ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA

1

ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA

“ A disease of our generation “. Elisabetta Bugianesi, 2005

Luis Tomé, Dezembro de 2011

NAFLD

2

1. PREVALÊNCIA

2. HISTOLOGIA

3. FISIOPATOLOGIA

4. FACTORES DE RISCO

5. DIAGNÓSTICO

6. TRATAMENTO


3

Bedogni, G.; Miglioloi, L. et alPrevalence of and risk factors for NAFLD. The Dyonisius nutrition and liver studyHepatology.2005.42.44-52

PREVALÊNCIA, INCIDÊNCIA E HISTÓRIA NATURAL

DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS

INDIVIDUOS ENTRE 12 E 65 ANOS

CAMPOGALIANO E CORMONS

DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS, 1991 - 1992

DD

4

Bedogni, 2005

POSITIVIDADE EM ECOGRAFIA

NEGATIVIDADE PARA VHB E VHC

MENOS DE 20 G DE ÁLCOOL POR DIA.

FIGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO

5

Bedogni, 2005

DOENÇAS HEPÁTICAS CRÓNICAS. 2002 E 2003, CAMPOGALIANO

DADOS COMPLETOS 598

135 casos NAFLD ( 22.5%)

6

DALLAS HEART STUDY. 2349 CASOS

CONTEÚDO HEPÁTICO EM TG POR ESPECTROSCOPIA RM

Esteatose = conteúdo TG > 5.5%

ESTEATOSE EM 708 INDIVIDUOS ( 31%)

Browning, J.; Szczepaniak, L. Et alPrevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States. Hepatology.2004.40.1387-95

7

Um em cada 3 americanos adultos

Um em cada 4 a 5 italianos adultos

Causa mais importante para alteração provas hepaticas Ocidente.


SERÃO ESTES ESTUDOS FIDEDIGNOS ?

8

OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS

Utentes de um Hospital Militar

Submetidos a screening para CCR

Williams, C.; Stengel, J. et alPrevalence on non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis among a largely middle aged population using ultrasound and liver biopsy. A prospective studyGastroenterology.2011.140.124-31

9

História de hepatopatia prévia

Infecções pelo HIV

Medicações (corticoides, tamoxifen)

Consumo ≥ 20 g de álcool por dia.

Excluídos

Williams, 2011

OFERECIDA A POSSIBILIDADE DE INCLUSÃO 2000 INDIVIDUOS

10

400 DOENTES INCLUIDOS

Ecografia 328 Suspeita de NAFLD 156 BH Recusaram 22

SEM EVIDÊNCIA DE NAFLD

ESTEATOSE

ESTEATOHEPATITE

5

89

40 129

BIOPSIA HEPÁTICA EM 134

Williams, 2011

11

400 DOENTES INCLUIDOS. ECOGRAFIA 328

ESTEATOSE

ESTEATOHEPATITE

89

40

27.1%

12.2%

39.3% desta população não seleccionada NAFLD

Williams, 2011

12

PONTO 2. HISTOLOGIA

“ A disease of our generation “. Elisabetta Bugianesi, 2005

13

ESTEATOSE HEPÁTICA

ESTEATOHEPATITE. NASH

CIRROSE

Existe sobreposição entre estes três padrões.


14

ESTEATOSE HEPÁTICA

MACROVESICULAR

NÚCLEOS DESLOCADOS À PERIFERIA

NÚCLEOS VACUOLIZADOS


15

ESTEATOSE, 100X

16

ESTEATOSE, 200X

17

ESTEATOHEPATITE

BALONIZAÇÃO PERTO DAS CÉLULAS ESTEATÓSICAS

ALÉM DA ESTEATOSE, SINAIS DE SOFRIMENTO HEPATOCELULAR


18

FIBROSE PERISINUSOIDAL OU PERICELULAR

Além da esteatose e da necrose

ESTEATOHEPATITE


19

ESTEATOHEPATITE

20

A DISTINÇÃO ESTEATOSE E ESTEATOHEPATITE APENAS PELA HISTOLOGIA

Critério fundamental: balonização

21

Esteatose ( 0 a 3 )

Inflamação lobular ( 0 a 3 )

Balonização ( 0 a 2 )

SCORE DE ACTIVIDADE PARA NAFLD ( NAS )

