ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR

Núcleo de Saúde

Departamento de Medicina

Disciplina de Genética Médica

• Discentes:

- Carina A. Cabral da Costa

- Gabriela de O. Toledo

- Rafael S. Bortolato

• Docente:

- Profª. Drª. Vera EngraciaGama de Oliveira

ERROS INATOS DO

METABOLISMO - CONCEITOS

INTRODUÇÃO• Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM-

“ os EIM são manifestações de individualidade bioquímica”.

• Distúrbios de natureza genética devido a falta da atividade de umaou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes dasproteínas acarretando a interrupção de uma via metabólica.

• Podem ocasionar o acúmulo de substâncias, a deficiência deprodutos intermediários críticos, a deficiência de produtos finaisespecíficos ou ainda o excesso nocivo de produtos de viasmetabólicas acessórias.

• Doenças Metabólicas Hereditárias ausência de um produtoesperado, acúmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou osurgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar aocomprometimento dos processos celulares.

HISTÓRICO

• Archibald Garrod é considerado primeiro geneticista

molecular.

Na primeira década do século XX livro sobre aalcaptonúria,albinismo,porfiria e pentosúria .

Garrod deu início à genética bioquímica ao tratar a “individualidadequímica”.

• Em meados do século XX: Beadle,Tatum e outros estudiosos:

“Todos os processos bioquímicos de organismo ocorrem sobcontrole gênico e propuseram a hipótese de “um gene- uma enzima”,portanto, mutações gênicas levam a rotas bioquímicas diferentes.

• Após o desenvolvimento de novas técnicas, como a cromatografia eeletroforese de proteínas e a tecnologia do DNA, atualmente,admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicashereditárias.

INCIDÊNCIA

• Representam 10% de todas as doenças genéticas.

• Baixa incidência,isoladamente Herança autossômica recessiva.

• Incidência acumulativa é de 1:5.000 nascidos vivos

• Aproximadamente 500 distúrbios conhecidos.

Padrões de herança

Autossômico recessivo

Autossômico dominante

Ligados ao cromossomo X

Herança mitocondrial

• Maioria, de herança autossômica recessiva, com risco de recorrência de25% a cada gestação de pais heterozigotos.

• Doenças em que a herança é ligada ao X, o risco de recorrência é de 50%para o sexo masculino e de 50% do sexo feminino serem portadoras epassarem aos seus filhos.

• Nas doenças de herança mitocondrial, o risco de recorrência é depraticamente 100% de comprimento dos filhos de ambos os sexos, quandoa mãe é portadora das mutações.

CLASSIFICAÇÃO

• Saudubray e Charpentier, estabeleceram a

classificação didática de aplicação clínica

utilizanado o fenótipo clinico das doenças.

Defeitos na síntese ou catabolismos de

moléculas complexas

Defeitos no metabolismo intermediário

Defeitos na produção e

utilização de energia

CLASSIFICAÇÃO

Saudubray e Charpentier(1995)

GRUPO I

DEFEITOS NA SÍNTESE DE

MOLÉCULAS COMPLEXAS OU

MACROMOLÉCULAS

Doenças com sintomas permanentes e

progressivos, independentes de eventos

intercorrentes, como infecções.

I.1) Doenças Relacionadas as Organelas

I.2)Defeito de Metabolismo das Vitaminas

I.3)Doenças do Metabolismos de Lipídios e Acido Biliar

I.4) Doenças do Metabolismos do Ácido Nucléico e do Heme

I.5) Doenças do Transporte dos Metais

I.6) Doenças dos Neurotransmissores e Pequenos Peptídeos

DOENÇAS PEROXISSOMAIS

Os peroxissomos

• Organela presente em quase todas as células

eucarióticas

• Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e

catalisa várias reações essenciais em diferentes

rotas metabólicas

• Papel extremamente importante no

metabolismo

Figura 1

Processos metabólicos

• Beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa

• Biossíntese de fosfolipídios, ácidos biliares, colesterol e intermediários de colesterol

• Papel importante na produção e eliminação de espécies reativas de oxigênio

– Catalase

– Glutationa peroxidase

– Superóxido dismutase

Doenças peroxissomais

As doenças peroxissomais estão distribuídas em

dois grandes grupos:

• Defeito de uma única enzima

– Estrutura peroxissomal intacta

– Defeito em uma única proteína

• Doenças da biogênese do peroxissomo

– Organela formada anormalmente

– Comprometimento de todas as vias metabólicas

Doenças

Defeito em uma

enzima

• X-ALD

• Hiperoxaliúria tipo I

• Doença de Refsum

Doenças da biogênese do

peroxissomo

• Síndrome de Zellweger

• Adrenoleucodistrofia

neonatal

• Condrodisplasia

Rizomélica tipo I

DOENÇA DO

ARMAZENAMENTO

LISOSSOMAL

Os lisossomos

• Organelas de formato redondo ou ovalado

• Catabolizam macromoléculas celulares e

extracelulares, gerando aminoácidos, ácidos

nucleicos, ácidos graxos e açúcares para

reutilização na síntese celular

• Principal centro de eliminação e reciclagem

das células

Figura 2

Doenças lisossomais

Desenvolvem-se em decorrência de mutações

que resultam em redução da síntese de enzimas

lisossomais

Figura 3

Figura 3 (continuação)

DOENÇAS DO METABOLISMO

DE LIPÍDIOS E ÁCIDO BILIAR

DEFEITOS DE PROTEÍNAS

RECEPTORAS

1974 - Goldstein e Brown;

Defeito do receptor de lipoproteínas de baixadensidade (LDL);

Hiperlipoproteinemia genética:

Níveis elevados de lipídios plasmáticos (colesterol, triglicerídios, ou ambos) e de lipoproteínas plasmáticas específicas;

IAM;

Hipercolesterolemia familiar.

Dislipidemias

Doenças do metabolismo endógeno das

lipoproteínas

• Aterosclerose

Defeito da síntese de ácido biliarXantoma

Classes de mutações no receptor de

lipoproteína de baixa densidade



Mutações classe I

Alelos nulos que evitam a síntese de qualquerreceptor detectável;

Alguns alelos classe I são decorrentes dedeleções, enquanto outros produzemquantidades normais de mRNA para receptorde LDL e supostamente têm defeitos queimpedem a formação ou a estabilidade dopolipeptídio.



Mutações classe II

Deficientes de transporte;

Os receptores de LDL se acumulam no sítio de

sua síntese, o RE, em vez de serem

transportados para o CG;

Supõe-se que impeçam o dobramento

apropriado da proteína, aparentemente um

requisito para a saída do RE.



Mutações classe III

Superfície celular

Incapazes de ligar LDL

Um crossing desigual deletou parte do domínio deligação de LDL;

A recombinação homóloga desigual entre duascópias de uma sequência repetitiva de DNA foivista como uma causa frequente de deleções tantoneste gene quanto nos outros.



Mutações classe IV

Prejudicam a localização do receptor nadepressão revestida e, consequentemente, oLDL ligado não é internalizado;

Alteram ou retiram o domínio citoplasmáticono terminal carboxila do receptor;

Uma substituição de tirosina por cisteína noéxon 17, altere a conformação do domíniocitoplasmático do receptor.



Mutações classe V

Alelos com defeito de reciclagem;

Requer a dissociação do receptor e do LDL ligadono endossomo e é mediada pelo domínio dehomologia do precursor do fator de crescimentoepidérmico;

As mutações neste domínio, ambas as deleções desegmentos dele, bem como algumas substituiçõesde sentido trocado, impedem a liberação doligante;

Degradação do receptor.

DEFEITOS DE TRANSPORTE

Fibrose cística 1960;

Distúrbio genético autossômico recessivo fatal maiscomum de crianças nas populações caucasianas;

Gene da FC: Proteína integrante da membrana;

Gene CFTR: canal de Cl¯ situado na membrana apicaldas células epiteliais afetadas pela doença;

Proteína Cftr (regulador de condutânciatransmembranar de CF);

A perda de função de Cftr significa que o Cl¯ no dutoda glândula não pode fluir pela luz, e através dascélulas do duto para a corrente sanguínea.

A Genética da Fibrose Cística

Mutações no polipeptídio Cftr

Deleção de fenilalanina na posição 508

(∆F508) na primeira dobra de ligação de ATO

(NBD1);

70% de todos os alelos CF nas populações

caucasianas;

Mutações de substituição de sentido trocado.

A Genética da Fibrose Cística

Mutações de classe I: defeito na produção daproteína -associadas a códons finalizadoresprematuros ou mutações que geram RNAsinstáveis. Ex.: proteína Cftr;

Mutações de classe II: processamento proteicodefeituoso decorrente de mau dobramento daproteína. Ex.: ∆F508;

Mutações de classe III: perturbam a regulação daproteína. Situam-se em NBDs e no domínio R;

Mutações classe IV: condução defeituosa decloreto. Situam-se em MSDs.

