Esteroidogenese ovariana e testicular

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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa 2008/2009 Comissão de Curso 07/13 2º ano Página 1 de 18 Bibliografia: Murray, R. et alt. Harper: Bioquímica, 9ª Edição Editora Lange. Cap 48: Págs. 575- 580; Cap 50: Págs. 594-601 Bioquímica do Sistema Endócrino Síntese de Hormonas Derivadas do Colesterol O precursor destas hormonas é o colesterol , que é, num primeiro passo, convertido a pregnenolona . Este é o precursor directo ao nível de todas as células das diferentes sínteses, específicas de cada tecido, de hormonas derivadas do colesterol. É de denotar que, alguns compostos químicos funcionam como produto final em alguns orgãos e intermediário noutros. Este é o caso da progesterona (fig. 1), que aparece em diferentes tecidos como intermediário, mas ao nível do corpo lúteo é o produto final, ocorrendo, por isso, a sua secreção essencialmente neste tecido. A progesterona funciona como intermediário de: cortisol, produzido no cortéx da glândula supra-renal; testosterona (androstenediona é intermediário), secretada pela células de Leydig dos testículos, no caso do homem. No corpo feminino a testosterona não se apresenta como produto final, sendo transformada em estradiol, que é secretado pelos folículos ováricos. Módulo II.III Fisiologia Tema da Aula: Síntese das Hormonas Derivadas do Colesterol Docente: Prof. Nuno Correia Santos Data: 25/11/2008 Número da Aula Previsto: 13 Desgravador: David Cabrita Roque Corrector: Maria São Pedro www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com [email protected]

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O

Bibliografia:

Murray, R. et alt. Harper: Bioquímica, 9ª Edição Editora Lange. Cap 48: Págs.

575- 580; Cap 50: Págs. 594-601

Bioquímica do Sistema Endócrino

Síntese de Hormonas Derivadas do Colesterol

O precursor destas hormonas é o colesterol, que é, num primeiro passo,

convertido a pregnenolona. Este é o precursor directo ao nível de todas as

células das diferentes sínteses, específicas de cada tecido, de hormonas

derivadas do colesterol. É de denotar que, alguns compostos químicos

funcionam como produto final em alguns orgãos e intermediário noutros. Este é

o caso da progesterona (fig. 1), que aparece em diferentes tecidos como

intermediário, mas ao nível do corpo lúteo é o produto final, ocorrendo, por isso,

a sua secreção essencialmente neste tecido. A progesterona funciona como

intermediário de:

cortisol, produzido no cortéx da glândula supra-renal;

testosterona (androstenediona é intermediário), secretada pela

células de Leydig dos testículos, no caso do homem. No corpo

feminino a testosterona não se apresenta como produto final, sendo

transformada em estradiol, que é secretado pelos folículos ováricos.

Módulo II.III – Fisiologia Tema da Aula: Síntese das Hormonas Derivadas do Colesterol Docente: Prof. Nuno Correia Santos Data: 25/11/2008 Número da Aula Previsto: 13 Desgravador: David Cabrita Roque Corrector: Maria São Pedro www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com [email protected]

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É ainda de referir que:

O colesterol poderá não ser transformado em pregnenolona, mas sim

em calcitriol (fig. 1);

Na sintese de hormonas derivadas do colesterol, ao longo das

transformações químicas, o número de carbonos dos compostos vai

diminuindo.

Fig. 1 - Colesterol e seus derivados em diversos tecidos

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1.Esteroidogénese Supra-Renal

As hormonas esteróides supra-renais são sintetizadas a partir do

colesterol, que provém essencialmente de lipoproteínas plasmáticas. Grande

parte do colesterol que se encontra na glândula supra-renal é esterificado e

armazenado em gotículas lípidicas citoplasmáticas.

Aquando da ocorrência da estimulação pelo ACTH, vai ocorrer a

activação de uma esterase, e o colesterol que se apresentava no citoplasma irá

ser encaminhado para as mitocôndrias. A proteína StAR (steroidogenic acute

regulatory protein) é essencial para o transporte do colesterol (proveniente do

citosol) do espaço intermembranar para a matriz mitocondrial. Aí, uma enzima

de clivagem da cadeia lateral contendo citocromo P450 (P450scc), irá

converter o colesterol em pregnenolona (fig.2). A pregnenolona irá depois deixar

a mitocôndria para originar os seus diferentes produtos finais.

