor visualmente detectáveis.

1)Ensaio limite para Cloretos2)Ensaio limite para Sulfatos3)Ensaio limite para amônia4)Ensaio limite para Ferro5)Ensaio limite para Metais pesados6)Ensaio limite para Arsênio

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1) Teor de umidade ( Aquametria)

a) Métodos Físicos – Método Gravimétrico

b) Balança semi-analítica com Infravermelho

c) Métodos Químicos – Karl Fisher (Volumétrico)

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1) Teor de umidade - Método Gravimétrico

- Determina a porcentagem de água na amostra após a secagem da amostra em determinadas condições de T e t, conforme monografia.

- Utilizar pesa filtro de fundo chato, previamente dessecado e tarado. Pesar aprox. 1g – 2g da amostra.

- Secagem do Fármaco até peso constante.

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- Secagem em estufa (usual 105ºC – 2horas) : Produtos termoestáveis.

- Produtos termolábeis: secagem em T mais baixas, abaixo do Ponto de Fusão.

- Resfriar em dessecador

-A porcentagem de água na amostra é determinada pela pesagem da amostra antes e após a secagem.

% Umidade : Pa – Ps / Pa

Ps: Peso amostra secaPa: Pesa – filtro com amostra

Dessecador

É usado para guardar substâncias em ambiente com

pouco teor de umidade

Pesa filtro com fundo chato

Balança semi-analítica acoplada a secador por infra-vermelho permitem obter medições de umidade de alta precisão.

- Pode -se também determinar a umidade através de balança acoplada com secador Infra vermelho


1) Teor de umidade - Karl Fisher (Método volumétrico)- Baseia-se na reação quantitativa entre água e reagente Karl Fisher (iodo+ dióxido de enxofre+ piridina+ metanol).

- Reação de Titulação ( O I2 é reduzido a I )

- Ponto final da reação: quando acaba toda a água da amostra, a reação cessa e o ponto final pode ser visto visualmente ( mudança de tom amarelo para amarronzado).

Teor de umidade: V.T / TEV:Volume do titulanteT: Titulo do reagente de Karl FisherTE: quantidade da amostra

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Figura: Aparelho de Karl-Fischer Aparelhos de Karl-Fischer automáticos determinam diretamente a porcentagem de água presente na amostra.

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2) Teor de substâncias voláteis e não voláteis

- Mesmo princípio gravimétrico de aquametria, de acordo com a monografia.

3) Teor de substâncias solúveis e insolúveis

- Pesar a amostra e diluir em solvente conforme monografia.- Filtrar em funil de vidro sinterizado previamente tarado- Levar o funil à estufa e secar até peso constante.

% solúveis: Pa – Pp/ Pa x 100 % Insolúveis: Pp / Pax100Pp: Peso precipitado seco Pa: Peso amostra

Funil de vidro que possui uma placa de vidro sinterizado, capaz de reter as partículas


4) Teor de cinzas

- Determina resíduos de sólidos inorgânicos metálicos

- Pesar 3g de amostra

- Incinerar a 450º C até peso constante (Mufla)

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5) Teor de cinzas sulfatadas


- Adiciona-se H2SO4

- Pesar 1g de amostra e Adicionar H2SO4 SR ( solução reagente) - Aquecer até a carbonização e desprendimento de gases Incinerar a 800ºC, resfriar , add 1 mL de H2SO4 SR, carbonizar e reincinerar .- Resfriar, adicionar carbonato de amônia e incinerar até peso cte.

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6) Teor de cinzas insolúveis e Ácido clorídrico


- Utiliza-se Ácido clorídrico (Elimina interferência de sais de metais de sódio e potássio ) e a cinza obtida no processo anterior.

- Aquecer em 25 mL de HCl

- Lavar a quente e incinerar a 500 C até peso cte. % = ( Pr – Pa) x 100, onde Pa = peso amostra e P r :peso do resíduo

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1) Ensaios limites para Cloretos

- Visa determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo de íons Cloreto.

- Reação com Nitrato de Prata .

Cl + AgNO3 AgCl + NO 3

-Comparação com a turbidez observada em tubo de Nessler. ( Tubo com amostra e tudo com concentração padrão de cloreto)

Padrão Amostra

Observação : Esquema demonstrativo. Lembrando que para Ensaio de Cloretos é verificada a TURBIDEZ.



2) Ensaios limites para Sulfatos

- Visa determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo de íons Sulfatos

- Reação com Cloreto de Bário em meio clorídrico.

SO4 + Ba Cl2 Ba SO4 + 2 Cl

-Comparação com a turbidez observada em tubo de Nessler. ( Tubo com amostra e tudo com concentração padrão de cloreto)

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3) Ensaio limite para Amônia

- Visa determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo de Amônia na amostra.

- Reação de coloração. Compara-se a cor do tubo com concentração padrão de amônia com o tubo contendo a amostra.

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4) Ensaio limite para Ferro

- Visa determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo de Ferro na amostra.

- Baseia-se em reações de complexação com ácido glicólico ou Tiocianato de Potássio.

- Reação de coloração.

- A cor do tubo contendo a amostra não deve ser mais forte que a do padrão.

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5) Ensaio limite para Metais pesados

- Visa determinar se a amostra ultrapassa um valor máximo de metais pesados na amostra – Pb

- Baseia-se em reações colorimétricas.

- Reação colorimétrica entre impurezas metálicas e sulfato.

- A cor do tubo contendo a amostra não deve ser mais forte que a do padrão.

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5) Ensaio limite para Arsênio

- Conversão de arsênio em Arsina ( AsH3)

- Compara-se visualmente a cor obtida pela amostra com a cor do padrão ou realiza-se leitura em espectrofotômetro ou colorímetro.

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