Deficiência de MCAD

Erro inato do metabolismo de ácido graxo

mais comum, o qual resulta de uma deficiência

da cadeia média acil-coenzima A

desidrogenase (MCAD);

90% dos alelos possuem uma mutação de

sentido trocado de A para, que resulta na

substituição da lisina por glutamato.

Deficiência de LCHAD

É um dos distúrbios mais severos de FAO;

Os ácidos graxos de cadeia longa acil-CoA sãometabolizados em uma sequência de etapascatalisadas por várias enzimas;

O segundo passo do metabolismo dos ácidosgraxos é catalisado por enzimas que são parte deum complexo enzimático, a proteína trifuncionalmitocondrial (TFP);

Uma das enzimas de TFP é uma L-3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD).


DO ÁCIDO NUCLEICO E DO

HEME

Doenças do metabolismo das purinas

• Síntese aumentada de purina, resulta no aumento

da síntese e degradação de ácido úrico,

ocasionando a gota, a síndrome de Lesh-Nyan e a

Imunodeficiência.

Porfirias hepáticas

Porfiria intermitente aguda (tipo sueco)

Doença autossômica dominante à disfunçãoneurológica intermitente;

Grande número de medicações, hormônios esteróides einanição;

Deficiência de porfobilinogênio (PBG) desaminase –enzima na via biossintética do heme;

Aumento da síntese de citocromos hepáticos P450;

A deficiência de heme devido à redução de PBGdesaminase e a consequente diminuição nosreservatórios de heme, culminam no aumentosecundário na sintase em níveis maiores que o normal.

Doença da Hemoglobina M

Ametemoglobina se forma quando a hemoglobina é oxidada àforma férrica;

A hemoglobina é de novo reduzida pela enzima DNPHmetemoglobina-redutase (diaforase);

A substituição de um aminoácido modifica a relação com o grupoheme, de modo que o ferro está permanentemente no estadoférrico;

Metemoglobinemia com cianose e hipóxia;

Herança dominante em heterozigotos;

Hb M-Boston: tirosina substitui a histidina na porção 58 dacadeia alfa (componente de metemoglobinas fetal e adulta);

Hb M-Iwate: anormalidade da cadeia alfa;

Hb M-Saskatoon: tirosina substitui a histidina homóloga naposição 63;

Hb M-Milwaukee: ácido glutâmico substitui a valina na posição67 da cadeia beta.

DOENÇA DE TRANSPORTE

DE METAIS

Doença de Menkes

Deficiência de cobre;

Distúrbio recessivo ligado ao X descrito em1962 por John Menkes;

A proteína ATP7A é o gene causador;

O cobre pode ser absorvido pelo epitéliogastrintestinal, mas não pode ser exportadopara a corrente sanguínea;

Retardo mental, convulsões e morte naprimeira infância.

Doença de Wilson

Distúrbio autossômico recessivo, descrito por

Kinnear Wilson em 1912, chamado degeneração

hepatolenticular;

Mutações no gene altamente homólogos de MND,

ATP7B.

Resultante do excesso de cobre causado pela

excreção defeituosa do mesmo para o trato biliar;

Causa doença hepática progressiva e anomalias

neurológicas.

Acrodermatite enteropática

Defeito na absorção de zinco do trato

intestinal;

Mutações em SLC39A4, que codifica uma

proteína transportadora de zinco expressa na

membrana apical das células epiteliais do

intestino delgado.

DOENÇAS DOS

NEUROTRANSMISSORES E

PEQUENOS PEPTÍDIOS

Deficiência de ácido gama amino

butírico (GABA)

Principal neurotransmissor inibitório do

encéfalo;

Quando se liga ao receptor, permite a entrada

de Cl¯ na célula;

É responsável pela sintonia fina e coordenação

dos movimentos;

Sua deficiência leva a algumas formas de

Esquizofrenia;.

Deficiência de peptídios

Endorfinas ou encefalinas: opiáceos endógenos

capazes de modular a dor e o estresse;

Sistema límbico, mesencéfalo e produzidos por

glândulas pituitárias e liberados como

hormônios e envolvidos na redução da dor

(substância P), pressão (aumentam a produção

de dopamina) e hibernação;

GRUPO II

DEFEITOS DECORRENTES DE

ERROS INATOS DO

METABOLISMO

INTERMEDIÁRIO

DEFEITOS DECORRENTES DE

ERROS INATOS DO METABOLISMO

INTERMEDIÁRIO

Esse grupo apresenta doenças com intoxicação

aguda e recorrente ou crônica e progressiva. O

grupo é dividido em dois subtipos:

II.1)Aminoacidopatias

II.2)Doenças do Metabolismo do Carboidratos

AMINOACIDOPATIAS

AMINOACIDOPATIAS

• Hiperfenilalaninemias aumento no nívelsanguíneo de fenilalanina.