Fig. 2 - Conversão de Colesterol em Pregnenolona (na matriz mitocôndrial)

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A glândula supra-renal pode ser considerada (mesmo embriologicamente)

como duas glândulas separadas – a zona do córtex e a zona da medula. A

esteroidogénese ocorre ao nível do córtex supra-renal. Dentro do córtex, existem

diferenças funcionais e bioquímicas, principalmente enzimáticas, que

determinam que diferentes hormonas sejam produzidas na zona glomerulosa,

fasciculada e reticular. (fig.3)

Fig. 3 - Glândula Supra-Renal e produção hormonal diferencial

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1.1– Síntese dos Mineralocorticóides

A síntese da aldosterona (principal mineralocorticóide) ocorre na zona

glomerulosa.

A pregnenolona é convertida em progesterona pela acção de

duas enzimas do retículo endoplasmático liso – 3β-hidroxiesteroide

desidrogenase e a Δ5,4 isomerase. A zona glomerulosa não possui a enzima

P450c17, responsável pelas actividades enzimáticas de 17α-hidroxilase e 17,20-

liase.

A progesterona é então transformada em 11-

desoxicorticosterona (DOC), um

mineralocorticóide activo na

retenção de Na+, pela enzima 21-

Hidroxilase.

A 11-

desoxicorticosterona passa a

corticosterona pela acção da 11β-

hidroxilase. Esta hormona

apresenta uma actividade, ainda

que fraca, de mineralocorticóide e

actividade de glicocorticóide (é o

principal glicocorticóide em animais

que não produzem cortisol).

A corticosterona pela

acção da enzima 18-hidroxilase ou

aldosterona sintase (funciona como

hidroxilase e hidroxidesidrogenase),

que está presente unicamente na

zona glomerulosa, origina

aldosterona. Fig. 4 – Sintese de Aldosterona

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1.2– Síntese dos Glicocorticóides

A síntese do cortisol, o principal glicocorticóide humano, requer a

presença de 3 hidroxilases

(assinaladas a violeta, verde e

laranja na fig. 5) que se podem

encontrar na zona fasciculada e

reticular do córtex da glândula

supra-renal. Estas hidroxilases

actuam sequencialmente, nos

carbonos C17, C21 e C11.

Se a posição C11 for a

primeira a sofrer hidroxilação, a

acção da 17α-hidroxilase (a violeta

na fig.5) já não será possivel, e o

composto seguirá para a formação

de aldosterona.

A 17α-hidroxilase (fig.5)

encontra-se no retículo

endoplasmático liso e actua sobre a

sobre a pregnenolona, formando 17-

hidroxipregnenolona. Este

composto é, depois, transformado

em 17-hidroxiprogesterona e este

último em 11-deoxicortisol, pela enzima 21-Hidroxilase (fig. 5), uma enzima do

retículo endoplasmático liso. O 11-deoxicortisol sofre, então, acção da 11β-

hidroxilase (fig.5), na matriz mitocondrial, originando-se cortisol.

Pela acção da enzima 17,20-liase, a 17-hidroxipregnenolona poderá,

também, ser convertida a diidroepiandrosterona. Apesar de tal passagem

ocorrer só para uma pequena fracção da 17-hidroxipregnenolona disponível,

esta é a forma, que a zona reticular (e por vezes também a zona fasciculada)

Fig. 5 - Sintese de Cortisol

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Fig. 6 - Esteroidogénese Testicular: Via da esquerda – Via Δ5; Via da direita – Via Δ4

utiliza, para originar um precursor da testorena (síntese de androgénios). No

entanto esta síntese de androgénios pelo córtex supra-renal é pouco

significativa.

2. Esteroidogénese testicular

Os androgénios testiculares são sintetizados no tecido intersticial pelas

células de Leydig. O precursor imediato dos esteróides gonadais é, também, o

colesterol. Tal como acontece na glândula supra-renal, a etapa limitante da taxa

de síntese, é a transferência do colesterol para a membrana mitocondrial

interna, pela StAR. A passagem de colesterol a pregnenolona é igual nas supra-

renais e nas gônadas, porém essa reacção é agora estimulada pela LH.

