Nature Genetics Supplement . Volume 33. march 2003

O termo epigentica refere-se a qualquer mudana na expresso de um gene, sem que ocorra alterao na seqncia de nucleotdeos. O processo de epigentica essencial para o desenvolvimento e diferenciao, mas tambm pode ocorrer mais tardiamente ao acaso ou por influncia ambiental.

Modificao de histonasHistonasH1, H2A, H2B, H3 E H4AcetilaoMetilaoFosforilaoModulao de cargasCapacidade de fazer pontes de hidrognioConformao das histonasOrganizao do DNARegulao de sua disponibilidade para replicao e transcrio

Metilao de DNA Principal modificao epigentica em humanos.

Ilhas CpG esto localizadas na regio promotora, regio no traduzida e exon 1. Normalmente so encontradas ilhas CpG metiladas em : - Imprinted genes. - Cromossomo X em mulheres. - Genes tecido-especfico. - Genes expressos somente na linhagem germinativa. - Inativao de transposons.

Gardier-Garden e Frommer, 1987 Ilhas CpG so regies do DNA maiores que 200 pb com C+G > 0,5 e uma presena de GpG observados/esperado >0,6.

Manuteno do padro de metilaoMamferos: Durante o desenvolvimento ocorrem mudanas no padro de metilao do DNA.DemetiladoParcialmente demetiladoGastrula => metilaoDiferenciao => tecido especfico

Papel da Metilao/desacetilao na represso do genoma

Alelo maternoAlelo paternoImprinting

Metilao de DNA, envelhecimento, dieta, meio ambiente

Metilao de DNA, cncer

Epigentica e CncerEsteller, 2005

Esteller, 2005

Ludwig e cols, 2005

Principais alvos terapeuticos na epigentica-DNA metiltransferases:-Inibidores de DNMT-Histona Deacetilases-Inibidores de HDAC Galm, O. e cols. 2006

Silenciamento gnicoYoo, C.B., Jones, P.A. 2006

Goffin, J., Eisenhauer, E. 2002-Inibidores de DNMT:Estudos clnicos

Goffin, J., Eisenhauer, E. 2002

-Inibidores de HDAC:Estudos clnicos

Minucci, S., Pelicci, G. 2006-Inibidores de HDAC:Estudos clnicos

CONCLUSES

Os mecanismos epigenticos controlam a expresso por adaptao de regies do genoma para manter o gene silenciado ou ativo por modificao qumica de regies do DNA e por alteraes de protenas associadas diretamente a um locus do DNA. Como ocorre a programao Epigentica?