Kleiner, D.; Brunt, E. Et alDesign and validation of a histologic scoring system for non alcoholic fatty liver diseaseHepatology.2005.41.1313-21

22

Esteatose macrovesicular

0

1

2

3

< 5%

5 a 33%

33 a 66%

> 66%

Kleiner, 2005


23

inflamação lobular ( 0 a 3 )

0

1

2

3

Nenhum foco

< 2 focos.campo

2 a 4 focos.campo

> 4 focos. campo

Kleiner, 2005


24

0

1

2

Balonização ( 0 a 2 )

Ausência de balonização

Algumas células balonizadas

Muitas células balonizadas

Kleiner, 2005


25

0 a 2

3 e 4

≥ 5

ESTEATOSE

INDEFINIDO

ESTEATOHEPATITE

Kleiner, 2005


26

NUM FÍGADO ESTEATÓSICO NÃO SE PODE DISTINGUIR

A ETIOLOGIA ALCOÓLICA DA ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA

COM BASE NOS ASPECTOS HISTOLÓGICOS.

27

PONTO 3. FISIOPATOLOGIA

Marchesisini, G.; Brizi, m. et alAssociation of non alcoholic fatty liver disease with insulin resistanceAm.J.Med.1999.107.450-55

Resposta inadequada aos efeitos fisiológicos desta hormona

28

TUDO RESULTA DA RESISTÊNCIA À INSULINA

Esta resistência de onde vem ?

TECIDO ADIPOSO NÃO EXPANDE O SUFICIENTE

TECIDO ADIPOSO NÃO ACOMODA EXCESSO DE CALORIAS

EXCESSO DE LIBERTAÇÃO DE ÁCIDOS GORDOS

ÁCIDOS GORDOS EXCESSO RESISTÊNCIA INSULINA

29

TECIDO ADIPOSO LIBERTA ÁCIDOS GORDOS

CONCENTRAÇÃO ELEVADA DE FFA. UPTAKE HEPÁTICO +++

OXIDADOS, INTEGRADOS EM TG OU EXPORTADOS

EXCESSO DE INSULINA INIBE A OXIDAÇÃO

Esteatose hepática e resistência à insulina


30

ACUMULAÇÃO HEPÁTICA DE TG NÃO É TÓXICA

ANTES IMPEDE OS EFEITOS DOS ÁCIDOS GORDOS LIVRES

Yamaguchi, K.; Yang, L. et alInhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitisHepatology.2007.45.1366-74


31

ESTEATOSE PARA ESTEATOHEPATITE

SECOND HIT ?

Day, C.; James, O.Steatohepatitis. A tale of two hitsGastroenterology.1998.114.842-5

32

CAPACIDADE DE SÍNTESE HEPÁTICA DOS TG

INSUFICIENTE PARA EVITAR EFEITOS NEFASTOS DOS FFAs.

NASH MAIS COMUM EM GRAUS MAIS AVANÇADOS DE ESTEATOSE.


33

PONTO 4. HISTÓRIA NATURAL


34

Matteoni, C.; Younossi, Z. et alNAFLD: A septrum of clinical and pathological severityGastroenterology.1999.116.1413

BH. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DE NAFLD DE 79 A 87

132 CASOS


35

TIPO 1, ESTEATOSE ISOLADA

TIPO 2, ESTEATOSE E INFLAMAÇÃO LOBULAR

TIPO 3, ESTEATOSE E BALONIZAÇÃO

TIPO 4, ESTEATOSE, BALONIZAÇÃO E FIBROSE.

BH AGREGADAS EM 4 GRUPOS

49 doentes 10 doentes 19 doentes 54 doentes

Matteoni, 1999

36

4%

0

21%

26%

TIPO 1

TIPO 2

TIPO 3

TIPO 4

49 doentes 10 doentes 19 doentes 54 doentes

DESENVOLVERAM UMA CIRROSE 20 DOENTES

2

0

4

14

132 CASOS. FOLLOW UP DE 8.3 SD 5.4 ANOS

Matteoni, 1999

37

4%

22%

TIPO 1

TIPO 2-4

49 DOENTES 83 DOENTES

2

18

Apenas esteatose vs mais que esteatose

Matteoni, 1999



38

3.4%

24.7%

TIPO 1-2

TIPO 3-4

59 DOENTES 73 DOENTES

2

18

COM BALONIZAÇÃO VS NA SUA AUSÊNCIA

Matteoni, 1999



39

PREVALÊNCIA DE DIABETES E DE OBESIDADE

SEMELHANTE AO QUE SE OBSERVA EM NASH

E MUITO DIFERENTE DO QUE SE OBSERVA

NAS CIRROSE VIRUSAIS OU AIs.