Mesma proteína

Mesma proteína

via Δ5 - via da

dihidroepiandrosterona

via Δ4 - via da

progesterona

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A conversão da pregnenolona em testosterona depende das actividades

enzimáticas desempenhadas pelas 3 proteínas marcadas na fig.6 a azul,

amarelo, e rosa.

A pregnenolona pode ser convertida em progesterona pela via Δ4 (via da

progesterona) ou pela via Δ5 (via da dihidroepiandrosterona). No caso da

espécie humana, a via principal é a via Δ5.

A dihidrotestosterona (DHT) é sintetizada a partir da testosterona

nos tecidos periféricos

A testosterona é metabolizada principalmente ao nível dos tecidos

perífericos (como a próstata, a genitália externa e algumas áreas da pele) e gera

DHT (fig.7). Nestes tecidos, a DHT é a forma activa da hormona, pelo que,

nestes casos, podemos considerar a testosterona uma pró-hormona. Este

processo é realizado por uma redutase e necessita da presença de NADPH.

Fig. 7 - Passagem de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) nos tecidos periféricos

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3. Esteroidogénese Ovariana

O 17β-estradiol é o principal estrogénio ovariano. Os estrogénios são

formados pela aromatização de androgénios, num processo complexo que

envolve 3 etapas de hidroxilação, as quais dependem de O2 e NADPH. O

complexo enzimático das aromatases parece incluir uma P450

monooxigenase.

A androstenediona e a testosterona são produzidas pelas células da teca

interna, sendo, depois, convertidas pela enzima aromatase, nas células da

granulosa (fig.8), em estrona e estradiol, respectivamente. A progesterona,

precursor de todas as hormonas esteróides, é sintetizada e secretada pelo corpo

lúteo como um composto hormonal final, pois tais células não possuem as

enzimas necessárias para converter a progesterona noutras hormonas.

Fig.8 – Esteroidogénese Ovariana

Produzida e secretada pelo corpo lúteo, cujas

células não têm as enzimas necessárias para a

continuação da via.

Complexo enzimático responsável pela

síntese de estrogénios pela aromatiação de

androgénios, através de 3 hidroxilações, com

consumo de O2 e NADPH

Fig. 8 - Esteroidogénese Ovariana

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Produção Periférica de Estrogénios

A enzima aromatase também se encontra presente no tecido adiposo,

fígado e pele;

Homem – 80% do estradiol é produzido por aromatização da

testosterona;

Mulher – 50% do estradiol produzido durante a gravidez, origina-se por

aromatização de androgénios adrenais; a conversão da androstenediona em

estrona é a maior fonte de estrogénios pós-menopausa;

Estrogenização em situações fisiopatológicas:

o Obesidade: O excesso de tecido adiposo faz com que o número

de aromatases, que se encontram presentes neste tecido, esteja aumentado,

pelo que ocorre maior produção de estrogénios a nível periférico;

o Cirrose hepática: no fígado cirrótico a clearance do estrogénio

endógeno encontra-se diminuida. Isto, aliado à menor produção de SHBG

(glicoproteína transportadora de hormonas sexuais), leva a um aumento dos

níveis de estrogénio livre, o que vai permitir um maior grau de aromatização

periférica.

o Hipertiroidismo: O excesso de hormonas tiroideias estimula a

produção exagerada de SHBG pelo fígado e a conversão de androstenediona

em estrogénios e testosterona, pelo que os níveis de estrogénio se encontram

aumentados.

o Envelhecimento: a produção de estrogénios a nivel periférico

encontra-se aumentada de forma a tentar compensar a diminuição da sua

produção a nível gonadal. No entanto estes valores não são suficientes para

atingir os niveis de estrogénio pré-envelhecimento.

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4. Calcitriol

O calcitriol não é uma hormona esteróide, mas é, também, um derivado

do Colesterol. Calcitriol é o nome dado à forma activa da vitamina D encontrada

no corpo.

Fig. 9 - Produção de Calcitriol

- PELE

Pequenas quantidades de vitamina D (na realidade uma pró-hormona e

não uma vitamina), percursor da síntese de calcitriol, estão presentes em alguns

alimentos (sobre a forma de vitamina D2), mas a maior parte deste precursor é

formado na camada de Malphigi da epiderme, a partir do 7-dehidrocolesterol,

por fotólise, como se pode ver na fig.9, sob a forma de vitamina D3.