Causas

Mutações de perda de função no gene quecodifica a fenilalanina hidroxilase (PAH).

Mutação dos genes necessários para a síntese ou areutilização de seu co-fator, a tetraidrobiopterina(BH4).

FENILCETONURIA (PKU)

PhenylKetonUria

• Distúrbio autossômico recessivo

• Resultante da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase

(FAL-OH) hepática, que converte o aminoácido fenilalanina

em tirosina.

• A reação acontece corretamente na presença do co-fator

tetrahidrobiopterina (BH4)

Erros Inatos do Metabolismo - Martins,A.M.

SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E

TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).

• Distúrbio ocorre no cromossoma par 12

Genótipo FF fenótipo saudável;

Genótipo Ff fenótipo saudável (portador do alelo

que provoca doença) ;

Genótipo ff fenótipo doente.

PKU-ClássicaSinais Clínicos

• Quadro clinico mais grave ,não tem boa resposta aotratamento com dieta pobre de fenilalanina, devidodeficiência na síntese dos neurotransmissores.

• A fenilalanina acumulada no sangue, é desviada parafenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos tóxicospara o organismo.

• Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso centralno início da lactância.

• Interfere no funcionamento do cérebro maduro.

VARIANTES

• Heterogenicidade: três fenótipos clínicos com

mutações no gene PAH.

• Há alto grau de heterogeneidade alélica no lócus.

Dois alelos diferentes causadores da doença

(maioria dos casos).

Hiperfenilalaninemia não-PKU e PKU variante.

Enzima PAH mutante tem alguma atividade

residual.

A Hiperfenilalaninemia não-PKU

Concentração plasmática de fenilalanina

menor que 1mM, em dieta normal.

Identificados apenas por triagem neonatal;

PKU Variante

Categoria que inclui pacientes com tolerância

intermediaria entre a PKU clássica e a

Hiperfenilalaninemia não-PKU.

DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA (BH4)

• Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal.

• Defeito genéticos na formação ou na reciclagem do co-fator PAH,tetraidobiopterina (BH4) . Distúrbio autossômico recessivo.

• Proteínas codificadas pelos genes que manifestam heterogeneidadeatuam em etapas diferentes em uma única via bioquímica.

• Os pacientes com deficiência em BH4, têm defeitos em uma das etapasda biossíntese de BH4 a partir de guanosina trifosfato (GTP) ou naregeneração de BH4.

• Tratamento difere da PKU clássica Crianças comhiperfenilalaninemia devem ser testadas quanto a deficiência de BH4.

Controle do níveis de fenilalanina do sangue,

Normalizar os neurotransmissores no cérebro administrando os produtosda tirosina hidroxilase e do triptofano hidroxilase, L-dopa e 5-hidroxitriptofano.

Fenilcetonúria Materna

• Filhos heterozigotos de mães com PKU:

Retardo mental,

Microcefalia,

Prejuízo de crescimento e malformações

• Causas:

Efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de

fenilalanina na circulação materna.

• Mulheres PKU com pretensão de engravidar,

necessitam impreterivelmente de uma dieta pobre em

fenilalanina antes de engravidar.


DO CARBOIDRATOS


DO CARBOIDRATOS

• Os Carboidratos são as substancias orgânicas maisabundantes da Terra.

• Funcionam como substratos para a produção earmazenamento de energia,como intermediários de viasmetabólicas e arcabouço estrutural do DNA e do RNA.

• São metabolizados em três monossacarídeos principais:glicose,galactose e frutose.

Galactosemia

• Afeta 1 a cada 55.000 neonatos

• GALACTOSEMIA CLÁSSICA: Mutação no gene

que codifica a galactose-1-fosfatouridil transferase

(GAL-1-P uridil transferase)

• O gene possui 11 éxons distribuídos ao longo de 4kb deDNA.

• Única mutação de sentido trocado no éxon 6, nos aleloscausadores da galactosemia (70% dos casos).

• Resultam em atividade diminuída da GAL-1-P uridiltransferase.

Conseqüências:

Indivíduos não podem converter efetivamente agalactose em glicose.

Glicose é metabolizada em Galactitol e Galactonato .

Sinais Clínicos

• Falha no desenvolvimento, insuficiência hepática,

cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras ou

retardo mental).

• Diagnosticada através da medida da atividade da GAL-1-

P uridil transferase no plasma de uma gota de sangue.

• Eliminação da galactose na dieta (precocemente),reduz

substancialmente a morbidade associada com efeitos

agudos do altos níveis de metabolitos da galactose.

