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Universidade Federal do Ceará

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO Silvia M. M. Magalhães


aspectos clínicos e morfológicos

citogenética

citometria fluxo

análise molecular

• BIÓPSIA ÓSSEA • ASPIRADOMEDULAR • SP

DIAGNÓSTICO PROGNÓSTICO

• BIÓPSIA ÓSSEA • ASPIRADOMEDULAR • SP


MORFOLOGIA


>10%

 Uma linhagem

 Múltiplas linhagens

 Excesso de blastos


BIÓPSIA ÓSSEA

• diagnóstico diferencial • diagnóstico: del(5q) • fibrose • clusters células CD34+


SMD-F : achados histológicos típicos hipercelularidade (A), displasia megacariocítica (B), fibrose medular (C),

clusters de células CD34+ (D)

SMD - F


Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34+cell clusters in primary myelodysplastic syndromes

Della Porta MG et al. J Clin Oncol 2009; 27: 754.

FIBROSE: 17% associação com: • displasia multilinhagem • elevada necessidade transfusional • citogenética desfavorável

Análise retrospectiva de 301 casos

2009


Allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis.

Kroger N et al. Haematologica 2011; 96: 291.

• Melhor tempo para transplante? • Melhor modalidade de transplante? • Melhor regime de condicionamento? citoredução? hipometilante?

n=721 sem fibrose: 483; leve a moderada: 199; severa: 39

• Fibrose medular severa é fator de risco independente para menor sobrevida pós-transplante: SLD aos 3a - 18% • Implicações na decisão terapêutica

2011

European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).


Pacientes jovens com IPSS baixo risco e Int-I, que apresentam:

•  displasia multilinhagem •  dependência transfusional •  fibrose medular moderada a severa devem ser considerados mais precocemente candidatos para TMO

Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis Della Porta MG et al. Haematologica 2011; 96: 180.

2011

• maior risco de progressão leucêmica

• menor sobrevida


CITOGENÉTICA


Proposal of a new comprehensive cytogenetic scoring system for primary MDS

Schanz J et al EHA 2010. Abstract 535

German-Austrian (GA), the International Risk analysis workshop (IMRAW), the Spanish Cytogenetics working group (GCECGH) and the International Cytogenetics Working Group of the MDS Foundation (ICWG). 2901 patients treated exclusively with supportive care OS and AML-t in distinct cytogenetic abnormalities was only calculated when the abnormality occurred as an isolated aberration

2010

CITOGENÉTICA


Very good n=80

Good n=1844

Intermediate n=578

Poor n=101

Very poor n=196

del(11q) -Y

Normal der (1;7), del(5q), del(12p), del(20q), double incl. del(5q))

-7/7q- +8 i(17q) +19 +21 any other single any other double independent clones

der(3)(q21)/der(3)(q26) double incl. -7/7q-complex 3 abnormalities

complex >3 abnormalities

MEDIAN SURVIVAL (months)

60,8 48,5 24 14 5,7

Cariótipo IPSS •  Bom: Normal, -5q, -Y, -20q •  Intermediário: outras •  Mau: -7/7q-, complexo (>3 anormalidades)

CITOGENÉTICA


VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0

% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30

Cariótipo Bom Int Mau

Citopenias 0/1 2/3 Risco Score

Baixo 0

Int 1 0.5-1.0

Int 2 1.5-2.0

Alto > 2.5

Cariótipo •  Bom: Normal, -5q, -Y, -20q •  Intermediário: outras •  Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)

International Prognostic Score System

IPSS

Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.


CONCLUSION The independent prognostic impact of poor-risk cytogenetics on overall survival is equivalent to the impact of high blast counts.

Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes in the international prognostic scoring

system. Schanz J et al J Clin Oncol 2011 May; 29: 1963

AIMS: investigate the prognostic impact of cytogenetic subgroups compared with that of bone marrow blast count in a large, multicentric, international patient cohort. German-Austrian and the MD Anderson Cancer Center databases. N= 2351 patients


ANÁLISE MOLECULAR

Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes Bejar R et al J Clin Oncol 2011; 29: 504.

• mutações em genes individuais • alterações focais não reveladas pela citogenética convencional • padrões aberrantes de regulação epigenética da expressão gênica

Heterogeneidade da apresentação clínica Valor prognóstico Valor preditivo de resposta

2011


“Triple negative patients”

• 25% de todos os casos de SMD • Citogenética normal • Ensaio para polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) normal • Perfil molecular normal

alterado em 50%

alterado em 75%

Pacientes mais responsivos aos tratamentos baseados em inibidores de metiltransferases


ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO

INDIVIDUALIZADA


VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0

% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30



Baixo 0

Int 1 0.5-1.0

Int 2 1.5-2.0

Alto > 2.5



IPSS


1997

Hb < 10 g/dL Neutrófilos < 1.800/mm3 Plaquetas < 100.000/mm3


SOBREVIDA E EVOLUÇÃO PARA LMA

Parametro Baixo Int-1 Int-2 Alto Escore 0 0.5–1.0 1.5–2.0 ≥ 2.5 Sobrevida média, anos 5.7 3.5 1.2 0.4 25% evolução para LMA, média, anos

9.4 3.3 1.1 0.2

1997

• ao diagnóstico: modelo não dinâmico

• pacientes não tratados

• inclusão de pacientes com 20 a 30% de blastos

• não considera displasia em múltiplas linhagens

• não considera a intensidade das citopenias


Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)

WPSS

Malcovati L et al J Clin Oncol 2005; 23: 7594.

2005


Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351. • SM

D s

ecun

dária

• S

MD

pre

viam

ente

trat

ada

• LM

MC

• mod

elo

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o • in

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e tra

tam

ento

prév

io

2008


Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.

2008


Cazzola M et al Hematol Oncol Clin N Am 2010 Apr; 24: 459

2010

WPSS


Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes

Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.

High prevalence of comorbidities: 54%

2011




>

2011


Significant impact on both overall survival and non-leukemic death


probability according to time-dependent MDS-CI risk

OS NLD

2011


Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), developed by the International Prognostic Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM) 11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011 #A-348-0000-00274 Peter Greenberg, Heinz Tuechler, Julie Schanz, Francesco Sole, John M Bennett, Guillermo Garcia-Manero,

Alessandro Levis, Luca Malcovati, Mario Cazzola, Guillermo Sanz, Jaroslav Cermak, Christa Fonatsch, Michelle Le Beau, Marilyn Slovak, Otto Krieger, Michael Luebbert, Silvia Magalhaes, Yasushi Miyazaki,

Michael Pfeilstoecker, Mikkael Sekeres, Jaroslaw Maciejewski, Reinhard Stauder, Sudhir Tauro, Arjan van de Loosdrecht, Ulrich Germing, Pierre Fenaux, Detlef Haase

2011


• marrow cytogenetics, marrow blast % and cytopenias remained the basis of the new system • 5 rather than 3 cytogenetic subgroups with specific classification of a number of less common cytogenetic subsets and alteration of others • ANC<800/mm3

2011

11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011


1 Very Low

2 Low

3 Intermediate

4 High

5 Very High

Survival, median, years

6.8 4.3 2.3 1.5 0.9

Development of AML Transf’n, median, years

NR NR 15.7 4.8 2.6

2011



Age and performance status (for survival) Serum ferritin and marrow fibrosis for both survival and AML transformation were significant additive features.

2011




WPSS- R

Anemia severa

Malcovati L et al Haematologica 2011; Jun [Epub ahead of print]

2011

Homens: < 9 g/dL Mulheres: < 8 g/dL


FAB

1982

IPSS

1997

OMS

1999

WPSS

2005

OMS- R

2008

MDS-CI

2010 2004 2006

SMD em 2011

MDACC

R-IPSS

2011

R-WPSS


BAIXO RISCO


A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome

Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538

Características associadas a pior sobrevida global: plaquetopenia, anemia, idade avançada, percentual de blastos e citogenética de alto risco

• Ferritina (p=0,007) • Beta-2 microglobulina (p<0,001)

Categoria I: 80,3m

Categoria II: 26,6m

Categoria III: 14,2m

2008


2008


Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538

2008


The lower risk MDS patient at risk of rapid progression Mittelman M et al Leuk Res 2010; 34: 1551.

Fatores demográficos, clínicos, laboratoriais, biológicos (celulares e moleculares) preditivos de mau prognóstico (evolução rápida e desfavorável)

• Idade • Sexo masculino • PS • Comorbidades • Severidade citopenias • Dependência transfusional • Ferritina • LDH • Fibrose medular

• Número de CD34+ • Displasia multilinhagem • Alterações cromossômicas complexas • Certos imunofenótipos • Instabilidade cromossômica • Encurtamento telômero • Hipermetilação • Ausência de mutação TET2 • Padrões de expressão gênica

2010


2011


TRATAMENTO


Risk-based management of myelodysplastic syndrome

Steensma DP et al Oncology 2007; 21: 43.

identificação de subgrupos

estratificação de risco fatores

relacionados ao paciente

fatores relacionados à

biologia da doença

TERAPIA ADAPTADA AO RISCO

DIAGNÓSTICO CLASSIFICAÇÃO

ESCORES PROGNÓSTICOS COMORBIDADES


  paciente do sexo masculino, 62 anos, com anemia

macrocítica há 18 meses

  dependência transfusional (2 unidades/mês)

  transfusões prévias: 22 unidades CH

  diabetes em tratamento com hipoglicemiante oral

  ECOG performance status: 1

CASO CLÍNICO


 Hb 8,1 g/dL (VCM 100,8 fL)

  plaquetas: 89.000/mm3

  creatinina: normal

  enzimas hepáticas: normais

  ferritina sérica: 1,418 ng/mL (16,4–293,9)

  eritropoetina sérica: 1,060 mU/mL (2,4–33,0)

  excluídas causas não clonais

CASO CLÍNICO


Medula óssea   Aspirado

–  diseritropoese (>10%) –  dismegacariopoese

  Biópsia –  hipercelular (80%); diseritropoese –  megacariócitos multilobulados; ausência de fibrose

  Cariótipo 46,XY[12]/46XY,del(20q)[8]

CASO CLÍNICO


VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0

% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30



Baixo 0

Int 1 0.5-1.0

Int 2 1.5-2.0

Alto > 2.5



IPSS


1997



WPSS



2008




>


SMD – CRDM (OMS 2008)

 IPSS: intermediário-1

 WPSS: intermediário

 MDACC: intermediário-1

 MDS-CI: baixo risco

CASO CLÍNICO


Suggested algorithm for managing anemia in lower-risk MDS K

omro

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S e

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Cur

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atol

Mal

ig R

ep 2

011

Jun;

6:14

5.

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Hospital Universitário Walter Cantídio

Serviço de Hematologia

[email protected]

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