- FÍGADO

A proteína de ligação à Vitamina D, liga-se à vitamina D3 e transfere-a

para o fígado, onde esta sofre hidroxilação formando-se 25-hidroxivitamina D3.

Esta hidroxilação é catalizada pela 25-hidroxilase, uma enzima presente no

retículo endoplasmático, dependente de magnésio, NADPH, O2 e um factor

citoplasmático ainda não identificado.

Proteína de ligação

da vitamina D

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- RINS

A 25-hidroxivitamina D3 é um agonista fraco, pelo que, nos rins, sofre

hidroxilação na posição C1. Esta reacção ocorre nas mitocôndrias dos TCPs,

através de uma actividade de monooxigenase que requer NADPH, Mg2+, O2 e

três proteínas: flavoproteína (ferredoxina redutase renal), proteína com enxofre

e ferro (ferredoxina renal) e citocromo P450.

O calcitriol vai depois para os seus tecidos alvos (osso, intestino e rins).

5. Síntese de Derivados do Ácido Araquidónico

Usando a definição mais lata de hormona, há, ainda, a considerar o ácido

araquidónico e principalmente os seus metabolitos – prostaglandinas,

prostaciclinas, trombocesanos e leucotrienos.

O ácido araquidónico, um ácido gordo composto por 20 carbonos e três

ligações duplas, é obtido através da alimentação. É incluído em fosfolípidos e

disponibilizado mais tarde por “lise” desses mesmos fosfolípidos.

Através da acção da Prostaglandina Sintase (que origina o primeiro

intermediário - Prostaglandina H2), o araquidonato é convertido nos seus

produtos finais - prostaciclinas, restantes prostaglandinas e trombocesanos.

Através de uma outra reacção, catalisada pela Lipooxigenase, são

formados os leucotrienos.

Estes compostos, com acção autócrina e parácrina, têm vários efeitos,

como a estimulação da contracção do músculo liso, a biossíntese de hormonas

esteróides, a secreção de suco gástrico, resposta inflamatória, agregação

plaquetária, entre outros.

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Fig. 10 - Derivados do Ácido Araquidónico

6. Armazenamento

Algumas hormonas são armazenadas no órgão secretor. O tempo de

armazenamento é variável. A T3 e T4, é armazenada em quantidade suficiente

para semanas ou meses; a insulina, para alguns dias; as catecolaminas e a PTH

para algumas horas.

As hormonas esteróides e o calcitriol não são armazenados.

Assim, concluiu-se que as hormonas hidrófobas não são armazenadas,

exceptuando o caso da T3 e T4.

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Fig. 11 - Armazenamento e disponibilidade das diferentes classes de hormonas

7. Transporte (Já foi referido na aula anterior.)

As hormonas do Grupo I, ou seja, as hormonas esteróides, as

iodotironinas, o calcitriol e os retinóides, sendo lipofílicas, necessitam de

proteínas de transporte e têm uma semi-vida longa no plasma, pois estão

mais protegidas da degradação pelas suas proteínas de transporte.

Pelo contrário, as hormonas do Grupo II, como os polipéptidos, as

proteínas, as glicoproteínas e as catecolaminas, sendo hidrofílicas, não

necessitam de proteínas de transporte e têm uma semi-vida curta no plasma.

Proteínas Plasmáticas Envolvidas no Transporte de hormonas

Lipofílicas

Transcortina ou CBG (corticoesteroid – binding globulin) – Cortisol

SHBG (sex hormone-binding globulin) ou TEBG (testosterone-

estrogen-binding-globulin) – Testosterona, dihidrotestosterona (DHT) e

estrogénios

TBG (thyroid-binding globulin) – T4 e T3

Transtirretina; antes designada pré-albumina ou TBPA (thyroxine-

binding pre-albumin) – T4

Vitamin D binding protein – Vitamina D e seus metabolitos

Albumina – Vários ligandos, incluindo hormonas lipofílicas, bilirrubina,

ácidos-gordos livres e iões metálicos (Ca2+ , Cu2+, Zn2+).

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Ao contrário das proteínas de transporte, que existem em quantidade

elevada, a quantidade de receptores proteicos que existe na célula é diminuta.

No entanto, a afinidade destes receptores, para as hormonas transportadas por

aquelas, é muito superior, pelo que a ligação das mesmas ao receptor é

elevada, possibilitando-se assim a sua acção/função biológica.

Em termos de especificidade, os receptores membranares têm elevada

especificidade, o que possibilita uma resposta fisiológica “correcta” perante um

determinado sinal hormonal.

A saturabilidade, é uma característica que, apenas, está presente nos

receptores. Uma única proteína de transporte pode levar mais do que uma

molécula.

O processo de ligação é reversível nos dois casos, e o processo de

transdução de sinal, apenas ocorre em alguns receptores (está dependente do

tipo de hormona e de receptor).

Fig. 12 - Distinção entre a ligação aos receptores e às proteínas de transporte do plasma

8. Receptores e Sinalização Celular

Recapitulando o que já foi falado na aula passada, os receptores das

hormonas do Grupo I são intracelulares, envolvendo o seu mecanismo de acção

a formação de um complexo hormona-receptor. Antagonicamente, o receptor

para as hormonas do Grupo II, encontra-se na membrana citoplasmática e

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portanto o seu mecanismo de acção envolve segundos mensageiros e cascatas

de sinalização (o que também permite uma acção de amplificação do sinal).

As hormonas, de acordo com a localização do seu receptor (intra ou extra

celular) e tipo de segundo mensageiro, dividem-se em:

Hormonas que se ligam a receptores intracelulares;

Hormonas que se ligam a receptores da superfície celular:

o O segundo mensageiro é o cAMP;

o O segundo mensageiro é o cGMP;

o O segundo mensageiro é o cálcio, fosfatidilinositol ou diacilglicerol

(ou combinações destes);

o O segundo mensageiro é uma cinase ou fosfatase activada

sequencialmente.

8.1 Hormonas que se ligam a receptores intracelulares

Fig. 13 - Modo de acção das hormonas esteróides, que incluindo-se no Grupo I têm receptores intracelulares

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As hormonas lipofílicas do Grupo I difundem-se através da membrana

plasmática de todas as células, mas encontram os seus receptores

intracelulares específicos de alta afinidade apenas nas células-alvo. Tais

receptores podem estar localizados no citoplasma ou no núcleo dessas células.

Inicialmente, o complexo hormona-receptor passa por uma reacção de

activação.

A activação do receptor ocorre, no minímo, por dois mecanismos.

Glicocorticóides

Os glicocorticóides difundem-se através da membrana plasmática e

encontram os seus receptores no citoplasma das células-alvo. O acoplamento

do ligante com o receptor provoca a dissociação da proteína de choque

térmico 90 (hsp90), que faz parte do receptor. Esta etapa parece ser essencial

à localização nuclear subsequente do complexo receptor-ligante. O receptor

possui, também, uma sequência específica para ligação ao núcleo, que

possibilita a transferência do complexo receptor-ligante do citoplasma para o

núcleo. Uma vez no núcleo o receptor liga-se com grande afinidade a uma

sequência específica do DNA conhecida como elemento de resposta

hormonal (HRE).

O complexo ligante-receptor acoplado ao DNA, funciona como local de

ligação de alta afinidade, para uma ou mais proteínas co-activadoras. Em geral,

quando esta ligação ocorre, inicia-se uma transcrição genética acelerada.

Hormonas tiroideias e retinóides

As hormonas tiroideias e os retinóides difundem-se do líquido

extracelular, pela membrana plasmática, e dirigem-se directamente ao núcleo ou

ligam-se transientemente a proteínas do citosol antes de entrarem no núcleo (de

novo na forma livre). Neste caso, o receptor encontra-se ligado ao HRE.

Contudo, não consegue activar a transcrição do DNA, pois o seu(s) co-

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repressor(es) encontra(m)-se simultaneamente presente(s). Na verdade, o

complexo receptor/co-repressor funciona como repressor activo da transcrição

genética. A combinação do ligante com o complexo receptor/co-repressor leva à

dissociação do(s) co-repressor(es). O complexo ligante-receptor, é, assim,

capaz de se ligar, com alta afinidade, a uma ou mais proteínas co-activadoras, o

que resulta na activação da transcrição génica.

A transcrição génica selectiva (e a produção subsequente de mRNA

apropriados), mediada hormonalmente, permite alterar a quantidade proteica

celular e modificar os processos metabólicos. A acção de cada uma das

hormonas é muito específica: em geral, uma hormona actua em menos de 1%

dos genes, do mRNA ou das proteínas da célula-alvo.