Outra causa para a Galactosemia:

• Mutação no gene que codifica Galactocinase ouUridina Difosfato Galactose-4-Epimerase(UDP-Galactose-4-Epimerase).

• Limitada às hemácias e leucócitos Não causaefeitos prejudiciais.

• Sistêmica Sintomas similares a GalactosemiaClássica, formação de catarata.

• Tratamento: restrição dietética da galactose.

GRUPO III

DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO

OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR

ERROS INATOS DO METABOLISMO

DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO

OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR ERROS

INATOS DO METABOLISMO

Esse erros decorrem de erros do metabolismo

intermediário no fígado, miocárdio ou cérebro.

O grupo é dividido em dois subtipos:

III. 1)Doenças de Deposito de Glicogênio

III. 2)Doenças do Metabolismo Energético das Mitocôndrias

DOENÇA DO METABOLISMO

DAS MITOCÔNDRIAS

Distúrbios mitocondriais

Os sintomas surgem de tecidos cujas células

possuem muitas mitocôndrias, como músculos

esqueléticos;

Miopatias mitocondriais: músculos flácidos e

intolerância ao exercício; fibras dos músculos

esqueléticos apresentam-se vermelhas e

anfractuosas, com muitas mitocôndrias

anormais próximas à membrana celular.

Distúrbios mitocondriais

Neuropatia óptica hereditária de Leber

(LHON): prejudica a visão;

Mutação em gene mitocondrial que codifica

tRNA ou rRNA pode ser devastadora, pois

prejudica a capacidade da célula produzir

proteínas;

MELAS: síndrome da acidose lática com

miopatia e encefalopatia.

DISTÚRBIO DO DEPÓSITO DE

GLICOGÊNIO

Doenças do armazenamento de

glicogênio

Distúrbio na síntese ou degradação de glicogênio;

15 defeitos enzimáticos, com quadros que ainda

não possuem classificação;

Doença de von Gierke: primeiro erro inato do

metabolismo no qual a deficiência tecidual

conhecida foi demonstrada;

Desordens do fígado ou músculo, isolado ou em

combinação com o coração, rim e sistema

nervoso;


glicogênioGlicogenoses:

Hepáticas: armazenamento de glicogênio no fígado ehipoglicemia;

Doença de von Gierke ou glicogenose tipo I:deficiência da enzima glicose-6-fosfatase;

Doença de Cori ou glicogenose tipo III: deficiência daenzima desramificadora;

Doença de Hers ou glicogenose tipo VI: deficiência defosforilase hepática;

Glicogenoses tipos VIII ou IX: deficiência defosfoquinase b hepática.


glicogênio Miopáticas: fraqueza músculos estriados;

Doença de McArdle ou glicogenose tipo V: deficiências dafosforilase muscular;

Glicogenose tipo VII: deficiência da fosfofrutoquinasemuscular

Específicas: deficiência de a -glicosidases e falta de enzimaramificadora não se adaptam nas categorias

Doença de Pompe ou glicogenose tipo II: deficiência daenzima alfa-1,4-glicosidase lisossômica (maltase ácida);

Doença de Andersen ou glicogenose tipo IV ouAmilopectinose: deficiência da enzima alfa-1,4-glucan-6-glicosiltransferase (ramificadora).

Referências • DEON, MARION. Avaliação de stress oxidativo em adrenoleucodistrofia

ligada ao cromossomo x e doenças do espectro Zellweger. UniversidadeFederal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009

• PEDROSO, PEDRO MIGUEL. Doença do armazenamento lisossomalinduzida pelo consumo de Sida carpinifolia (MALVACEAE) em herbívorosno Rio Grande do Sul. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. PortoAlegre, 2009.

• JORDE,L. B. et al . Genética Médica. Rio de Janeiro : Elsevier,2004.

• MARTINS, A. M. Erros Inatos do Metabolismo, Abordagem Clinica .Disponível em :http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf.Acessado em: 01/08/2013.

• Centro de Referência de Erros Inatos do Metabolismo- Centro de GenéticaMédica UNIFESP. Disponível em: http://www.unifesp.br/centros/creim/ .Acessado em: 01/08/2013.

• NUSSBAUM, RL. Thompson & Thompson – Genética Médica. RJ.Guanabara Koogan, 2002.

• LEWIS, Ricki. Genética Humana: conceitos e aplicações. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 2004.

• NORA, J.J; FRASER, F.C. Genética Médica. 3.ed. Rio de Janeiro.Guanabara-Koogan.

http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf











ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR

Documents

Transcript of ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR