Universidad de Barcelona

Facultad de Medicina

Departamento de Ciencias Clínicas

Estratificación del riesgo hemorrágico a medio

plazo en el síndrome coronario agudo. Impacto de

diferentes comorbilidades

Memoria presentada por

Alberto Garay Melero

Para optar al grado de Doctor en Medicina

Barcelona, 18 de marzo de 2018

2

3

El Dr. Francesc Formiga Pérez, Profesor de la Facultad de Medicina de la

Universidad de Barcelona, médico adjunto del Servicio de Medicina Interna y

director del programa de Geriatría del Hospital Universitario de Bellvitge, y el Dr.

Albert Ariza Solé, médico adjunto del Servicio de Cardiología y responsable de la

Unidad de Cuidados Críticos y Cardiológicos del Hospital Universitario de

Bellvitge hacen constar que la tesis doctoral titulada:

“Estratificación del riesgo hemorrágico a medio plazo en el

síndrome coronario agudo. Impacto de diferentes comorbilidades”

que presenta el licenciado Alberto Garay Melero, ha sido realizada bajo su

dirección en el campus de Bellvitge de la Facultad de Medicina, la consideran

finalizada y autorizan su presentación para ser defendida ante el tribunal que

corresponda.

Barcelona 18 de Marzo de 2018

Dr Francesc Formiga Pérez Dr Albert Ariza Solé

4

Producción Científica

La mayor parte del contenido de esta tesis doctoral procede de trabajos

publicados en revistas científicas y/o presentados en congresos.

Publicaciones

1. Garay A, Ariza-Solé A, Abu-Assib E, Lorente V, Sánchez-Salado JC, Cequier

A. Mild term bleeding risk prediction after an acute coronary syndrome: An

unsolved question. Rev Esp Cardiol. 2016;69:527-9.

2. Garay A, Ariza Sole A, Formiga F, Lorente V, Sánchez Salado JC, Salazar

Mendiguchía J, Roura G, Muntané G, Alegre O, Fuentes L, Gómez Hospital JA,

Cequier A. Does anemia impact predictive ability of bleeding risk scores in

patients with acute coronary syndromes. Rev Port Cardiol. 2016; 35:637-44.

3. Garay A, Ariza Sole A, Formiga F, Raposeiras-Roubín S, Abu-Assi E, Sánchez

Salado JC, Lorente V, Alegre O, Henriques JP, D´Ascenzo F, Saucedo J,

González-Juanatey JR, Wilton SB, Kikkert WJ, Nuñez-Gil I,Song X,

Alexopoulos D, Liebetrau C, Kawaji T, Moretti C, Huczek Z, Nie SP, Fujii T,

Correia LC, Kawashiri M, García-Acuña JM, Southern DA, Alfonso E, Terol B,

Garay A, Zhang D, Chen Y, Xanthopoulou I, Osman N, Möllmann H, Shiomi H,

Giordana F; Scarano S, Kowara M, Filipiak KJ, Wang X, Yan Y, Fan JY, Ikari Y,

Nakahayshi T, Sakata K, Yamagishi M, Kalpak O, Kedev S, Cequier A.

Prediction of post discharge bleeding in elderly patients with acute coronary

syndromes: insights from the BleeMACS registry. Thromb Haemostasis 2018. In

press

5

Comunicaciones en congresos

1. L‘anèmia afecta a la capacitat predictiva de les escales de risc de sagnat en

pacients amb Síndrome Coronària Aguda? Garay Melero, Alberto; Ariza Sole,

Albert; Sanchez Salado, Jose Carlos; Lorente Tordera, Victoria; Alegre Canals,

Oriol; Muntane Carol, Guillem; Leon Diaz, Valentina; Oyarzabal Rabanal,

Loreto; Cequier Fillat, Angel. Comunicación oral. 28 Congrés de la Societat

Catalana de Cardiologia, Mayo 2016, Barcelona.

2. Predicció del risc hemorràgic a mig termini desprès d’una síndrome coronària

aguda: una assignatura pendent. Garay Melero, Alberto; Ariza Sole, Albert;

Sanchez Salado, Jose Carlos; Lorente Tordera, Victoria; Alegre Canals, Oriol;

Muntane Carol, Guillem; Leon Diaz, Valentina; Vila Sala, Maria; Cequier Fillat,

Angel. Comunicación oral. 28 Congrés de la Societat Catalana de Cardiologia,

Mayo 2016, Barcelona.

3. Predicción del riesgo hemorrágico a medio plazo tras un síndrome coronario

agudo: una asignatura pendiente. Alberto Garay Melero, Albert Ariza Solé, Jose

Carlos Sánchez Salado, Victoria Lorente Tordera, Guillem Muntane Carol,

Valentina Leon Diaz, Maria Vila Sala y Àngel Cequier Fillat. Presentación póster

con comunicación oral. Congreso de la sociedad española de cardiología,

Octubre 2016, Zaragoza.

4. Impacto de la anemia en la capacidad predictiva de las escalas de riesgo de

sangrado en pacientes con síndrome coronario agudo. Alberto Garay Melero,

Albert Ariza Sole, Jose Carlos Sanchez Salado, Victoria Lorente Tordera,

Guillem Muntane Carol, Valentina Leon Diaz, Loreto Oyarzabal Rabanal, Angel

Cequier Fillat. Presentación póster. Congreso de la sociedad española de

cardiología, Octubre 2016, Zaragoza.

6

5. Predicción de complicaciones hemorrágicas a medio plazo tras el alta por un

síndrome coronario agudo en pacientes de edad avanzada. Garay Melero,

Alberto; Ariza Solé, Albert; Formiga Pérez, Francesc; Alegre Canals, Oriol;

Sánchez Salado, José Carlos; Lorente Tordera, Victoria; Guerrero Morales,

Carmen; Cequier Fillat, Angel. Comunicación oral. Congreso de la sociedad

española de cardiología, Octubre 2017, Madrid.

7

Índice

8

I. ABREVIATURAS……………………………………………….……….……Página 10

II. INTRODUCCIÓN………………………………………………..…..……....Página 12

2.1. Implicación de las complicaciones hemorrágicas en el síndrome

coronario agudo

2.2. Definiciones de hemorragia

2.3. Predicción de eventos hemorrágicos. Las escalas de riesgo

2.4. Impacto e implicaciones de los eventos hemorrágicos a largo plazo

2.5. Predicción del riesgo hemorrágico a largo plazo.

2.6. Impacto de las comorbilidades en el síndrome coronario agudo.

2.7. Importancia de la anemia en el síndrome coronario agudo.

2.8. El paciente anciano con síndrome coronario agudo.

III. JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO E HIPÓTESIS……...…….…….…Página 38

IV. OBJETIVOS………………………………………………………….……...Página 42

V. MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………...……………...Página 45

5.1. Ámbito del estudio.

5.2. Proyecto 1: Impacto de la anemia en la estratificación del riesgo

hemorrágico

5.2.1. Diseño del estudio y recolección de datos

5.2.2. Definiciones

5.2.3. Análisis Estadístico

5.3. Proyecto 2: Análisis de la capacidad predictiva de las escalas de

riesgo para eventos hemorrágicos a medio plazo

9

5.3.1. Diseño del estudio y recolección de datos

5.3.2. Definiciones

5.3.3. Análisis Estadístico

5.4. Proyecto 3: Estudio en particular del riesgo hemorrágico tras el alta

en pacientes ancianos con síndrome coronario agudo

5.4.1. Diseño del estudio y recolección de datos

5.4.2. Definiciones

5.4.3. Análisis Estadístico

5.5. Aspectos éticos.

VI. RESULTADOS (por objetivos)…………………………………………..Página 60

VII. DISCUSIÓN…………………………………………………………….…..Página 91

VIII. CONCLUSIONES (por objetivos)……………………...……………Página 104

IX. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………….……..Página 108

X. ANEXOS ……………………………………………………………………Pagina 125

10.1.2. Publicación: Mild term bleeding risk prediction after an acute coronary

syndrome: An unsolved question. (Rev Esp Cardiol. 2016)

10.1.2. Publicación: Does anemia impact predictive ability of bleeding risk

scores in patients with acute coronary syndromes. (Rev Port Cardiol. 2016)

10.1.3. Publicación: Prediction of post discharge bleeding in elderly

patients with acute coronary syndromes: insights from the BleeMACS

registry. (Thromb Haemostasis 2018, In press)

10

I. Abreviaturas

-ABC: Área bajo la curva ROC

-ARA-II: Antagonista del receptor de la angiotensina II

-BARC: Bleeding Academic Research Consortium

-BleeMACS: Bleeding complications in a Multicenter registry of patients

discharged with diagnosis of Acute Coronary Syndrome

-CRUSADE: Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress

ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines

-CBRS: CRUSADE Bleeding risk score

-DAPT: Doble terapia antiagregante

-FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo

-Hb: Hemoglobina

-HNF: Heparina no fraccionada

-HR: Hazard Ratio

-IAM: Infarto agudo de miocardio

-IC: Íntervalo de confianza

-ICP: Intervencionismo coronario percutáneo

-IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina

-IMC: Índice de masa corporal

-IMCEST: Infarto de miocardio con elevación del segmento ST

-OR: Odds ratio

-ROC: Característica operativa del receptor

11

-RR: Riesgo relativo

-SCA: Síndrome coronario agudo

-SCASEST: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST

-sHR: Sub-Hazard Ratio

12

II. Introducción

13

La rotura o erosión de una placa de ateromatosa vulnerable que conduce a la

formación de un trombo y una obstrucción parcial o total la arteria coronaria, es

el componente patogénico principal en el síndrome coronario agudo (SCA). Es

por ello que el tratamiento recomendado en las guías de práctica clínica

consiste en una combinación de fármacos antitrombóticos (antiagregantes,

anticoagulantes y fibrinolíticos), así como procedimientos de revascularización,

fundamentalmente mediante el intervencionismo percutáneo1,2.

En la actualidad disponemos de una gran variedad de fármacos antitrombóticos

que forman parte del tratamiento del SCA, entre los que se incluyen las

heparinas no fraccionadas, la heparinas de bajo peso molecular, el ácido

acetilsalicílico, los inhibidores del receptor plaquetar P2Y12 (clopidogrel,

prasugrel, ticagrelor), los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (abciximab,

eptifibatide, tirofiban), los inhibidores de la trombina y los fármacos

fibrinolíticos3. Además, en los próximos años se espera disponer de nuevos y

más potentes fármacos antitrombóticos con nuevas dianas terapéuticas4.

El tratamiento con estos fármacos ha conseguido una importante reducción de

complicaciones trombóticas aunque su uso conlleva un incremento de las

complicaciones hemorrágicas5.

2.1 Implicación de las complicaciones hemorrágicas en el SCA

Es una realidad que en los últimos años, en el escenario clínico del SCA, se ha

producido un incremento progresivo en el arsenal terapéutico de fármacos

antitrombóticos, con la aparición progresiva de moléculas con una mayor

potencia antiagregante y anticoagulante6,7.En consecuencia, la decisión de

seleccionar la combinación de fármacos antitrombóticos más beneficiosa

buscando el equilibrio entre la reducción de eventos trombóticos frente el

potencial riesgo hemorrágico es cada vez más compleja. Así, las guías de

práctica clínica1,2 recomiendan estratificar tanto el riesgo de eventos

14

isquémicos como el riesgo de complicaciones hemorrágicas para dirigir la

mejor estrategia terapéutica.

Actualmente se estima que entre un 3-5% de los pacientes con SCA sufren

eventos hemorrágicos mayores y hasta un 5-10% pueden presentar una

complicación hemorrágica leve8-12. En este contexto clínico, las localizaciones

más frecuentes de sangrado son la gastrointestinal, el acceso vascular en los

pacientes sometidos a revascularización percutánea, retroperitoneal y la

genitourinaria. La incidencia de complicaciones hemorrágicas es variable en los

distintos ensayos clínicos con pacientes con SCA10-14.

En los pacientes con SCA los eventos hemorrágicos mayores representan una

importante causa de morbilidad y mortalidad, ya que comportan 5 veces más

riesgo de muerte, infarto de miocardio e ictus en los primeros 30 días,

independientemente de si son sometidos o no a revascularización

percutánea15. Cabe añadir, que las hemorragias más leves también son fuente

de morbilidad, ya que pueden implicar la interrupción de la doble terapia

antiagregante conllevando un incremento del riesgo trombótico. Hay evidencia

que sugiere que la mortalidad es mayor en pacientes en los que se suspende el

tratamiento antitrombótico que en los que se mantiene a pesar del sangrado16,

probablemente en relación con un incremento de las complicaciones

trombóticas.

Es importante resaltar que el impacto pronóstico que conllevan los eventos

hemorrágicos no se limita a la fase aguda. Existe una fuerte evidencia entre la

asociación de eventos hemorrágicos y el desarrollo de eventos

cardiovasculares más allá de la fase de hospitalización, incluyendo un aumento

de la mortalidad.

15

Rao et al17 en un metaanálisis de 4 ensayos clínicos aleatorizados con más de

26000 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST),

demostraron que a medida que la severidad de los eventos hemorrágicos

aumenta, se produce un incremento gradual de la mortalidad a 30 días y a 6

meses. Las hazard ratio (HR) para la mortalidad a 30 días fueron 1,6 [1,3–1,9],

2,7 [2,3–3,4], y 10,6 [8,3–13,6] para las hemorragias leves, moderadas y

severas respectivamente. Las correspondientes HR para mortalidad a 6 meses

fueron 1,4 (1,2–1,6), 2,1 (1,8–2,4) y 7,5 (6,1–9,3) respectivamente. La

asociación entre hemorragias y eventos adversos persistió tras ajustar por

potenciales factores de confusión.