CIRROSE CRIPTOGÉNICA EVOLUÇÃO DA NAFLD

NAS BIÓPSIAS NÃO EXISTE ESTEATOSE NEM INFLAMAÇÃO

40

CERCA DE 7% DOS CARCINOMAS HEPATOCELULARES SURGEM

NO CONTEXTO DE UMA CIRROSE CRIPTOGÉNICA

CARCINOMA HEPATOCELULAR E CIRROSE CRIPTOGÉNICA

Hashizume, H.; Sato, K. et al Primary liver cancers with non alcoholic steatohepatitisEur.J.Gastro.Hepatol.2007.19.827-34

41

Bedogni, G.; Miglioloi, L. et alPrevalence of and risk factors for NAFLD. The Dyonisius nutrition and liver studyHepatology.2005.42.44-52

PONTO 5. FACTORES DE RISCO


42

ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO

135 casos NAFLD

Factores de risco para NAFLD em multivariadas

OBESIDADE

HIPERGLICEMIA

HIPERTRIGLICERDÉMIA

HTA SISTÓLICA

Bedogni, 2005

43

BMI SUPERIOR A 40

BMI SUPERIOR A 35 SE CO-MORBILIDADES

1620 DOENTES SUBMETIDOS A CIRURGIA BARIÁTRICA

Machado, M.; Marques-Vidal, P.; Cortez-Pinto, H.Hepatic histology in obese patients undergoing bariatic surgeryJ.Hepatol.2006.45.600-6

OBESIDADE

12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA

44

12 ESTUDOS. PREVALÊNCIA

ESTEATOSE

ESTEATOHEPATITE

Machado, 2006

excluindo casos com hepatopatias de outras origens


91% ( DE 85 A 98%)

37% ( DE 24 A 98%)

OBESIDADE

45

NÃO EXISTE RELAÇÃO ENTRE O PESO DO CORPO E A NASH

BMI ≥ 35

Machado, 2006


OBESIDADE

46

NAFLD EM 69.5%

3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005

Targher, G.; Tessari, R. et alPrevalence of NAFLD and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patientsDiabetes Care.2007.30.1212-8

HIPERGLICEMIA

47

40 a 59 anos

mais de 60 anos

A PREVALÊNCIA NAFLD AUMENTA COM A IDADE

65.4%

74.6%

Targher, 2007

3166 DIABÉTICOS DE TIPO 2. OBSERVADOS EM 2005

HIPERGLICEMIA

48

ESTUDO DIONISIO. CAMPOGALIANO

135 casos NAFLD

Factores de risco para NAFLD em multivariadas

OBESIDADE

HIPERGLICEMIA

HIPERTRIGLICERDÉMIA

HTA SISTÓLICA.

Bedogni, 2005

49

OBESIDADE VISCERAL (CINTA > 102 H; > 88 CM M);

GLICOSE ≥ 100 MG%

TRIGLICERÍDEOS ≥ 150 MG%

COLESTEROL HDL < 40 MG% H E DE 50 MG% M

TA ≥ 130/85 MM DE HG

SINDROMA METABÓLICO

pelo menos 3 das cinco características

Adult Treatment Panel III, 2001

50

Cortez-Pinto, H.; Camilo, M. et alNon alcoholic fatty liver disease: another feature of the metabolic syndrome ?Clin. Nutri.1999.18.353-8

Marchesisini, G.; Brizi, M. et alNon alcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndromeDiabetes.2001.50.1844-50

SINDROMA METABÓLICO ??

51

PONTO 6. DIAGNÓSTICO


52

ESTEATOSES MACROVESICULARES

Teli, M.; James, O. et alThe natural history of non alcholic fatty liver: a follow up studyHepatology.1995.22.1714-9

Apresentação: provas hepáticas alteradas

Investigações de outros problemas, Health screening

53Teli, 1995

ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. ALT

21

21

7

107

45

19

19

8

131

35

Doentes

Número conhec

Num com alterações

Valor mais elevado

Valor normal

Masc Fem

54

BHs ENTRE 1996 E 2002

386 CASOS DE ESTEATOSE OU ESTEATOHEPATITE HIST IDENTIFICADOS

Mofrad,P.; Contos, M. et alClinical and histological spectrum of NAFLD associated with normal ALT levelsHepatology.2003.37.1286

ALT ELEVADA 51 casos (13.2% )

55Teli, 1995

21

18

8

304

70

19

12

6

107

40

Doentes

Número conhec


Valor mais elevado

Valor normal

Masc Fem

ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. GGT

56Teli, 1995

21

17

8

228

115

19

17

15

308

95

Doentes

Número conhec


Valor mais elevado

Valor normal

Masc Fem

ESTEATOSE MACROVESICULAR ISOLADA. FA

57

PERGUNTA-SE COMO PODEMOS IDENTIFICAR ESTES DOENTES

SE NÃO EXISTEM SINTOMAS

SE NÃO EXISTEM SINAIS

NEM VALORES ALTERADOS DE ALT ?

58

CONTRASTE HEPATORENAL

PRESENÇA DE ECOS BRILHANTES

ESBATIMENTO DOS VASOS ( LIMITES )

ATENUAÇÃO NA PROFUNDIDADE ( DIAFRAGMA )

ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD

Dasarathy, S.; Dasarathy, J. Et alValidity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis. J.Hepatol.2009.51.1061-7

59

CONTRASTE HEPATORENAL

ECOS BRILHANTES

ESBATIMENTO DAS SHS

ESBATIMENTO DIAFRAGMA

ESTEATOSE MACROVESICULAR ≥ 20% NA HISTOLGIA

96.4%

96.4%

92.6

39.3

97.8%

97.8%

95.6%

93.3%

Sensibil Especifi

Dasarathy, 2009

60

Dasarathy, 2009

ESTEATOSE MACROVESICULAR NA HISTOLGIA

A ECOGRAFIA NÃO CONSEGUE TER UMA ACUIDADE DIAGNÓSTICA

ACEITÁVEL SE A QUANTIDADE DE GORDURA PRESENTE FOR

INFERIOR A 20%

61

AS ALTERAÇÕES ECOGRÁFICAS NÃO CONSEGUEM DISTINGUIR

A ESTEATOSE SIMPLES DA ESTEATOHEPATITE.

Dasarathy, 2009

ECOGRAFIA NO DIAGNÓSTICO DE NAFLD

62

Bedogni, G.; Bellentani, S. Et alThe fatty liver índex. A simple and accurator predictor of hepatic steatosis in the general populationBMC.Gastro.2006.6.33

COMO SE IDENTIFICA A ESTEATOSE ?

+ 0.953 log TG

+ 0.139 log BMI

+ 0.718 log GGT

+ 0.053 P abdominal

– 15.745

FLI = { eA / (1 + eA)} * 100

< 30 exclui esteatose

> 60 afirma esteatose

Calcule A

63

COMO SE IDENTIFICA A FIBROSE ?

Angulo,P.; Hui, J. et alThe NAFLD fibrosis score: a non invasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLDHepatology.2007.45.846-54

64

FÓRMULA PARA DISTINGUIR ESTÁDIOS 1 E 2 de 3 E 4

+ 0.037 x idade em anos

+ 0.094 x BMI em kg.m2

+ 1.13 (se glic > 110 ou diab)

+ 0.99 x AST/ALT

+ 0.66 x albumina (g.dl)

– 0.013 x plaquetas (x 109/L)

– 1.675.

Angulo, 2007

> + 0.676 estádios 1 e 2

< – 1.455 estádios 3 e 4

65

PONTO 7. TRATAMENTO

1. MUDANÇAS ESTILO DE VIDA

2. ÁCIDO URSODEOXICÓLICO

3. GLITAZONAS

4. VITAMINA E


66

EXERCÍCIO FÍSICO COMPONENTE MAJOR DO TRATAMENTO

ASSOCIAÇÃO COM OBESIDADE E A RESISTÊNCIA À INSULINA

Kistler, K.; Brunt, E. et alPhysical activity recommendations, exercise intensity and histologic severity of NAFLDAm.J.gastro.2011.106.460-8

67Kistler, 2011

Numero doentes

Sem esteatohepatite

Boderline

Com esteatohepatite

438

19%

17%

63 %

162

16%

29%

56%

213

28%

18%

54%

Inacti Moderada Vigorosa

DOENTES NUM PROGRAMA DE VIGILÂNCIA CARDIOVASCULAR

ACTIVIDADE

68

Kistler, 2011

ASSOCIAÇÃO SIGNIFICATIVA ENTRE NÍVEIS CRESCENTES

DE ACTIVIDADE FÍSICA E UMA PROBABILIDADE DIMINUÍDA

DE SE ALBERGAR ESTEATOHEPATITE.

69

Lindor, K.; Kowddley, K. et alUrsodeoxycholic acid for the treatment of non alcoholic steatohepatitisHepatology.2004.39.770-8

166 DOENTES ( 86 + 80)

13 A 15 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS

NENHUMA DIFERENÇA ALT

NENHUMA DIFERENÇA INFLAMAÇÃO OU NA FIBROSE

ÁCIDO URSODEOXICÓLICO

70

Leischner, U.; Lindenthal, B. et alHigh dose ursodeoxycholic acid therapy for the treatment of non alcoholic steatohepatitis. A double blind, randomized, placebo controlled trialHepatology.2010.52.472-9

185 DOENTES ( 91 + 94 )

23 A 28 MG.KG.DIA VS PLACEBO 2 ANOS

NENHUMA DIFERENÇA ALT

NENHUMA DIFERENÇA SCORE ACTIVIDADE


71

HAEDRICH, M.; DUFOUR, J.UDCA FOR NASH. END OF THE STORY ?J.HEPATOL.2011.54.856-8


72

RESISTÊNCIA INSULINA TECIDO ADIPOSO

LIBERTAÇÃO DESCONTROLADA DE ÁCIDOS GORDOS

GRANDE AFLUXO AO FÍGADO: ESTEATOSE

CERTOS ÁCIDOS GORDOS TÓXICOS: ESTEATOHEPATITE

CORRIGEM A RESISTÊNCIA À INSULINA

GLITAZONAS

73

GLITAZONAS NO TRATAMENTO DE NASH

DIMINUEM A ESTEATOSE HEPÁTICA

EFEITO DUVIDOSO SOBRE A INFLAMAÇÃO

PIOGLITAZONA DIMINUI A BALONIZAÇÃO

SEM EFEITO SOBRE A FIBROSE

Será útil diminuir a esteatose hepática ?

74

EFEITOS SECUNDÁRIOS DAS GLITAZONAS

ROSIGLITAZONA. RISCO DE ENFARTE DO MIOCÁRDIO

AMBAS. AUMENTO DE PESO

AMBAS. RISCO DE FRACTURAS

Pais, R.; Moraru, I.; Ratziu, V.Glitazones for human nonalcoholic steatohepatitisTher.Adva.Gastro.2011.4.325-34

ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA

75

VITAMINA E 800 UI POR DIA + P

PIOGLITAZONA 30 MG POR DIA + P

PLACEBO + PLACEBO

VITAMINA E. ESTEATOHEPATITE

84

83

80

MELHORIA HISTOLÓGICA. 96 SEMANAS

43% *****

34%

19% *****

****. Diferença significativa

Sanyal, A.; Chalasani, N. Et alPioglitazone, vitamine E or placebo for non alcoholic steatohepatitisN.Eng.J.Med.2010.362.1675-85

76

ESTEATOSE

INFLAMAÇÃO LOBULAR

NAS

FIBROSE

AMBAS AS DROGAS REDUZIAM



NENHUMA DROGA REDUZIA

Sanyal, 2010


77

MILLER, B.; PASTOR-BARRIUSO, R. ET ALMETA-ANALYSIS: HIGH DOSE VITAMIN E SUPPLEMETATIONMAY INCREASE ALL CAUSE MORTALITYANN.INT.MED.2005.142.37-46


78

FREQUENTE

INSIDIOSA

DIFICIL DE DIAGNOSTICAR

SEM TRATAMENTO

ESTEATOSE HEPÁTICA DE ETIOLOGIA NÃO ALCOÓLICA

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