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Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho

EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

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Em 1942, Conrad Waddington cunhou otermo "epigenética" para descrever a idéia

de que a experiência de um organismopode fazer com que seus genes secomportem (ou "se expressem") de forma

diferente

Campo da epigenética procura determinar como afunção do genoma é afetada por mecanismos queregulam a forma como os genes são processados

EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Modificações epigenéticas constituem um mecanismoespecial de regulação da expressão gênica que sesobrepõe àquela associada à sequência do DNA.

Metilação do DNA

Modificações das histonas

Imprinting Genômico

São consideradas

reversíveis, por nãoalterarem asequência do DNA

Herdáveis, por

serem transmitidas

ciclos de divisão celular

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Metilação do DNA é a modificação epigenética melhor

caracterizada até o momento

Grande importância no silenciamento e regulaçãogênica, em particular no imprinting  genômico, na

inativação do cromossomo X e no silenciamento de

transposons

Regiões ricas em CG ou CpG com aproximadamente 1

Kb são chamadas de Ilhas de CpG 60% das ilhas de CpG estão em regiões promotoras

A metilação de regiões promotoras pode ser

correlacionada à inativação gênica

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Aplicações clínicas

Marcadores de DNA metilado no câncer

Hipermetilação pode ser detectada mesmo em meio aum grande número de células normais

Detecção de alterações em estágios precoces

(marcadores de risco?) Acompanhamento de tratamento

Método não invasivo

Vantagens

MARCADORES MOLECULARES DE

METILAÇÃO DO DNA

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Nas histonas, as modificações que ocorrem após atradução representam outro grupo de modificaçõesepigenéticas

Maior nível de complexidade e diversidade (envolvemacetilação, metilação e fosforilação de aminoácidosespecíficos, entre outras modificações).

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Alterações da Histonas – chamado de código das histonas

Combinação de alteraçõesnas caudas N-Terminais

que podem levar

Repressão ou Ativação

TRANSCRIÇÃO

Posicionamentodos

nucleossomos

Expressão Gênica

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Genes “on” Cromatina ativa DNA desmetilado e Histonas acetiladas

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Genes “off” Cromatina silenciada ou inativa DNA metilado e Histonas desacetiladas

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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA

Mecanismos

epigenéticos

1 GENOMA VÁRIOS EPIGENOMAS

reversíveis emodificados peloambiente

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Mecanismo regulado epigeneticamente, segundo oqual os genes se expressam de acordo com sua origem

parental (paterna ou materna).

Os mecanismos controladores do imprinting ainda não

são completamente conhecidos, entretanto, a metilaçãodiferencial do DNA é um importante fator e provavelmenteo principal controlador.

Experimentos em modelos animais revelaram umavulnerabilidade dos genes regulados por imprinting  aos

procedimentos utilizados na reprodução assistida

Imprinting Genômico

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Estudos epidemiológicos corroboram com esta hipótese aorelatarem aumento na incidência da síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW)

Doença congênita caracterizada por alterações doimprinting genômico, em crianças concebidas por Terapiade Reprodução Asistida

Imprinting Genômico

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Transtorno autossômico dominante causado por deleção do braço longo

proximal do cromossomo 15 paterno (15q11-q13) ou por herança deambos os pares de cromossomos15 materno ( dissomia uniparental) queé impressa e silenciosamente herdada.

Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pelo pai, pois o alelomaterno está inativo pelo imprinting , não existe. Portanto, a informaçãogênica provém somente da mãe, ou seja, não há produção de proteína.

Entre as manifestações clínicas estão:

retardo mental,hipotonia muscular,

hiperfagia,

obesidade,baixa estatura

hipogonadismo,

estrabismo eHipersonolência

Síndrome de  Prader-Willi

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Síndrome de Angelman

A informação gênica provémsomente do pai, ou seja, não háprodução de proteína. É importantesalientar que o que ocorre nestas

síndromes é de responsabilidade dedois genes diferentes, que estão namesma região do cromossomo 15,sendo que um deve ser expressopelo pai e outro pela mãe.

Se caracteriza por fácies típica de “boneco feliz”, baixaestatura, retardo mental severo e convulsões. Na maioria dasvezes, há também uma deleção em 15q11-q13 do cromossomomaterno. Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pela

mãe, pois o alelo paterno está inativo pelo imprinting , não existe

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CÂNCER