Eikelboom et al15 obtuvieron resultados similares. En una muestra de más de

34000 pacientes con SCASEST (procedentes de los ensayos CURE, OASIS-1

y OASIS-2) demostraron una fuerte asociación entre hemorragias y mortalidad.

Los eventos hemorrágicos mayores se asociaron de forma independiente con

un incremento de la mortalidad a 30 días (HR 5,37; p<0.0001). También se

asociaron con un aumento de la mortalidad hasta los 6 meses, aunque está

resultó algo más débil a nivel estadístico (HR 1,54, p=0,047). Del mismo modo

que en el metaanálisis previo, se demostró una asociación entre la severidad

de los eventos hemorrágicos y el riesgo de muerte (p de tendencia=0,009). Se

encontró una asociación similar entre eventos hemorrágicos mayores y eventos

isquémicos (infarto de miocardio y accidente vascular cerebral), tanto dentro de

los 30 primeros días como a medio plazo (hasta 6 meses).

No están claramente esclarecidos los motivos que justifican la asociación entre

eventos hemorrágicos y el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. No

obstante, los eventos hemorrágicos se relacionan con factores que conllevan

un pronóstico negativo en el contexto del SCA, como son la anemia, la

hipovolemia, la interrupción del tratamiento antitrombótico y la necesidad de

transfusión de hemoderivados18.

16

2.2 Definiciones de hemorragia.

La incidencia de complicaciones hemorrágicas es variable en los distintos

ensayos clínicos y registros de pacientes con SCA, debido en parte a la

diversidad de definiciones de hemorragia utilizadas19,20. Esta importante

heterogeneidad conlleva una dificultad añadida a la hora de valorar y comparar

la seguridad de de las diferentes estrategias antitrombóticas en este escenario.

De entre las primeras clasificaciones realizadas para medir eventos

hemorrágicos en pacientes con SCA, destacan las escalas de riesgo TIMI21 y

GUSTO22. Estas escalas fueron diseñadas para medir eventos hemorrágicos a

corto plazo en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del

segmento ST (IMCEST) sometidos a fibrinólisis.

La escala TIMI categoriza los eventos hemorrágicos en mayores o menores.

Considera hemorragia mayor a aquellos sangrados que provoquen un

descenso de Hemoglobina (Hb) superior a 5 d/dL o bien sean de localización

intracraneal. La escala GUSTO se basa en eventos clínicos, y categoriza las

hemorragias en severas (implican un compromiso vital), moderadas o leves.

Considera hemorragias severas aquellas que impliquen un compromiso

hemodinámico que requiera intervención o bien tengan localización

intracraneal. Las hemorragias moderadas son aquellas que requieren

transfusión de hemoderivados sin compromiso hemodinámico. El resto de

sangrados que no implican inestabilidad hemodinámica ni requieren transfusión

se consideran hemorragias leves.

Steinhubl et al23 realizaron una revisión de 13 ensayos clínicos aleatorizados

entre 2000 y 2006 que incluían más de 3000 pacientes con SCA sometidos a

intervencionismo coronario percutáneo (ICP). Se encontró que en 9 de los

ensayos no se utilizaron las definiciones TIMI ni GUSTO. Las diferentes

definiciones empleadas, si bien compartían algunos aspectos, diferían en otros

de forma sustancial, y el empleo de una u otra definición hacían llegar a

17

conclusiones distintas en los objetivos de seguridad. Un ejemplo de ello es el

ensayo SINERGY24, el cual incluyó pacientes con SCA y comparó una

estrategia antitrombótica con enoxaparina frente a heparina no fraccionada

(HNF). Utilizando los criterios TIMI, el riesgo de hemorragia mayor era de un

9.1% en el grupo de enoxaparina y un 7.6% en el grupo de HNF, siendo la

diferencia estadísticamente significativa (p=0,008). Sin embargo, utilizando los

criterios GUSTO, la tasa de hemorragia severa en el grupo de enoxaparina

pasó a un 2.7% y en el grupo de HNF a un 2.2%, siendo esta diferencia no

significativa. Por lo tanto, la conclusión de si hay diferencias en la seguridad de

las dos estrategias terapéuticas es diferente en función de la definición

empleada. En otros estudios se encontraron discrepancias similares según la

definición empleada25.

Con la aparición de nuevas estrategias de revascularización percutánea, junto

con el desarrollo de terapias antitrombóticas cada vez más potentes, la

aplicabilidad de estas clasificaciones clásicas podría disminuir. Por ello, en

algunos ensayos clínicos que han ido apareciendo posteriormente, se

emplearon definiciones propias para los eventos hemorrágicos. En el ensayo

ACUITY26 se consideró hemorragia mayor aquellas de localización intracraneal

o intraocular, hematomas de más de 5 centímetros relacionados con el acceso

de la coronariografía o que requirieran intervención, hemorragias con descenso

de Hb mayor de 3 g/dL o descensos superiores a 4 g/dL sin comprobarse

pérdida hemática apreciable, reintervención por sangrado, o necesidad de

transfusión de hemoderivados. Utilizando esta definición de hemorragia mayor

se encontró una asociación con mortalidad a 30 días en pacientes sometidos a

estrategia invasiva.

El ensayo REPLACE-II27 consideró eventos hemorrágicos mayores aquellos de

localización intracraneal, intraocular o retroperitoneal, sangrado macroscópico

con descenso de Hb de más de 3 g/dL, cualquier descenso de Hb de 4g/dL o

transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos.

18

En el registro CRUSADE28 se definieron las hemorragias mayores aquellas de

localización intracraneal o retroperitoneal, sangrados con un descenso en el

hematocrito igual o superior al 12%, requerimiento de transfusión de

hemoderivados con hematocrito igual o superior al 28% o transfusión con

hematocrito inferior al 28% pero con sangrado apreciable.

El ensayo PLATO29 se comparó una estrategia de terapia antiagregante con

clopidogrel frente ticagrelor. Se utilizó una definición propia de sangrado,

considerando hemorragia mayor los sangrados mortales, aquellos con

localización intracraneal, los que se asociaron a taponamiento cardíaco o shock

hipovolémico, requerimiento de vasopresores o cirugía, y aquellos con

descenso de Hb igual o mayor a 5 g/dL o necesidad de transfusión de al menos

4 unidades de hematíes.

La gran heterogeneidad que existe entre las definiciones de eventos

hemorrágicos utilizadas en los principales registros y ensayos clínicos que

existe en este escenario clínico dificulta la comparación de la seguridad de

diferentes estrategias antitrombóticas o diferentes intervenciones terapéuticas.

Por todo ello en el año 2010 se estableció una definición de consenso en el

Bleeding Academic Research Consortium (BARC)30, grupo compuesto por

expertos de diferentes ámbitos implicados en la investigación cardiovascular.

Se definieron 5 categorías graduales de severidad de la hemorragia utilizando

criterios clínicos y de laboratorio, con el objetivo de que pueda ser utilizada de

forma rutinaria en registros y ensayos clínicos en pacientes con SCA y facilitar

las comparaciones. En la tabla 1 se muestran los criterios para la definición de

eventos hemorrágicos.

19

Tabla 1. Criterios Bleeding Academic Research Consortium para la definición

de eventos hemorrágicos

Tipo 0

No hemorragia

Tipo 1

Sangrado que no requiere actuación ni realización de exploraciones no previstas,

hospitalización o tratamiento por profesionales sanitarios

Tipo 2

Cualquier evento hemorrágico apreciable que requiere actuación, sin cumplir los

criterios de las categorias 3,4 y 5 pero que cumple al menos uno de los siguientes:

(1) Actuación no quirúrgica por parte de personal sanitario;

(2) Hospitalización o aumento en el nivel de atención sanitaria

(3) Evaluación precoz.

Tipo 3

3a

Sangrado apreciable con caída de Hb de 3 a 5 g/dL atribuible al mismo.

Cualquier transfusión con sangrado apreciable.

3b

Sangrado apreciable con caída Hb >5 g/dL atribuible al mismo.

Taponamiento cardiaco.

Requerimiento de cirugía para control de la hemorragia (excepto dental, nasal, cutánea

o hemorroides).

Requerimiento de fármacos vasoactivos.

3c

Hemorragia intracraneal (no incluye microhemorragias o transformación hemorrágica,

si intraespinal).

Subcategorias confirmadas en necropsia, imagen o punción lumbar.

Sangrado intraocular con compromiso visual.

Tipo 4

Sangrado en relación con cirugía de revascularización coronaria.

Tipo5

Hemorragia fatal.

20

2.3 Predicción de eventos hemorrágicos. Las escalas de riesgo

El balance entre el riesgo isquémico y el riesgo hemorrágico es la clave que

permite determinar la estrategia terapéutica31. En consecuencia, la

identificación de los factores predictores de sangrado ha sido un importante

objeto de estudio en los últimos años.

A pesar de las diferencias en la incidencia de eventos hemorrágicos que existe

en los distintos estudios, en casi todos ellos hay una serie de factores

predictores de hemorragias en los pacientes con SCA que son comunes. En

este escenario, los principales factores predictores de eventos hemorrágicos

son la edad avanzada, una historia previa de sangrado, el sexo femenino, tener

un bajo peso corporal, la presencia de anemia, el uso de procedimientos

invasivos y la insuficiencia renal32,33. Otros factores que se han propuesto son

el tabaquismo activo, el uso de balón de contrapulsación, la enfermedad arterial

periférica y la diabetes mellitus9,34,35. Por lo tanto, el análisis de las

características clínicas basales de los pacientes es de gran interés para poder

identificar a aquellos de mayor riesgo de sufrir eventos hemorrágicos. El

régimen antitrombótico utilizado, la estrategia de revascularización y la vía de

acceso (radial o femoral) influyen también de manera importante en el riesgo

hemorrágico36 en este escenario clínico.

En los últimos años se han desarrollado varios modelos de predicción del

riesgo de sangrado en la fase aguda que facilitan la decisión médica de cara a

seleccionar un tratamiento antitrombótico más o menos agresivo.

Subherwal et al28 elaboraron, un modelo predictivo de eventos hemorrágicos

mayores intrahospitalarios a partir de una serie de 71277 pacientes con

SCASEST incluidos en el registro CRUSADE (Can Rapid risk stratification of

Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early

implementation of the ACC/AHA Guidelines). El modelo está compuesto por 8

21

variables (hematocrito basal, aclaramiento de creatinina, frecuencia cardíaca,

sexo femenino, presión arterial sistólica, signos de insuficiencia cardíaca al

ingreso, vasculopatía periférica y diabetes mellitus). A través de una asignación

de un valor ponderado a cada una de estas variables correspondiente al

coeficiente de cada variable para el desarrollo de hemorragias mayores

intrahospitalarias se elaboró el CRUSADE bleeding risk score (CBRS). La

puntuación de la escala oscila entre 1 y 100 y cuantifica el riesgo de

hemorragias mayores intrahospitalarias. El riesgo de eventos hemorrágicos se

incrementaba con los quintiles de valor del CBRS, desde 3,1% en los de muy

bajo riesgo hasta 19,5% en los de muy alto riesgo. Se realizó una validación

interna de este modelo predictivo en una segunda cohorte de 17857 pacientes

también del registro CRUSADE, obteniendo una capacidad predictiva similar.

Mehran et al37 elaboraron otro modelo predictivo a partir de una serie de 17421

pacientes incluidos en los ensayos clínicos ACUITY y HORIZONS AMI. Se

obtuvo un modelo predictivo basado en 7 predictores independientes de

sangrado (sexo femenino, edad avanzada, creatinina sérica, leucocitos,

anemia, tipo de SCA y tratamiento con bivalirudina versus inhibidores de la

glicoproteína IIbIIa + heparina). A partir de dicho modelo, y de una manera

similar a la utilizada para el CBRS, se elaboró una escala de riesgo

hemorrágico con una buena capacidad para discriminar a los pacientes en

riesgo de eventos hemorrágicos a 30 días.

Finalmente, Mathews et al38 elaboraron un modelo predictivo de eventos

hemorrágicos mayores a partir de la base de datos del registro ACTION-GWTG.

Para el desarrollo del modeló se analizó una cohorte de derivación (n=72313) y

una cohorte de validación (n=17960) en pacientes con SCA procedentes de

251 centros de Estados Unidos. El modelo consta de 12 variables basales

(frecuencia cardíaca, Hb basal, sexo femenino, creatinina, edad, alteraciones

electrocardiográficas, signos de insuficiencia cardíaca, diabetes, vasculopatía

periférica, peso, tensión arterial sistólica y tratamiento previo con warfarina). A

partir de dicho modelo se elaboró una escala de riesgo hemorrágico que

22

mostró una adecuada correspondencia con los eventos hemorrágicos

observados.

Estas escalas han sido elaboradas a partir series de estudios realizados fuera

de nuestro entorno, la mayoría en Estados Unidos de América, donde el

manejo del SCA puede diferir sensiblemente del que se realiza en nuestro

entorno, con una mayor proporción de intervencionismos realizados por acceso

femoral. No obstante, estas tres escalas presentan un adecuado rendimiento

para predecir el riesgo hemorrágico intrahospitalario en el contexto del SCA en

nuestro medio, siendo la CBRS el que presenta un mejor perfil de

predicción39,40. La CBRS, a pesar de haber sido elaborada de a partir de una

población de pacientes con SCASEST, en estudios de validación externa ha

mostrado un adecuado rendimiento predictivo en pacientes con IMCEST. Ariza-

Solé et al41 analizaron la capacidad predictiva del CBRS en una serie de 1064

pacientes IMCEST sometidos a ICP, mediante el análisis de la curva ROC y el

área bajo la curva, demostrando una buen rendimiento predictivo del CBRS

para hemorragias mayores en este escenario (Área bajo la curva 0.80, IC 95%

0.73-0.87; p=0.001).

No obstante, cabe destacar que existen ciertas limitaciones y consideraciones

que debemos tener en cuenta para la aplicación de estas escalas en la

estratificación del riesgo hemorrágico.

En los pacientes con SCA muchas de las variables identificadas como

predictores de riesgo hemorrágico, son también predictores de riesgo

isquémico. De hecho, estos modelos de predicción de sangrado comparten

componentes con modelos predictivos de eventos isquémicos42,43. En

consecuencia, a pesar de las recomendaciones en las guías de práctica clínica,

en los pacientes de más riesgo con menor frecuencia se realiza una terapia

antitrombótica intensiva y una estrategia invasiva precoz44-46.

23

Por otro lado, una parte importante de la población a partir de la cual se

elaboraron estos modelos predictivos de complicaciones hemorrágicas

proceden de ensayos clínicos, en los cuales los pacientes de mayor riesgo

suelen estar poco representados y la prevalencia de comorbilidades es más

bien escasa. En este sentido, pacientes de edad avanzada o con

comorbilidades como la anemia están poco representados en dichas series.

24

2.4 Impacto e implicaciones de los eventos hemorrágicos a largo plazo

Hasta la actualidad, la valoración del riesgo hemorrágico para dirigir la decisión

terapéutica en el SCA se ha centrado en la estratificación del riesgo de eventos

hemorrágicos durante la fase hospitalaria. No obstante, el impacto pronóstico

de los eventos hemorrágicos no se limita a la fase aguda. En los últimos años

se ha generado una evidencia creciente sobre la asociación entre las

complicaciones hemorrágicas que ocurre más allá de la fase de hospitalización

con un incremento de eventos cardiovasculares mayores, incluyendo un

incremento de la mortalidad47.

Características fisiopatológicas de los eventos hemorrágicos a largo plazo

El contexto clínico en el que tienen lugar las complicaciones hemorrágicas tras

el alta es muy diferente respecto las que ocurren durante la fase de

hospitalización. En este aspecto, existen diferencias fisiopatológicas que

implican importantes consideraciones clínicas.

Durante la fase hospitalaria tras el ingreso por un SCA, con frecuencia el

paciente se ve sometido a combinaciones de fármacos antitrombóticos más

potentes (algunos por vía parenteral) que los usados en la fase

extrahospitalaria. Habitualmente, los pacientes sometidos a revascularización

percutánea antes o durante el procedimiento reciben combinaciones de triple

terapia antitrombótica que suele incluir un fármaco anticoagulante y doble

terapia antiagregante (suele ser la combinación de ácido acetil salicílico y un

inhibidor del receptor P2Y12, con dosis de carga en la mayoría de casos)3. En

los pacientes con mayor carga trombótica ocasionalmente se intensifica el

tratamiento antiagregante con un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa. En los

pacientes con un IMCEST en los que no se puede realizar un ICP en un tiempo

razonable, se recomienda realizar fibrinólisis1. En cambio, en la fase

extrahospitalaria el paciente no está expuesto a estas potentes combinaciones

25

de tratamientos antitrombóticos, y con poca frecuencia recibe tratamiento con

más de dos fármacos antiagregantes.

Es importante destacar que la mayoría de pacientes con un SCA son sometidos

a angiografía coronaria y revascularización percutánea en las primeras horas

del ingreso, con el consiguiente aumento del riesgo hemorrágico. Cabe

destacar que una localización frecuente de las complicaciones hemorrágicas

durante la fase de hospitalización es el acceso vascular35. Utilizar modelos de

predicción de sangrado que incluyeron el sangrado del acceso vascular para

predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria podría

resultar inadecuado. Finalmente, se ha postulado también que el estado

inflamatorio secundario a un evento clínico agudo como el SCA podría también

comportar un aumento en el riesgo hemorrágico, a diferencia del paciente

estable ambulatorio.

Relevancia del problema.

En pacientes con SCA, la predicción del riesgo hemorrágico a medio o largo

plazo es clave de cara a seleccionar un tratamiento antitrombótico más o

menos potente y decidir la duración del régimen terapéutico antitrombótico. En

los últimos años hemos vivido la llegada de nuevos y cada vez más potentes

fármacos antiagregantes6,7. Además en los próximos años dispondremos de un

mayor arsenal terapéutico con nuevas dianas terapéuticas4.

Las recomendaciones clásicas tras un SCA recomiendan mantener la doble

terapia antiagregante durante un año tras un SCA1,2. No obstante, es tema

constante de debate actual la duración óptima de la doble terapia

antiagregante48-57. Mientras que existen algunas evidencias que cuestionan la

duración de un año y sugieren que hay pacientes que se pueden beneficiar de

acortar el tiempo de doble antiagregación, por otro lado hay una evidencia

creciente de que los pacientes con más alto riesgo isquémico se pueden

26

beneficiar de prolongar la doble antiagregación más allá de un año. No

obstante, a pesar del beneficio evidente de la reducción de eventos

trombóticos, siempre es a expensas de un aumento del riesgo de eventos

hemorrágicos. Por lo tanto, de cara a poder decidir que pacientes se pueden

beneficiar de un tratamiento con doble antiagregación más o menos prolongado

es clave una estratificación precisa del riesgo hemorrágico más allá de la fase

de hospitalización58.

Por otro lado, el progresivo envejecimiento de la población hace cada vez más

frecuente la asociación con diferentes comorbilidades y la indicación

concomitante de anticoagulación oral. La asociación entre fármacos

antiagregantes y anticoagulantes conlleva un incremento exponencial del

riesgo hemorrágico, especialmente en el paciente frágil, polimedicado y de

mayor edad .

Por lo tanto, es de crucial importancia una valoración adecuada del riesgo

hemorrágico más allá de la fase de hospitalización y este debería constituir un

objetivo de seguridad en el manejo del paciente con SCA.

27

2.5 Predicción del riesgo hemorrágico a largo plazo

A pesar de su relevancia clínica, en la actualidad, la disponibilidad de

herramientas para la predicción de eventos hemorrágicos a largo plazo en

pacientes con SCA es limitada. Las escalas clásicas de predicción de eventos

hemorrágicos en el SCA, el CBRS, Mehran y ACTION han sido elaboradas a

partir de series donde únicamente se han registrado eventos hemorrágicos a

corto plazo durante la fase intrahospitalaria. No existe evidencia sobre su

rendimiento predictivo para eventos hemorrágicos más allá de la fase de

hospitalización.

Recientemente, han surgido algunos modelos predictivos que tratan de

equilibrar la valoración del riesgo isquémico y hemorrágico en el seguimiento,

en pacientes sometidos a intervencionismo coronario, como es el caso de las

escalas PARIS59 (Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimen in

Stented Patients) y DAPT60 (Dual AntiPlatelet Therapy). La escala PARIS

consideró eventos hemorrágicos durante el seguimiento de 2 años tras el ICP.

En el modelo se incluyeron 6 predictores (edad, índice de masa corporal,

tabaquismo, anemia, disfunción renal y uso de triple terapia antitrombótica al

alta). El algoritmo clasifica el resultado en 3 categorías de riesgo hemorrágico y

3 categorías de riesgo isquémico de cara a establecer el perfil de riesgo

isquémico-hemorrágico del paciente. De modo similar, la escala DAPT

establece también un modelo isquémico y otro hemorrágico, pero lo hace para

la predicción de eventos entre los meses 12 y 30 tras el ICP. El modelo

hemorrágico incluye 5 variables (edad, hipertensión, arteriopatía periférica,

insuficiencia renal y prolongación de la doble antiagregación más allá del

primer año).

Recientemente ha elaborado una nueva escala, la PRECISE-DAPT61

(PREdicting bleeding Complications In patients undergoing Stent implantation

and subsEquent Dual Anti Platelet Therapy), con el objetivo de ayudar en la

estratificación del balance del riesgo isquémico-hemorrágico y ayudar en la

28

decisión del tiempo de tratamiento de doble antiagregación, no sólo de cara a

alargar este tratamiento más allá del primer año, sino también de cara a

seleccionar pautas más cortas (3-6 meses). Esta escala considera 5 variables

(edad, antecedente de sangrado, hemoglobina, creatinina y leucocitos).

Hay que considerar que estas escalas presentan limitaciones para su uso en el

paciente con síndrome coronario agudo. Es importante destacar que ambas

escalas han sido elaboradas a partir de poblaciones en general de menor

riesgo hemorrágico, en pacientes sometidos a ICP de los cuales

aproximadamente la mitad se realizaron en pacientes con cardiopatía

isquémica en fase estable. Por lo tanto su aplicabilidad en pacientes con SCA

podría verse reducida. Además, la escala DAPT tiene en cuenta los eventos

que suceden a partir del primer año, por lo que únicamente tiene utilidad para

valorar los pacientes que se beneficiarían de alargar doble antiagregación más

allá del primer año. En este sentido, puede resultar poco práctica en la

estratificación del riesgo de cara a seleccionar una terapia antitrombótica en el

momento del alta por un SCA.

De forma específica, para la estratificación del riesgo hemorrágico tras el alta

en pacientes con SCA, muy recientemente, se ha desarrollado la escala

BleeMACS112 (Bleeding complications in a Multicenter registry of patients

discharged with diagnosis of Acute Coronary Syndrome), proyecto en el que

nuestro grupo ha colaborado activamente. Ésta deriva de un registro

multicéntrico en el que se incluyeron 15401 pacientes consecutivos con SCA

(incluyendo IMCEST, SCASEST y angina inestable) sometidos a

intervencionismo coronario percutáneo. Se realizó seguimiento durante un año

desde el evento inicial. El modelo predictivo se compuso por siete predictores

independientes (edad, hipertensión arterial sistémica (HTA), enfermedad

vascular periférica, antecedentes de hemorragia previa, neoplasia, creatinina y

nivel de hemoglobina). La escala se desarrolló asignando un número entero

ponderado a cada predictor independiente en función de su coeficiente en el

modelo final. La puntuación final resulta de la suma de los números enteros

ponderados correspondientes para cada paciente. En base a la puntuación

29

final, los pacientes se clasificaron en cuartiles de acuerdo con el riesgo

hemorrágico; Muy bajo riesgo (≤ 7 puntos), bajo riesgo (8 a 16 puntos), riesgo

moderado (17 a 24 puntos) y alto riesgo (≥ 25 puntos). En la Figura 1 se

muestra la constribución en la puntuación final de cada predictor y los cuartiles

de riesgo.

Esta escala de riesgo hemorrágico mostró una buena capacidad para predecir

hemorragias graves espontáneas después del alta (valor estadístico c de 0.71

en la cohorte de derivación y 0.72 en la muestra de validación interna). Se

realizó una validación externa utilizando los datos del registro

SWEDEHEART118 (Swedish Web-system for Enhancement and Development of

Evidence-based care in Heart disease Evaluated According to Recommended

Therapies), el cual incluyó pacientes consecutivos sometidos a ICP (n=96, 239)

o no sometidos a ICP (n=93,150) durante la hospitalización índice. En esta

cohorte de validación externa, la escala BleeMACS mostró un aceptable

rendimiento predictivo para hemorragias tras el alta, aunque estadístico c fue

discretamente menor (0.65, IC del 95%: 0.64-0.66 para el grupo de ICP y 0.63,

IC del 95%: 0.62-0.64 para el grupo sin ICP).

Para pacientes con SCASEST con manejo conservador (no sometidos a ICP),

se ha derivado un modelo de predicción del riesgo hemorrágico procedente del

ensayo clínico TRILOGY62 (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal

Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes). Se elaboraron dos

modelos de predicción de eventos hemorrágicos, uno utilizando para predecir

hemorragias severas según los criterios GUSTO y otro utilizando los criterios

TIMI. Para el modelo con los criterios GUSTO se obtuvo una correcta

capacidad predictiva (estadístico c 0.78). Para el modelo predictivo con los

criterios TIMI la capacidad predictiva resultó más limitada (estadístico c 0.67).

Se realizó una validación externa, presentando el modelo GUSTO un

rendimiento predictivo algo más discreto (estadístico c 0.69), siendo en el

modelo TIMI similar a la cohorte de derivación (estadístico c 0.68).

30

Figura 1. Escala de riesgo hemorrágico BleeMCAS. Predicrores de riesgo y

grupos de riesgo.

31

2.6 Impacto de las comorbilidades en el en el SCA

La comorbilidad se define como la presencia de una o más enfermedades

concomitantes en un mismo individuo además de la enfermedad primaria. A su

vez, estas enfermedades adicionales pueden tener un impacto sobre la

enfermedad de base. Desde hace años se ha demostrado de forma consistente

la asociación de la comorbilidad con un incremento de la mortalidad63. La

presencia de comorbilidades se asocia de manera directa a la edad, siendo los

pacientes de edad avanzada los que suelen tienen mayor comorbilidad64.

Debido al progresivo envejecimiento poblacional, en los últimos años, la edad

de los pacientes atendidos por IAM en nuestro medio ha ido en aumento y de

forma concomitante, el número de pacientes atendidos por SCA con

comorbilidades asociadas es cada vez mayor65. Cabe destacar, que la

presencia de comorbilidades en el SCA se asocia a peor pronóstico y a mayor

riesgo de complicaciones66. Además la presencia de comorbilidades se asocia

a presentaciones atípicas y a una menor utilización de los tratamientos

basados en la evidencia67. El impacto económico de los SCA es aún más

acusado en estos pacientes. Además, en relación al incremento de la

esperanza de vida, es previsible que en los siguientes años, la prevalencia de

pacientes con SCA que presenten comorbilidad vaya a ir en aumento, lo que

supone un problema de salud pública y es un motivo de preocupación social.

No obstante, a pesar de la importancia pronóstica que conllevan, la edad y

muchas comorbilidades habitualmente son fuente de criterios de exclusión en

los ensayos clínicos. En consecuencia, para la toma de decisiones clínicas en

el paciente con comorbilidades la evidencia que disponemos es limitada. Por

ello, los estudios observacionales y los registros, a pesar de sus inherentes

limitaciones, son habitualmente fuente de información de cara a poder realizar

estratificaciones pronósticas en pacientes con comorbilidades.

32

2.7 Importancia de la anemia en el SCA

La anemia es una comorbilidad frecuente en pacientes con cardiopatía

isquémica y en particular con SCA que puede afectar entre el 20-40% de los

pacientes68. Salisbury et al69 sugirieron que hasta el 57% de los pacientes

ingresados por IAM con valores normales de Hb adquieren anemia durante el

ingreso hospitalario, que denominaron "anemia nosocomial". Aunque se han

propuesto diversos mecanismos para explicar el porque la anemia es una

comorbilidad frecuente en pacientes con SCA, estos no han sido claramente

esclarecidos. En la mayoría de pacientes con anemia durante la hospitalización

por un SCA no se documenta la presencia de un sangrado70. La administración

de terapias antiagregantes en pacientes con SCA se han asociado con la

presencia de anemia71. Se ha generado la hipótesis de que la administración

de tratamientos antiagregantes puede producir sangrados digestivos

inadvertidos que pueden conducir a una situación de anemia, y puede

contribuir a la aparición de la anemia adquirida en el SCA72. Algunos autores

han sugerido que incluso las muchas extracciones repetidas de muestras de

sangre para controles analíticos en estos pacientes pueden favorecer a esta

anemia adquirida73.

Por otro lado, en el SCA se produce una activación de varias vías de

señalización inflamatoria74. Se ha demostrado que la activación de estas vías

inflamatorias es causa de anemia75. La anemia de causa inflamatoria se

produce por una disminución en la supervivencia de los eritrocitos combinada

con una producción alterada de los mismos76. La supervivencia acortada de los

eritrocitos se ha atribuido a la activación de los macrófagos por las citoquinas

inflamatorias como Il-1 e IL-6, promoviendo la eritrofagocitosis. La reducción en

la producción de los eritrocitos se debe principalmente a dos mecanismos. Por

un lado se produce una restricción del hierro disponible y por otro lado una

reducción de los progenitores eritrpoyéticos. La hepcidina regula el nivel

plasmático de hierro actuando sobre los enterocitos duodenales que absorben

el hierro de la dieta y desde los hepatocitos involucrados en el almacenamiento

de hierro77. La ferroportina es una proteina expresada en la membrana celular

33

que transporta hierro al plasma78. La unión de hepcidina a la ferroportina causa

la endocitosis de ferroportina y su posterior proteolisis en lisosomas. La pérdida

de ferroportina de las membranas celulares causa una reducción proporcional

de la exportación de hierro al plasma. La respuesta inflamatoria conlleva un

aumento de la producción de hepcidina79, con la consecuente disminución del

compartimento de hierro plasmático y puede producir anemia por déficit de

hierro. Por otra parte, se ha demostrado que varias citoquinas inflamatorias,

incluyendo TNFα (Factor de necrosis tumoral alpha), IL-1 (interleukina 1) e

interferón-γ, inhiben la eritropoyesis y promueven la mielopoyesis80. Se ha

propuesto la teoría que durante los procesos infecciosos, este mecanismo

puede asegurar una producción suficiente de monocitos y macrófagos, a

expensas de un deterioro temporal de la eritropoyesis. Estos mecanismos se

combinan limitando la respuesta eritropoyética que se vuelve insuficiente para

compensar la mayor destrucción de eritrocitos.

Impacto clínico de la anemia en el SCA

De igual manera que ocurre en otros escenarios clínicos, en los pacientes con

SCA la anemia se asocia a un incremento de la mortalidad global de forma

consistente en diversos estudios81. Además, la presencia de anemia también se

asocia con un incremento tanto de las complicaciones isquémicas como

hemorrágicas. Lawler et al81 realizaron un metaanálisis seleccionando 27

estudios que involucraban en total 233.144 pacientes con SCA en que la

anemia estaba presente en el 19.1% de los pacientes. Los pacientes anémicos

tenían mayor edad y mayor comorbilidad en general. La anemia se asoció con

un aumento del riesgo relativo (RR) de mortalidad global (RR 2.08 IC 95%

1.70-2.55) y de reinfarto (RR 1.25 IC 95% 1.02-1.53) a un año de seguimiento.

Dauerman et al82 analizaron una cohorte de 5378 pacientes ingresados por

SCA y sometidos a intervencionismo coronario percutáneo. La mortalidad

global y las complicaciones hemorrágicas se asociaron con todos los espectros

de severidad de la anemia. Cuando realizaron el análisis multivariado en los

pacientes con anemia destacaba una Odds Ratio (OR) para mortalidad del 1.43

34

(IC 95% 1.12-1.84) y para complicaciones hemorrágicas del 3.57 (IC 95% 2.75-

4.64).

La presencia de un síndrome anémico agudo conlleva diversos efectos

adversos (hipotensión, hipoperfusión orgánica, reducción del aporte de oxígeno

tisular, taquicardia refleja, etc) que pueden a su vez contribuir a desencadenar

un nuevo evento isquémico.

Existe una evidencia firme respecto la asociación de transfundir a los pacientes

que presentan anemia secundaria a eventos hemorrágicos y un incremento de

la mortalidad, tanto en la fase aguda, como a medio plazo83,84. No está

completamente esclarecido el mecanismo por el que las transfusiones se

asocian a un aumento de eventos isquémicos. A pesar de lo que se pudiera

pensar, no se ha observado que la transfusión comporte una mejoría clara en la

oxigenación tisular85,86. Se especula que algunos cambios estructurales y

bioquímicos en las células almacenadas podrían alterar su función in vivo87. Se

sugiere que una disminución de la flexibilidad de la membrana eritrocitaria

dificultaría su deformación al paso por los pequeños vasos, favoreciendo su

rotura y precipitando la activación de la cascada trombogénica. Además, esta

alteración en la morfología eritrocitaria podría condicionar un descenso de la

relación superficie/ volumen, con aumento de la concentración de Hb, la

fragilidad osmótica y la viscosidad, los cuales son factores que predisponen a

la agregación de las células en pequeños capilares y la obstrucción de los

mismos produciendo isquemia tisular secundaria88-89.

Igual que ocurre con otras patologías crónicas, la anemia es más frecuente en

los pacientes de edad avanzada90,91. A pesar de que en pacientes con SCA la

presencia de anemia se asocia con un incremento de la mortalidad, esta

asociación podría ser diferente en función de la edad92. Este aspecto fue

analizado específicamente en un estudio92 que incluyó una serie 2128

pacientes con SCA de los cuales 394 tenían 75 o más años. La anemia fue el

doble de frecuente en el grupo de pacientes de edad avanzada (40.4% vs

35

19.5%). Mientras que en la cohorte global la anemia se asoció de forma

independiente con un incremento de la mortalidad global (HR 1.47, IC 95%

1.05-2.06), en el grupo de pacientes de edad avanzada no se encontraron

diferencias significativas (HR 1.08, IC 95% 0.71-1.63).

Importancia de la anemia en la estratificación del riesgo hemorrágico

A pesar de que la anemia es un conocido predictor de eventos hemorrágicos, el

mecanismo preciso por el que la anemia incrementa las complicaciones

hemorrágicas no está claramente esclarecido y la información que disponemos

de cómo la anemia influye en la capacidad predictiva de las escalas de riesgo

hemorrágico en pacientes es inexistente. Ningún estudio ha analizado el

rendimiento de estas escalas en función del nivel de hematocrito en pacientes

con SCA. No obstante, dada la importancia de la anemia en el contexto del

SCA, tanto por su elevada prevalencia como por su impacto pronóstico y el

aumento del riesgo hemorrágico, se hacen necesarios más estudios que

arrojen luz sobre la influencia de la anemia en la estratificación del riesgo

hemorrágico.

36

2.8 El paciente anciano con SCA

En pacientes de edad avanzada la enfermedad cardiovascular es una causa

frecuente de morbilidad y mortalidad. La incidencia de SCA aumenta con la

edad y es particularmente elevada en el anciano93,94. Además, la presencia de

fragilidad y de diversas comorbilidades es frecuente en este escenario y se

asocian con mayores tasas de complicaciones, estancia hospitalaria

prolongada y mayor consumo de recursos sanitarios95. En consecuencia, el

paciente anciano con SCA representa un problema de salud pública de

importancia mayúscula. Además, en base al envejecimiento poblacional que se

está produciendo en nuestro medio, en los próximos años es previsible que la

magnitud del problema va a ir en aumento.

La fragilidad y otros síndromes geriátricos son frecuentes en pacientes de edad

avanzada en diferentes escenarios cardiológicos y tienen implicaciones

pronósticas que condicionan el manejo clínico96-104. En consecuencia, las

recomendaciones actuales105 manifiestan la necesidad de realizar una

valoración individualizada que considere condiciones especialmente

importantes en este grupo poblacional, como son la fragilidad, el deterioro

cognitivo, la capacidad funcional y la calidad de vida de cara a enfocar el

manejo terapéutico individualizado.

Limitaciones en la estratificación de riesgo hemorrágico en el paciente anciano.

A pesar de su importancia relativa dentro del espectro de los pacientes con

SCA, los pacientes ancianos están generalmente poco representados en los

ensayos clínicos106-109, así como en las poblaciones a partir de las cuales se

elaboraron las principales escalas de riesgo hemorrágico. Además los ancianos

incluidos en dichos ensayos son poco representativos de la población anciana

en general. En consecuencia, se ha documentado que escalas de riesgo

hemorrágico actualmente recomendadas en la fase aguda del SCA presentan

37

un rendimiento predictivo más pobre en el anciano que en pacientes más

jóvenes110.

Ariza-Solé et al110 analizaron la capacidad predictiva de la escalas de riesgo

hemorrágico CRUSADE, Mehran y ACTION en una serie de 2036 pacientes

consecutivos con SCA, de los cuales 369 tenían 75 o más años. De forma

constante, las tres escalas presentaron peor rendimiento para predecir eventos

hemorrágicos intrahospitalarios en los pacientes ancianos. Una de las hipótesis

generadas por este trabajo es que las variables frecuentemente vinculadas al

envejecimiento (fragilidad, discapacidad, comorbilidades) podrían contribuir en

parte a este peor rendimiento predictivo en pacientes de edad avanzada. En un

trabajo posterior, Alonso-Salinas et al111 describieron una asociación

significativa entre la presencia de fragilidad y el desarrollo de hemorragias

intrahospitalarias en pacientes ancianos con SCA.

A pesar de su importancia relativa dentro de espectro de pacientes con SCA y

su alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, en la literatura científica no hay

ningún estudio que haya valorado la predicción de eventos hemorrágicos tras el

alta hospitalaria en pacientes ancianos con SCA.

38

III. Justificación del Proyecto e Hipótesis

39

Justificación del Proyecto

En pacientes con SCA las complicaciones hemorrágicas son frecuentes e

implican mayor mortalidad. En consecuencia, para el cardiólogo clínico es

esencial estratificar el riesgo hemorrágico de cara a seleccionar un régimen

antitrombótico más o menos potente en este escenario.

La literatura previa se ha centrado en el estudio de las complicaciones

hemorrágicas en la fase aguda del SCA. A pesar de ello, existe una evidencia

creciente sobre la asociación entre eventos hemorrágicos más allá de la fase

hospitalaria y un peor pronóstico, tanto en relación con un incremento de la

mortalidad como de eventos isquémicos. Sin embargo, la evidencia que

disponemos sobre los factores predictores y la estratificación del riesgo

hemorrágico más allá de la fase hospitalaria es muy limitada.

Paralelamente, la población en nuestro entorno está experimentando un

envejecimiento progresivo y la proporción de pacientes ancianos con SCA y

comorbilidades es cada vez mayor. Así la edad avanzada se asocia con una

mayor comorbilidad y fragilidad, que condicionan de forma importante el

manejo clínico, la estratificación de riesgo y el pronóstico del paciente.

Además, conllevan un mayor consumo de recursos sanitarios. A pesar de su

importancia en el grupo de pacientes con SCA, los pacientes ancianos están

poco representados en los ensayos clínicos. Además, la presencia de

diferentes comorbilidades suele constituir como criterio de exclusión, y los

ancianos incluidos en dichos ensayos son poco representativos de la población

anciana en general. En consecuencia, existe una falta de evidencia que

dificulta enormemente la estratificación del riesgo hemorrágico en el paciente

anciano con SCA, y comorbilidades como la anemia.

En este escenario, la necesidad de profundizar en el conocimiento para la

estratificación del riesgo hemorrágico a medio y largo plazo en pacientes con

SCA y proporcionar evidencia de la aplicabilidad de las principales escalas de

40

riesgo hemorrágico en este contexto, así como la de profundizar el

conocimiento de cómo las diversas comorbilidades condicionan la

estratificación del riesgo hemorrágico, y en particular en el paciente anciano, se

hace imprescindible.

El presente proyecto de tesis doctoral pretende arrojar luz sobre estas

cuestiones y extraer conclusiones que faciliten el manejo del paciente no

seleccionado con SCA atendido en la práctica clínica habitual.

La Unidad Coronaria del Hospital Universitario de Bellvitge, donde se ha

llevado a cabo la primera parte del trabajo clínico de este proyecto, atiende un

gran volumen de pacientes con SCA y dispone de un sistema de recolección

prospectiva de los datos y variables de los pacientes, referidos a la evolución

intrahospitalaria y a su seguimiento. Por otro lado, para la parte final de este

proyecto se ha participado en la elaboración de un proyecto multicéntrico e

internacional consistente en un registro de más de 15000 pacientes con SCA,

con registro de variables clínicamente relevantes y seguimiento a un año. Este

entorno reúne las condiciones más adecuadas para contribuir a la investigación

y conocimiento de la problemática que se plantea.

El doctorando, integrado en este equipo, ha podido colaborar en la asistencia

clínica de estos pacientes, elaborar las correspondientes bases de datos con la

información derivada de esta asistencia y analizar los resultados para cada uno

de los trabajos que se van a exponer.

Las hipótesis de trabajo planteadas se exponen a continuación:

1. Los pacientes con anemia están pocos representados en las series a partir

de las cuales se elaboraron las escalas de riesgo hemorrágico actualmente

recomendadas. La presencia de anemia podría influir de manera negativa

sobre la capacidad predictiva de dichas escalas en el paciente con SCA.

41

2. Las escalas de riesgo hemorrágico actualmente recomendadas en el SCA

fueron diseñadas para predecir hemorragias en la fase hospitalaria. El

rendimiento de dichas escalas para predecir hemorragias más allá de alta

podría ser sensiblemente inferior a la descrita en la fase aguda del SCA.

3. Debido a las particularidades del paciente anciano con SCA, la incidencia y

características de las complicaciones hemorrágicas más allá del alta

hospitalaria podrían ser significativamente diferentes a las de los pacientes

jóvenes. La predicción de este tipo de complicaciones hemorrágicas podría

asimismo resultar más compleja en los pacientes ancianos con SCA en

comparación con los pacientes más jóvenes.

42

IV. Objetivos

43

Objetivos

Objetivo 1. Análisis del impacto de la anemia sobre la capacidad predictiva de

las principales escalas de riesgo hemorrágico en una serie de pacientes

consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Objetivo 1.1. Analizar la capacidad predictiva de las principales escalas

de riesgo hemorrágico recomendadas en una cohorte de pacientes

consecutivos con SCA en función de la presencia de anemia definida

según los criterios de la OMS (Hb <130 g/L en los hombres y <120 g/L

en las mujeres).

Objetivo 1.2. Analizar la capacidad predictiva de dichas escalas en una

cohorte de pacientes consecutivos con SCA en función de la presencia

de anemia severa.

Objetivo 2. Análisis de la capacidad de las principales escalas de riesgo para

predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria en una

serie de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Objetivo 2.1. Analizar la capacidad de las principales escalas de riesgo

hemorrágico para predecir complicaciones hemorrágicas dentro del

primer año tras el alta hospitalaria en una cohorte de pacientes

consecutivos con SCA.

Objetivo 2.2. Comparar, en esta serie de pacientes, la capacidad de

estas escalas para predecir hemorragias tras el alta con su capacidad

para la predicción de hemorragias en la fase hospitalaria.

44

Objetivo 3. Estudio en particular del riesgo hemorrágico al año tras el alta en

la subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de una cohorte

multicéntrica.

Objetivo 3.1. Estudiar la incidencia y las características de las

complicaciones hemorrágicas al año tras el alta hospitalaria en la

subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de dicha

serie en comparación con los pacientes jóvenes.

Objetivo 3.2. Valorar la capacidad predictiva del modelo predictivo

BleeMACS en la subpoblación de pacientes ancianos y compararla

con respecto a la capacidad predictiva en pacientes más jóvenes.

45

V. Material y Métodos

46

Ámbito del estudio

Para los trabajos correspondientes a los objetivos 1 y 2, el estudio se llevó a

cabo en la Unidad Coronaria del Hospital Universitario de Bellvitge, que es

centro de referencia de pacientes con SCA. Es uno de los centros con mayor

volumen de este tipo de pacientes en el estado español, con aproximadamente

900 ingresos por SCA y con la realización de aproximadamente unas 550

angioplastias primarias al año. Es asimismo centro de referencia de pacientes

con shock cardiogénico e insuficiencia cardíaca aguda potencialmente

candidatos a soporte ventricular o trasplante cardíaco. Esto motiva un número

creciente de traslados de pacientes complejos desde hospitales terciarios de

toda Cataluña y también Baleares. Todo ello lo que conlleva un alto grado de

complejidad asistencial y de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos

utilizados en este escenario. Su actividad se integra en el Área de la Dirección

Clínica “Malalties del Cor”, que incluye también un programa asistencial de

insuficiencia cardíaca avanzada, cardiología intervencionista, y cirugía

cardíaca.

El personal de dicha unidad tiene una amplia experiencia en el manejo clínico

del SCA y también en el registro prospectivo sistemático de este tipo de

pacientes. Dispone de un sistema de recolección prospectiva de los datos y

variables de los pacientes, referidos a la evolución intrahospitalaria y a su

seguimiento. Su investigación clínica está integrada en el grupo de

Investigación “Malalties Cardiovasculars” del Instituto de Investigación

Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). En este ámbito, se han realizado en los

últimos años diferentes registros y publicaciones en el ámbito del síndrome

coronario agudo, con una particular representación en la estratificación del

riesgo, la valoración del riesgo hemorrágico y el estudio del paciente anciano y

con diversas comorblidades.

Para la parte del proyecto correspondiente al objetivo 3 se realizó un

subanálisis del registro multicéntrico BleeMACS112, en el que se participó desde

47

el Hospital Universitario de Bellvitge. En este registro, coordinado por los Dres

Sergio Raposeiras-Roubin y Emad Abu-Assi, del Hospital Alvaro Cunqueiro

(Vigo), participaron 15 centros de 11 países (Libin Cardiovascular Institute of

Alberta de Canadá, Hospital Sao Rafael de Salvador de Brasil, Frankfurt

Kerckhoff Heart and Thorax Center, de Alemania, Warsaw University Clinical

Hospital de Polonia, Amsterdam Academic Medical Center de Holanda, Hospital

Clínico de Santiago de Compostela, Hospital Universitario de Bellvitge y

Hospital Clínico San Carlos de Madrid de España, Hospital San Giovanni

Battista Molinette de Turin de Italia, University Patras Hospital de Grecia,

Beijing Anzhen Hospital de China, Kyoto University Graduate School of

Medicine, Tokai University School of Medicine y Kanazaw University Graduate

School of Medicine de Japón y Skopje University Clinic of Cardiology de

Macedonia).

48

Diseño del estudio

Objetivo 1. Análisis del impacto de la anemia sobre la capacidad

predictiva de las principales escalas de riesgo hemorrágico en una serie

de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Para el trabajo correspondiente al objetivo 1 se realizó un estudio

observacional retrospectivo de un solo centro hospitalario de referencia para

SCA. Se realizó un análisis de una serie de pacientes consecutivos con SCA

admitidos en la Unidad Coronaria del Hospital Universitario de Bellvitge. La

inclusión de pacientes corresponde al período comprendido entre octubre de

2009 y abril de 2014. El diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes se

realizaron de acuerdo con las recomendaciones vigentes.

Los datos se recogieron de forma prospectiva por personal entrenado mediante

formularios estandarizados, incluyéndose en una base de datos diseñada en

formato ACCESS 2003. Se registraron características basales, historia clínica,

hallazgos bioquímicos y electrocardiográficos, parámetros ecocardiográficos y

angiográficos, procedimientos realizados, tratamientos administrados durante la

hospitalización, complicaciones y mortalidad intrahospitalaria. Asimismo, se

registró la incidencia de sangrado intrahospitalario y necesidad de transfusión

de hemoderivados. Dicha información se obtuvo mediante registros

hospitalarios. La calidad de la recolección de datos se evaluó mediante la

comprobación aleatoria de muestras.

Los parámetros hemodinámicos (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica)

y el grado Killip se registraron al momento del ingreso. El aclaramiento de

creatinina se calculó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault113. Se calculó la

superficie corporal mediante la fórmula de Mosteller114.

49

Definiciones

Se definió SCASEST como la presencia de dolor torácico en las 48 horas

previas con alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia o

positividad del valor de troponina en sangre. Se consideró IMCEST la

presencia de dolor torácico con elevación persistente del segmento ST de al

menos 0,1 milivoltios en al menos 2 derivaciones contiguas o bloqueo de rama

izquierda de nueva aparición en el electrocardiograma.

La anemia se se definición mediante los criterios de la Organización Mundial de

la Salud115 (Hb <130 g/L en los hombres, y <120 g/L en las mujeres). Para el

propósito del estudio, la anemia severa se consideró Hb <110 g/L.

Se consideraron los eventos hemorrágicos mayores según las definiciones de

sangrado CBRS, TIMI, Mehran, ACTION y BARC (Categorias 3 y 5). Todos los

elementos que forman parte de dichas definiciones de sangrado estaban

incluidos en el formulario de recogida de datos.

Se calculó el valor de las escalas de riesgo hemorrágico CBRS, Mehran y

ACTION en cada paciente. Todos los componentes de escalas de riesgo

hemorrágico CBRS, Mehran y ACTION están presentes en los formularios de

recogida de datos.

Análisis estadístico

Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico PASW Statistics 18

(Chicago, Illinois, USA), así como el software R 3.0.1. Las variables categóricas

se expresaron como número y porcentaje. Las variables cuantitativas se

expresaron como media y desviación estándar. Las variables con distribución

no normal se expresaron como mediana y rango intercuartil (25-75%). El

50

análisis de la normalidad de las distribuciones se realizó mediante el test de

Kolmogorov-Smirnoff. La comparación de variables categóricas se realizó

mediante el test de chi cuadrado, o mediante el test exacto de Fisher en caso

indicado. La comparación de variables cuantitativas se realizó mediante el test

de t de Student.

El end-point primario fue sangrado intrahospitalario mayor de acuerdo con los

criterios de las definiciones CRUSADE, Mehran y ACTION. Los pacientes en

que no se pudo recolectar el valor de Hb fueron excluidos del análisis. Para

valorar el impacto de esta exclusión se analizaron las características basales

de los dos grupos y no se encontraron diferencias significativas.

Valoración de la capacidad predictiva de las escalas de riesgo hemorrágico y

comparación en pacientes con y sin anemia

La capacidad de las escalas CBRS, Mehran y ACTION para la predicción de

hemorragias mayores intrahospitalarias de acuerdo con las diferentes

definiciones de hemorragia se analizó mediante regresión logística binaria,

calculando las curvas ROC y sus correspondientes áreas bajo la curva (ABC).

La comparación de la capacidad predictiva entre las diferentes escales en

pacientes con y sin anemia se realizó utilizando el método no paramétrico

descrito por DeLong116.

Tamaño muestral

Al tratarse de un trabajo retrospectivo de una serie prospectiva, los análisis se

llevaron a cabo con el número de pacientes incluidos durante el período de

estudio.

51

Objetivo 2. Análisis de la capacidad de las principales escalas de riesgo

para predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria

en una serie de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una

Unidad Coronaria.

Se realizó un estudio observacional de un solo centro hospitalario de referencia

para SCA. Se realizó un análisis retrospectivo de una serie de pacientes

consecutivos con SCA admitidos en la Unidad Coronaria del Hospital

Universitario de Bellvitge. La inclusión de pacientes corresponde al período

comprendido entre octubre de 2009 y abril de 2014. El diagnóstico y manejo

terapéutico de los pacientes se realizaron de acuerdo con las recomendaciones

vigentes. Se realizó seguimiento durante el primer año tras el evento inicial.

De forma análoga al trabajo previo, los datos se recogieron de forma

prospectiva por personal entrenado mediante formularios estandarizados,

incluyéndose en una base de datos diseñada en formato ACCESS 2003. Se

registraron características basales, historia clínica, hallazgos bioquímicos y

electrocardiográficos, parámetros ecocardiográficos y angiográficos,

procedimientos realizados, tratamientos administrados durante la

hospitalización, complicaciones y mortalidad intrahospitalaria. Asimismo, se

registró la incidencia de sangrado intrahospitalario y durante el seguimiento, su

localización, necesidad de transfusión de hemoderivados, su repercusión

hemodinámica y los requerimientos de intervención. Se incluyó también la

mortalidad durante el seguimiento. Dicha información se obtuvo mediante

registros hospitalarios, contacto telefónico con el paciente y familiares, o bien

mediante contacto con el centro de atención primaria. La calidad de la

recolección de datos se evaluó mediante la comprobación aleatoria de

muestras.

Los parámetros hemodinámicos (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica)

y el grado Killip se registraron al momento del ingreso. El aclaramiento de

creatinina se calculó mediante la fórmula de Cockcroft-Gault113.

52

Definiciones

Se definió SCASEST como la presencia de dolor torácico en las 48 horas

previas con alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia o

positividad del valor de troponina en sangre. Se consideró IMCEST la

presencia de dolor torácico con elevación persistente del segmento ST de al

menos 0,1 milivoltios en al menos 2 derivaciones contiguas o bloqueo de rama

izquierda de nueva aparición en el electrocardiograma.

Para la asignación de los eventos hemorrágicos intrahospitalarios se utilizaron

los criterios BARC, considerando las categorías 3 y 5 para definir las

hemorragias severas. Dado que el objetivo del estudio era identificar el riesgo

de sangrado no relacionado con la cirugía, los pacientes que se sometieron a

cirugía de revascularización miocárdica no fueron incluidos. En consecuencia,

la categoría 4 de la definición BARC no fue considerada.

Durante el seguimiento tras el alta hospitalaria se consideraron hemorragias

clínicamente relevantes aquellas que requirieron ingreso hospitalario,

transfusión de uno o más concentrados de hematíes o suspensión del

tratamiento antitrombótico.

Se calculó el valor de las escalas de riesgo hemorrágico CBRS, Mehran y

ACTION en cada paciente. Todos los componentes de escalas de riesgo

hemorrágico CBRS, Mehran y ACTION están presentes en los formularios de

recogida de datos.

53

Análisis estadístico

Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico PASW Statistics 18

(Chicago, Illinois, USA), así como el software R 3.0.1. Las variables categóricas

se expresaron como número y porcentaje. Las variables cuantitativas se

expresaron como media y desviación estándar. Las variables con distribución

no normal se expresaron como mediana y rango intercuartil (25-75%). El

análisis de la normalidad de las distribuciones se realizó mediante el test de

Kolmogorov-Smirnoff. La comparación de variables categóricas se realizó

mediante el test de chi cuadrado, o mediante el test exacto de Fisher en caso

indicado. La comparación de variables cuantitativas se realizó mediante el test

de t de Student.

Valoración de la capacidad predictiva de las escalas de riesgo hemorrágico

para eventos hemorrágicos intrahospitalarios

La capacidad predictiva de las escalas CBRS, Mehran y ACTION para las

hemorragias intrahospitalarias se analizó mediante regresión logística binaria,

el cálculo de las curvas ROC y sus correspondientes ABC.

Valoración de la capacidad predictiva de las escalas de riesgo hemorrágico

para eventos hemorrágicos intrahospitalarios

La capacidad predictiva de las tres escalas para eventos hemorrágicos durante

el seguimiento se analizó mediante regresión de riesgos competitivos de Fine y

Gray117 (considerando la muerte como suceso competitivo), calculando las

curvas ROC y sus correspondientes ABC. La comparación de las tres escalas

entre ellas se realizó mediante el método no paramétrico de DeLong116.

54

Tamaño muestral

Al tratarse de un trabajo retrospectivo de una serie prospectiva, los análisis se

llevaron a cabo con el número de pacientes incluidos durante el período de

estudio.

55

Objetivo 3. Estudio en particular del riesgo hemorrágico al año tras el alta

en la subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de una

cohorte multicéntrica.

El trabajo correspondiente a este objetivo consiste en un subanálisis del

resgistro BleeMACS, de diseño observacional, internacional y multicéntrico. En

este registro se incluyeron 15401 pacientes consecutivos con SCA sometidos a

ICP. El periodo de reclutamiento corresponde entre noviembre de 2003 y junio

de 2014. Los datos se recogieron de forma retrospectiva por los investigadores

y coinvestigadores implicados en el estudio en cada uno de los 15 centros

participantes. Se registraron características basales e, historia clínica,

parámetros bioquímicos y ecocardiográficos, complicaciones y mortalidad

intrahospitalaria. También se registró el tratamiento al alta. En los pacientes

incluidos se prescribió doble terapia antiagregante durante un año, excepto en

los pacientes que recibieron anticoagulación oral, en los cuales el régimen

antiagregante fue prescrito en función del juicio clínico del facultativo

responsable del paciente.

Se realizó seguimiento durante un año desde el evento inicial. Se registró la

incidencia y características de los eventos hemorrágicos, incluyendo

localización, necesidad de intervención o trasfusión. Se registraron también

eventos cardiovasculares mayores y mortalidad. Dicha información se obtuvo

mediante registros hospitalarios, contacto telefónico con el paciente paciente y

familiares, o bien mediante contacto con el centro de atención primaria.

Para el propósito de este subestudio se estudiaron la incidencia y

características de las complicaciones hemorrágicas al año tras el ingreso por

SCA, así como el rendimiento predictivo del score BleeMACS específicamente

en el paciente anciano

56

Definiciones

Se definió SCASEST como la presencia de dolor torácico en las 48 horas

previas con alteraciones electrocardiográficas sugestivas de isquemia o

positividad del valor de troponina en sangre. Se consideró IMCEST la

presencia de dolor torácico con elevación persistente del segmento ST de al

menos 0,1 milivoltios en al menos 2 derivaciones contiguas o bloqueo de rama

izquierda de nueva aparición en el electrocardiograma.

La HTA se definió como antecedente de hipertensión diagnosticada en la

historia clínica del paciente o tratada. La definición de enfermedad vascular

incluyó por un lado accidente cerebrovascular previo o un accidente isquémico

transitorio, y por otro lado enfermedad arterial periférica (en la base de datos de

la cohorte de validación externa, la enfermedad vascular se definió como

accidente vascular cerebral o enfermedad arterial periférica, dado que no se

disponía de datos sobre el accidente isquémico transitorio). La malignidad se

definió como cualquier cáncer activo o cualquier cáncer no activo tratado

durante los 3 años previos al SCA índice.

Para el antecedente de hemorragia previa se consideró cualquier

hospitalización debida a un evento hemorrágico previo o cualquier hemorragia

grave que tuviera lugar durante la hospitalización por el SCA índice.

Para el propósito del estudio, se consideraron pacientes ancianos aquellos con

edad igual o superior a 75 años.

Las hemorragias relevantes durante el seguimiento se definieron como

aquellas que requirieron ingreso hospitalario, transfusión de uno o más

concentrados de hematíes o suspensión del tratamiento antitrombótico. Las

hemorragias o transfusiones de hemoderivados en relación a procedimientos o

cirugía no se consideraron para el propósito del estudio.

57

Análisis estadístico

Todos los análisis fueron realizados utilizando el software estadístico PASW

Statistics 18 y la versión 14.1 de STATA. Las variables categóricas se

expresaron como número y porcentaje. Las variables cuantitativas se

expresaron como media y desviación estándar. Las variables con distribución

no normal se expresaron como mediana y rango intercuartil (25-75%). El

análisis de la normalidad de las distribuciones se realizó mediante el test de

Kolmogorov-Smirnoff. La comparación de variables categóricas se realizó

mediante el test de chi cuadrado, o mediante el test exacto de Fisher en caso

indicado. La comparación de variables cuantitativas se realizó mediante el test

de t de Student.

Análisis de la capacidad predictiva de la escala de riesgo BleeMACS para

eventos hemorrágicos tras el alta en función de la edad

El rendimiento predictivo de la escala BleeMACS para hemorragias durante el

seguimiento se evaluó mediante el análisis de regresión de riesgos

competitivos de Fine y Gray117 para ocurrencia de eventos hemorrágicos

relevantes durante el seguimiento, considerando la muerte como suceso

competitivo. El supuesto de proporcionalidad de riesgos se confirmó mediante

el análisis de la interacción tiempo-coavariable en el análisis multivariado, y el

riesgo ajustado de hemorragia se expresó como subhazard ratio con sus

correspondientes intervalos de confianza del 95%. La tasa ajustada de

hemorragia a 1 año se calculó y se representó como función de incidencia

acumulada.

El rendimiento predictivo de la escala BleeMACS en función de la edad fue

evaluado analizando la capacidad de discriminación de ésta de forma separada

en pacientes ancianos y en pacientes jóvenes de la base de datos del registro

BleeMACS. La capacidad de discriminación fue analizada mediante el cálculo

58

del ABC, y valorando las curvas de la función de incidencia acumulada entre

las 4 categorias esablecidas de la escala de riesgo BleeMACS. Las ABC entre

pacientes ancianos y jóvenes se compararon utilizando el método de

DeLong116. Se consideró un valor p bilateral igual o inferior a 0.05 como

estadísticamente significativo.

Tamaño muestral

Al tratarse de un subanálisis retrospectivo de un registro multicéntrico, éste se

llevó a cabo con el número de pacientes incluidos en el registro original.

59

Aspectos éticos

Los pacientes incluidos en estos trabajos han sido manejados de acuerdo con

las recomendaciones vigentes. Se ha protegido la confidencialidad de los

pacientes, cuyos datos aparecen anonimizados en la base de datos.

En el trabajo referente al registro multicéntrico, la inclusión en el estudio no

implica ningún cambio en el manejo clínico de los pacientes. El diseño de este

estudio fue revisado y aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del

Hospital Universitario de Bellvitge, así como del resto de centros participantes.

60

VI. Resultados

61

Objetivo 1. Análisis del impacto de la anemia sobre la capacidad

predictiva de las principales escalas de riesgo hemorrágico en una serie

de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Artículo correspondiente

Garay A, Ariza Sole A, Formiga F, Lorente V, Sánchez Salado JC, Salazar

Mendiguchía J, Roura G, Muntané G, Alegre O, Fuentes L, Gómez Hospital JA,

Cequier A. Does anemia impact predictive ability of bleeding risk scores in

patients with acute coronary syndromes. Rev Port Cardiol. 2016; 35:637-44.

Durante el período de estudio, se incluyeron 2255 pacientes que ingresaron

con un diagnóstico de SCA. La edad media fue de 62.4 años, y el 77% eran

hombres. La anemia estaba presente en 550 pacientes (24.4%). En la Tabla 1

se muestran las características basales de los pacientes con y sin anemia. De

forma significativa, los pacientes con anemia eran mayores, con menor

frecuencia de varones y tenían una prevalencia significativamente mayor de

comorbilidades. Los pacientes con anemia también presentaron peor función

renal al ingreso, una menor incidencia de IMCEST y una prevalencia mayor de

insuficiencia cardíaca en el momento de la presentación del SCA. Las

puntuaciones de las escalase de riesgo CBRS, Mehran y ACTION fueron

significativamente más altas en los pacientes con anemia.

Se observaron diferencias significativas respecto al manejo clínico (Tabla 2).

Los pacientes con anemia fueron tratados con menos frecuencia con

clopidogrel y con abciximab. Por otro lado, en los pacientes con anemia se

realizaron procedimientos invasivos con mayor frecuencia, como el implante de

un balón de contrapulsación intra-aórtico, terapia de sustitución renal,

ventilación mecánica invasiva y estimulación cardíaca temporal. Los pacientes

con anemia fueron sometidos a una estrategia invasiva con menos frecuencia,

y en los que se realizó una coronariografía, el acceso radial se utilizó con

menos frecuencia en éstos pacientes.

62

Los pacientes con anemia también tuvieron una mayor incidencia de

complicaciones intrahospitalarias (Tabla 3), como fibrilación auricular, bloqueo

auriculo-ventricular, nefropatía inducida por contraste y complicaciones

infecciosas que requirieron antibióticos. Los eventos hemorrágicos fueron

significativamente más frecuentes en pacientes con anemia

independientemente de la definición utilizada. La mortalidad intrahospitalaria

fue prácticamente del orden de tres veces mayor en pacientes con anemia.

63

Tabla 1. Características Basales en función de la presencia de anemia

Cohorte Global

n =2225

Anemia

n = 550

No Anemia

n = 1705

p

Hombres

Edad (años)

IMC (kg/m2)

Superficie corporal (m2)

Diabetes

Hipertensión arterial sistémica

Dislipemia

Fumador activo

IAM previo

ICP previo

Ictus previo

Vasculopatía periférica

Hematocrito (%)

Aclaramiento creatinina (ml/min)

Sangrado previo

IMCEST

Clase Killip >I

Tensión arterial sistólica (mmHg)

Frecuencia cardíaca (lpm)

FEVI (%)

Puntuación CBRS

Puntuación escala Mehran

Puntuación escala ACTION

1727 (76.6)

62.4 (13)

27.9 (4)

1.9 (0.2)

674 (29.9)

1335 (59.2)

1302 (57.7)

947 (42.7)

315 (14)

264 (11.7)

157 (6.9)

256 (11.4)

41 (5)

91.7 (40)

78 (3.5)

1461 (64.8)

441 (19.6)

130 (34)

80 (17)

51.9 (11)

26 (16)

17 (8)

30 (8)

372 (67.6)

68.9 (12)

27.8 (5)

1.8 (0.2)

260 (47.3)

407 (74)

350 (63.6)

127 (23.4)

126 (22.9)

123 (22.4)

73 (13.3)

121 (22)

34 (4)

70.4 (36)

37 (6.7)

304 (55.3)

173 (31.5)

129 (28)

81 (18)

49.9 (11)

39 (17)

24 (7)

35 (7)

1355 (795)

60.3 (13)

27.9 (4)

1.9 (0.2)

414 (24.3)

928 (54.4)

952 (55.8)

820 (48.9)

189 (11.1)

141 (8.3)

84 (4.9)

135 (7.9)

43 (4)

98.5 (39)

41 (2.4)

1157 (67.9)

268 (15.7)

130 (36)

79 (17)

52.5 (11)

22 (14)

14 (7)

28 (7)

0.001

0.001

0.532

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.001

0.476

0.090

0.001

0.001

0.001

0.001

64

Puntuación escala GRACE

Estrategia invasiva

Acceso radial

124 (36)

2170 (96.2)

1455 (67.1)

138 (37)

516 (93.8)

296 (57.4)

118 (34)

1654 (97)

1159 (70.1)

0.001

0.001

0.001

Las variables categóricas están expresadas como n (%). Las variables cuantitativas están

expresadas como media (desviación estándar)

Tabla 2. Manejo Clínico en función de la presencia de anemia

Cohorte Global

n =2225

Anemia

n = 550

No Anemia

n = 1705

p

Ácido acetil salicílico

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Enoxaparina

Heparina no fraccionada

Bivalirudin

Abciximab

Balón de contrapulsación intra-aórtico

Catéter de Swan-Ganz

Hemodiálisis

Ventilación mecánica invasiva

Marcapasos temporal

2186 (97.2)

2083 (92.6)

36 (1.2)

73 (3.2)

1020 (45.3)

1168 (51.9)

236 (10.5)

328 (14.6)

156 (6.9)

54 (2.5)

29 (1.3)

124 (5.5)

69 (3.1)

525 (96)

489 (89.4)

11 (2)

11 (2)

259 (47.3)

261 (47.7)

49 (9)

47 (8.6)

68 (12.4)

22 (4.2)

25 (4.5)

40 (7.3)

28 (5.1)

1661 (97.5)

1594 (93.6)

25 (1.5)

62 (3.6)

761 (44.7)

907 (53.3)

187 (11)

281 (16.5)

88 (5.2)

32 (2)

4 (0.2)

84 (4.9)

41 (2.4)

0.057

0.001

0.379

0.061

0.276

0.024

0.179

0.001

0.001

0.005

0.001

0.036

0.001

Las variables están expresadas como n (%).

65

Tabla 3. Curso clínico intrahospitalario en función del estado de anemia

Cohorte Global

n =2225

Anemia

n = 550

No Anemia

n = 1705

p

Bloqueo auriculo-ventricular

Fibrilación auricular

Fibrilación ventricular

Reinfarto

Comunicación intraventricular

Nefropatía inducida por contraste

Insuficiencia mitral isquémica

Rotura cardíaca

Infecciones

Todos los sangrados

Transfusión

Hemorragia mayor CRUSADE

Hemorragia mayor Mehran

Hemorragia mayor ACTION

Hemorragia BARC 3/5

Mortalidad intrahospitalaria

156 (7)

158 (7)

138 (6.4)

17 (0.8)

5 (0.2)

98 (4.3)

10 (0.4)

14 (0.7)

120 (5.3)

164 (7.3)

64 (2.8)

115 (5.1)

136 (6)

116 (5.1)

61 (2.7)

90 (4.1)

54 (10.1)

63 (11.5)

32 (6.2)

6 (1.1)

-

48 (8.7)

6 (1.1)

4 (0.7)

57 (10.4)

55 (10)

44 (6)

39 (7.1)

49 (8.9)

40 (7.3)

24 (4.4)

43 (8)

102 (6.1)

95 (5.6)

106 (6.5)

11 (0.6)

5 (0.3)

50 (2.9)

4 (0.2)

10 (0.6)

63 (3.7)

109 (6.4)

20 (1.2)

76 (4.5)

87 (5.1)

76 (4.5)

37 (2.2)

47 (2.8)

0.002

0.001

0.769

0.216

0.247

0.001

0.009

0.267

0.001

0.005

0.001

0.015

0.001

0.009

0.006

0.001

Las variables están expresadas como n (%).

66

Objetivo 1.1. Analizar la capacidad predictiva de las principales escalas de

riesgo hemorrágico recomendadas en una cohorte de pacientes consecutivos

con SCA en función de la presencia de anemia definida según los criterios de la

OMS.

Las tres escalas de riesgo hemorrágico predijeron de forma adecuada eventos

hemorrágicos mayores de acuerdo con sus propias definiciones en la cohorte

global (Figura 1). No se observaron diferencias significativas respecto a la

capacidad predictiva de estas escalas de riesgo en pacientes con y sin anemia.

Mientras que la capacidad predictiva de la escala CBRS fue prácticamente la

misma que en la cohorte global, el ABC para la escala ACTION fue ligeramente

mayor y el de la escala Mehran fue ligeramente menor, sin alcanzar diferencias

estadísticamente significativas. La figura 2 muestra las ABC de cada una de las

tres escalas de riesgo según los pacientes tengan o no anemia.

Figura 1. Curvas ROC y ABC para cada uno de las tres escalas de riesgo

hemorrágico para la predicción de evento hemorrágico mayor en la cohorte

global.

67

Figura 2. Curvas ROC y ABC de cada una de las tres escalas de riesgo

hemorrágico para la predicción de evento hemorrágico mayor en pacientes con

y sin anemia de acuerdo con la definición de la OMS.

68

Objetivo 1.2. Analizar la capacidad predictiva de dichas escalas en una cohorte

de pacientes consecutivos con SCA en función de la presencia de anemia

severa.

La valoración de pacientes con anemia severa mostró hallazgos

significativamente diferentes. La capacidad predictiva de las escalas CBRS y

ACTION se redujo levemente en pacientes con anemia severa, pero sin

alcanzar una diferencia significativa. En contraste, la capacidad predictiva de la

escala Mehran mostró una disminución estadísticamente significativa en

pacientes con anemia. La tabla 4 muestra los valores del ABC de cada una de

las escalas de riesgo hemorrágico en pacientes con y sin anemia de acuerdo

criterios de la OMS y en pacientes con anemia severa.

Tabla 4. Capacidad predictiva para escala de riesgo hemorrágico en función de

la categoría de anemia.

Escala de riesgo

Hemorrágico

No Anemia

n =1705

ABC (95% IC)

Anemia criterios OMS

n = 550

ABC (95% IC)

Anemia severa

n = 173

ABC (95% IC)

No anemia vs

anemia OMS

p

No anemia vs

anemia severa

p

CBRS

Mehran

ACTION

0.73 (0.67-0.80)

0.69 (0.63-0.75)

0.68 (0.60-0.75)

0.74 (0.65-0.83)

0.61 (0.51-0.71)

0.73 (0.64-0.82)

0.62 (0.49-0.76)

0.51 (0.38-0.65)

0.61 (0.50-0.72)

0.913

0.210

0.353

0.552

0.044

0.181

Las hallazgos principales que se derivan de este trabajo son que la prevalencia

de la anemia fue alta en nuestra serie de pacientes con SCA no seleccionados

de la práctica clínica habitual y que la capacidad predictiva de las principales

escalas de riesgo hemorrágico para predecir eventos hemorrágicos

intrahospitalarios fue aceptable en pacientes con anemia, especialmente en

pacientes con anemia leve. El envejecimiento progresivo de la población hace

que sea particularmente importante mejorar la estratificación del riesgo

hemorrágico en pacientes con comorbilidades.

69

Objetivo 2. Análisis de la capacidad de las principales escalas de riesgo

para predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria

en una serie de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una

Unidad Coronaria.

Artículo correspondiente

Garay A, Ariza-Solé A, Abu-Assi E, Lorente V, Sánchez-Salado JC, Cequier A.

Mild term bleeding risk prediction after an acute coronary syndrome: An unsolved

question. Rev Esp Cardiol. 2016;69:527-9

El presente trabajo se ha realizado para valorar la capacidad de las escalas

CRUSADE, Mehran y ACTION para predecir complicaciones hemorrágicas

durante el primer año tras el alta hospitalaria. Se incluyó a 1.489 pacientes, con

una edad media de 62.5 años y de los cuales el 77.7% eran varones. Cuarenta y

nueve pacientes (3.3%) presentaron hemorragias BARC tipo 3 o 5 durante el

ingreso. La mortalidad hospitalaria fue del 6.3%. De los 94 pacientes fallecidos

durante el ingreso, 35 (37.2%) lo hicieron por causas no cardíacas y 5 (5.3%)

debido a complicaciones hemorrágicas.

Se dispuso de seguimiento en 1.375 pacientes (97.9%, mediana de tiempo de

seguimiento de 365 días). Durante este seguimiento 69 pacientes desarrollaron

complicaciones hemorrágicas y 73 pacientes fallecieron. En la tabla 5 se

resumen y se comparan las características basales de los pacientes que se

realizó seguimiento en función de si presentaron complicaciones hemorrágicas

o no. El subgrupo de pacientes que presentó sangrado durante el seguimiento

presentaba mayor edad (67.9 vs 61.7 años), peor aclaramiento de creatinina

(77.8 vs 93.4 ml/min) y mayor prevalencia de broncopatía crónica (29% vs

15%) de forma significativa. Este conjunto de pacientes presentó mayor

prevalencia de anemia (10% vs 4%) y antecedentes de hemorragia previa (7%

vs 3%). La prevalencia de hemorragia intrahospitalaria tras el ingreso por SCA

fue también mayor en este grupo de pacientes (16% vs 7%, p= 0.008) de forma

70

significativa. No se encontraron diferencias significativas para las puntuaciones

de las tres escalas entre el grupo de pacientes que presentó sangrado durante

el seguimiento y el que no.

La media de tiempo transcurrido hasta la aparición de las hemorragias tras el

alta fue de 169 días. Ocho (11,6%) de estos sucesos hemorrágicos ocurrieron

en los primeros 30 días, y 38 hemorragias (55,1%) se produjeron en los

primeros 6 meses. La localización más frecuente de las hemorragias tras el alta

(Figura 3) fue la urinaria en 24 pacientes (34,8%), seguida de la digestiva en 16

(23,2%), respiratoria en 15 (21,7%), intracraneal en 5 (7,2%) y muscular en 5

(7,2%). De los 1375 pacientes a los que se realizó seguimiento, 73 (5,3%)

fallecieron. La causa de fallecimiento en más de la mitad de los casos (58,9%)

fue por causas no cardíacas y en 4 (5,5%) debido a complicaciones

hemorrágicas (Figura 4).

71

Tabla 5. Características basales de los pacientes que se realizó seguimiento

tras el alta hospitalaria.

No sangrado

(n=1306)

Sangrado

(n=69)

p

Varon 1020 (78) 53 (77) 0.801

Tabaquismo activo 590 (46) 22 (32) 0.068

Diabetes mellitus 385 (29) 21 (30) 0.865

HTA 748 (57) 47 (68) 0.076

Dislipemia 752 (57) 42 (61) 0.590

Vasculopatia periférica 142 (11) 4 (6) 0.182

AVC 83 (7) 8 (12) 0.080

IAM previo 191 (15) 9 (13) 0.717

FA previa 47 (3,6) 6 (9) 0.032

EPOC 202 (15) 20 (29) 0.003

Anemia 50 (4) 7 (10) 0.010

Hemorragia previa 38 (3) 6 (9) 0.008

Quintil CRUSADE 3, 4, 5 394 (32) 23 (37) 0.104

Presentación STEMI 991 (77) 55 (82) 0.360

Hemorragia intrahospitalaria 97 (7) 11 (16) 0.010

Killip III - IV 91 (7) 4 (6) 0.603

Peso (Kg) 77.9 (14.1) 78.4 (13.9) 0.781

Talla (cm) 167 (9) 166 (8) 0.245

Hb (g/dL) 13.8 (1.7)) 13.2 (2.0) 0.005

Creatinina (umol/L) 90 (59) 98 (48) 0.259

FEVI (%) 50.9 (11.1) 53.2 (10.7) 0.124

Edad (años) 61.7 (13.0) 67.9 (11.7) < 0.001

IMC (Kg/m2) 28.1 (11.7) 28.6 (4.8) 0.770

Superficie corporal (m2) 1.90 (0.20) 1.89 (0.19) 0.949

Aclaramiento creatinina (ml/min) 93.4 (38.9) 77.8 (28.8) 0.001

Frecuencia cardíaca (lpm) 80.4 (17.0) 81.4 (18.1) 0.631

TA sistólica (mmHg) 130 (26) 129 (25) 0.599

72

Puntuación CRUSADE 25.3 (16.0) 29.2 (15.7) 0.058

Puntuación MEHRAN 16.5 (7.9) 18.3 (7.7) 0.083

Puntuación ACTION 29.8 (7.1) 31.3 (6.2) 0.111

Las variables categóricas están expresadas como n (%). Las variables cuantitativas están

expresadas como media (desviación estándar)

73

Figura 3. Localizaciones más frecuentes de los eventos hemorrágicos durante

el seguimiento.

Figura 4. Mortalidad durante el seguimiento

Urinaria

Digest ivo

Vía respiratoria

Intracraneal

Muscular

Otros

74

Objetivo 2.1. Analizar la capacidad de las principales escalas de riesgo

hemorrágico para predecir complicaciones hemorrágicas dentro del primer año

tras el alta hospitalaria en una cohorte de pacientes consecutivos con SCA.

En el conjunto de pacientes evaluados, las 3 escalas mostraron una buena

capacidad para predecir hemorragias intrahospitalarias. No se apreciaron

diferencias estadísticamente significativas entre las diferentes ABC.

En contraste, la capacidad de las 3 escalas para predecir complicaciones

hemorrágicas al año tras el alta fue deficiente. En particular, para las escalas

Mehran y ACTION el IC del 95% de la estimación de las ABC inculyó el 0.5,

que implicaría nula capacidad discriminatoria. No se apreciaron tampoco

diferencias significativas entre las ABC de las tres escalas. La figura 5 muestra

las curvas ROC de la predicción de hemorragias intrahospitalarias y durante el

seguimiento para las 3 escalas.

75

Figura 5. Curvas ROC y ABC de cada una de las tres escalas de riesgo

hemorrágico para la predicción de evento hemorrágico intrahospitalarios

(izquierda) y durante el seguimiento (derecha).

76

Objetivo 2.2. Comparar, en esta serie de pacientes, la capacidad de estas

escalas para predecir hemorragias tras el alta con su capacidad para la

predicción de hemorragias en la fase hospitalaria.

De forma global las tres escalas presentaron una capacidad significativamente

peor para la predicción de hemorragias tras el alta en comparación con las

hemorragias intrahospitalarias. En la Tabla 6 se muestran las ABC de las tres

escalas para cada tipo de evento y el valor p de la significación estadística de

la comparación entre la capacidad predictiva para hemorragias

intrahospitalarias vs hemorragias durante el seguimiento.

Tabla 6. Comparación de las áreas bajo la curva ROC de las escalas de riesgo

hemorrágico para hemorragias intrahospitalarias y durante el seguimiento.

Escala de riesgo

Hemorrágico

Hemorragias intrahospitalarias

ABC (95% IC)

Hemorragias durante el seguimiento

ABC (95% IC)

p

CBRS

Mehran

ACTION

0.73 (0.67-0.80)

0.69 (0.63-0.75)

0.68 (0.60-0.75)

0.74 (0.65-0.83)

0.61 (0.51-0.71)

0.73 (0.64-0.82)

< 0.001

< 0.001

< 0.001

Estos resultados, muestran razonablemente el pobre rendimiento de las

escalas CBRS, Mehran y ACTION para predecir el desarrollo de

complicaciones hemorrágicas dentro del primer año tras el SCA. En

consecuencia, surge la necesidad de desarrollar nuevas herramientas más

precisas y fiables para la estratificación del riesgo hemorrágico tras la fase de

hospitalización.

77

Objetivo 3. Estudio en particular del riesgo hemorrágico al año tras el alta

en la subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de una

serie multicéntrica.

Artículo correspondiente

Garay A, Ariza Sole A, Formiga F, Raposeiras-Roubín S, Abu-Assi E, Sánchez

Salado JC, Lorente V, Alegre O, Henriques JP, D´Ascenzo F, Saucedo J,

González-Juanatey JR, Wilton SB, Kikkert WJ, Nuñez-Gil I,Song X,

Alexopoulos D, Liebetrau C, Kawaji T, Moretti C, Huczek Z, Nie SP, Fujii T,

Correia LC, Kawashiri M, García-Acuña JM, Southern DA, Alfonso E, Terol B,

Garay A, Zhang D, Chen Y, Xanthopoulou I, Osman N, Möllmann H, Shiomi H,

Giordana F; Scarano S, Kowara M, Filipiak KJ, Wang X, Yan Y, Fan JY, Ikari Y,

Nakahayshi T, Sakata K, Yamagishi M, Kalpak O, Kedev S, Cequier A.

Prediction of post discharge bleeding in elderly patients with acute coronary

syndromes: insights from the BleeMACS registry. Thromb Haemostasis 2018. In

Press.

El registro BleeMACS incluyó 15.401 pacientes, de los cuales 11.809 (76.7%)

eran varones. La edad promedio fue de 63.6 años, y 3376 pacientes (21.9%)

tenían 75 años o más. En la tabla 7 se muestran las características de los

pacientes en función de la edad.

Los pacientes de 75 años o más eran con menos frecuencia varones y tenían

una mayor carga de factores de riesgo cardiovascular y otras comorbilidades,

como ictus, enfermedad neoplásica o sangrado previo. Estos pacientes tenían

un filtrado glomerular significativamente menor y valores de hemoglobina al

ingreso más bajos en comparación con los pacientes más jóvenes. Además, la

presentación clínica en forma de IMCEST fue menos común en los ancianos.

Los pacientes de mayor edad también tenían una fracción de eyección del

ventrículo izquierdo más reducida y una enfermedad arterial coronaria más

severa en comparación con el resto de los pacientes. Las complicaciones

78

hemorrágicas, la necesidad de transfusión, la insuficiencia cardíaca y el

reinfarto durante la hospitalización fueron más frecuentes en pacientes

ancianos.

También se observaron diferencias significativas con respecto al tratamiento

antitrombótico tras el alta en función de edad (tabla 8). Los pacientes ancianos

fueron tratados de forma más frecuente con clopidogrel y con menor frecuencia

recibieron ticagrelor o prasugrel. Los anticoagulantes orales se prescribieron

con mayor frecuencia en los pacientes ancianos y la triple terapia

antitrombótica también se administró con más frecuencia en este grupo de

pacientes. Los betabloqueantes y las estatinas se usaron con menos frecuencia

en pacientes de mayor edad. No se observaron diferencias significativas con

respecto al uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o

antagonistas del receptor mineralocorticoide.

79

Tabla 7. Características clínicas basales y curso clínico intrahospitalario en

función de la edad

Pacientes ancianos

(n=3376)

Pacientes jóvenes

(n=12025)

p

Continente

-Europa

-Asia

-Norte América

-Sud América

2471 (73.2)

421 (12.5)

465 (13.8)

19 (0.6)

7533 (62.6)

1911 (15.9)

2477 (20.6)

104 (0.9)

0.001

Edad (años) 80.6 (4) 58.9 (10) 0.001

Varón 2002 (59.3) 9807 (81.6) 0.001

HTA 2475 (73.3) 6561 (54.6) 0.001

Diabetes mellitus 981 (29.1) 2718 (22.6) 0.001

Dislipemia 1597 (47.6) 6426 (53.9) 0.001

Infarto de miocardio previo 524 (15.5) 1318 (11) 0.001

ICP previo 494 (14.7) 1427 (12) 0.001

Revascularización quirúrgica previa 171 (5.1) 340 (2.8) 0.001

Ictus previo 384 (11.4) 523 (4.3) 0.001

Enfermedad arterial periférica 326 (9.7) 580 (4.8) 0.001

Insuciencia cardíaca crónica 202 (6.6) 246 (2.3) 0.001

Malignidad 383 (11.3) 543 (4.5) 0.001

Hemorragía previa 260 (7.8) 540 (4.5) 0.001

FEVI (%) 52 (12) 54 (11) 0.001

80

Hemoglobina al ingreso (g/dL) 13 (2) 14.3 (2) 0.001

Hemoglobina al alta (g/dL) 11.9 (2) 13.4 (3) 0.001

Creatinina al ingreso (mg/dL) 1.07 (0.6) 0.92 (0.5) 0.001

IMCEST 1671 (49.5) 7266 (60.4) 0.001

Angina inestable 484 (14.3) 1574 (13.1) 0.03

Clase Killip II o mayor 631 (22.3) 1016 (11) 0.001

Acceso femoral 1765 (60) 6370 (57.8) 0.037

Enfermedad multivaso 1424 (57.4) 3922 (45.9) 0.001

Implante de un stent farmacoactivo 1153 (34.2) 4891 (40.7) 0.001

Trombolisis 29 (0.9) 210 (1.7) 0.001

Revascularización completa 1402 (52.5) 5647 (62.3) 0.001

Hemorragia intrahospitalaria 365 (10.8) 554 (4.6) 0.001

Transfusión de hematies 213 (6.6) 252 (2.3) 0.001

Reinfarto intrahospitalario 59 (1.8) 141 (1.2) 0.011

Insuficiencia cardíaca intrahospitalaria 209 (6.9) 376 (3.6) 0.001

Puntuación escala BleeMCAS 27 (11) 12 (10) 0.001

Las variables categóricas están expresadas como n (%). Las variables cuantitativas están

expresadas como media (desviación estándar)

81

Tabla 8. Tratamiento al alta en función de la edad

Pacientes ancianos

(n=3376)

Pacientes Jóvenes

(n=12025)

p

Aspirina 3312 (98.1) 11898 (98.9) 0.001

Clopidogrel 3071 (91) 10334 (85.9) 0.001

Ticagrelor 107 (3.2) 524 (4.4) 0.002

Prasugrel 24 (0.7) 641 (5.3) 0.001

Anticoagulación oral 302 (9.5) 448 (3.7) 0.001

Monoterapia antiagregante 162 (4.8) 518 (4.3) 0.217

Doble terapia antiagregante 3152 (93.4) 11394 (94.8) 0.002

Triple terapia antitrombótica 260 (7.7) 335 (2.8) 0.001

Únicamente anticoagulación oral 14 (0.4) 23 (0.2) 0.027

Betabloqueante 2490 (74.7) 9785 (82.4) 0.001

IECA // ARA-II 2482 (74.5) 8591 (75.4) 0.297

Estatinas 3015 (89.8) 11188 (93.9) 0.001

Inhibidor de la bomba de protones 1485 (66.2) 4267 (53.4) 0.001

Las variables están expresadas como n (%)

82

Objetivo 3.1. Estudiar la incidencia y las características de las complicaciones

hemorrágicas al año tras el alta hospitalaria en la subpoblación de pacientes

ancianos con SCA en comparación con los pacientes jóvenes en una cohorte

multicéntrica.

Durante el seguimiento que se realizó el primer año tras el evento inicial, 489

pacientes (3.2%) presentaron un evento hemorrágico grave. La incidencia de

eventos hemorrágicos fue moderadamente superior en pacientes de edad

avanzada (HR 2.31; IC del 95%: 1.92 a 2.77 p <0,001, figura 6).

Figura 6. Función de incidencia acumulada de eventos hemorrágicos durante

el seguimiento en función de la edad.

83

En los pacientes ancianos, el tiempo transcurrido hasta el evento hemorrágico

durante el seguimiento fue significativamente más corto. El tiempo medio en

pacientes ancianos fue 134 días (IC 95% 119-149 días) frente a 159 días (IC

95% 147-171 días) en pacientes más jóvenes, p <0.001. No se observaron

diferencias significativas con respecto a la localización de la hemorragia en

función de la edad. Las localizaciones más frecuentes fueron gastrointestinales,

genitourinarios e intracraneales en ambos grupos (figura 7).

Figura 7. Localización de los eventos hemorrágicos durante el seguimiento en

función de la edad.

Características clínicas y manejo antitrombótico en función de la presencia de

evento hemorrágico tras el alta pacientes ancianos

Las características clínicas en función de la presencia de hemorragia tras el

alta en pacientes de edad avanzada se muestran en la tabla 9. La presencia de

diferentes comorbilidades como la insuficiencia cardíaca, malignidad y

sangrado previo fueron más frecuentes en pacientes que presentaron eventos

hemorrágicos tras el alta. Estos pacientes tenían una peor clase Killip al

ingreso y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo más reducida, así

como una enfermedad coronaria más severa. Además, los pacientes con

84

eventos hemorrágicos posteriores al alta tuvieron un valor de hemoglobina

menor al ingreso, peor función renal y mayor incidencia de hemorragia

intrahospitalaria y necesidad de transfusión.

Por otro lado, respecto el tratamiento antiagregante tras el alta hospitalaria, los

pacientes que presentaron un evento hemorrágico durante el seguimiento, el

uso de clopidogrel fue menos frecuente. En contraste, recibieron con mayor

frecuencia tratamiento con ticagrelor. No se observaron diferencias

significativas con respecto al uso posterior al alta del resto de los tratamientos

(tabla 10).

85

Tabla 9. Características clínicas y curso intrahospitalario en pacientes ancianos

en función de la presencia de eventos hemorrágicos durante el seguimiento

Hemorragia en el seguimiento

(n=190)

No hemorragia

(n=3186)

p

Continente

-Europa

-Asia

-Norte América

-Sud América

137 (72.1)

24 (12.6)

28 (14.7)

1 (0.5)

2334 (73.2)

397 (12.5)

437 (13.7)

18 (0.6)

0.958

Edad (años) 80.6 (4) 80.6 (4) 0.939

Varón 120 (63.2) 1882 (59.1) 0.288

HTA 154 (81.1) 2321 (72.8) 0.013

Diabetes mellitus 55 (28.9) 926 (29.1) 0.972

Dislipemia 93 (49.2) 1504 (47.5) 0.643

Infarto de miocardio previo 31 (16.3) 493 (15.5) 0.756

ICP previo 30 (15.9) 464 (14.6) 0.644

Revascularización quirúrgica previa 6 (3.2) 16 (5.2) 0.217

Ictus previo 20 (10.5) 364 (11.4) 0.705

Enfermedad arterial periférica 30 (15.8) 296 (9.3) 0.003

Insuciencia cardíaca crónica 21 (12.1) 181 (6.3) 0.003

Malignidad 31 (16.3) 352 (11) 0.026

Hemorragía previa 29 (15.4) 231 (7.3) 0.001

FEVI (%) 52 (12) 52 (12) 0.594

86

Hemoglobina al ingreso (g/dL) 12.2 (2) 13.1 (2) 0.001

Hemoglobina al alta (g/dL) 11.3 (2) 11.9 (2) 0.001

Creatinina al ingreso (mg/dL) 1.28 (1) 1.06 (0.6) 0.002

IMCEST 103 (54.2) 1568 (49.2) 0.181

Angina inestable 21 (11.1) 463 (14.5) 0.184

Clase Killip II o mayor 44 (28) 587 (22) 0.077

Acceso femoral 105 (63.6) 1660 (59.7) 0.320

Enfermedad multivaso 73 (53.3) 1351 (57.7) 0.311

Implante de un stent farmacoactivo 66 (34.7) 1087 (34.1) 0.861

Trombolisis 3 (1.6) 26 (0.8) 0.222

Revascularización completa 76 (50.3) 1326 (52.7) 0.574

Hemorragia intrahospitalaria 58 (30.5) 307 (9.6) 0.001

Transfusión de hematies 37 (20.7) 176 (5.8) 0.001

Reinfarto intrahospitalario 6 (3.2) 53 (1.7) 0.127

Insuficiencia cardíaca

intrahospitalaria

19 (11) 190 (6.7) 0.027

Puntuación escala BleeMCAS 25 (15) 15 (12) 0.001

Las variables categóricas están expresadas como n (%). Las variables cuantitativas están

expresadas como media (desviación estándar)

87

Tabla 10. Tratamiento al alta en pacientes ancianos en función de la presencia

de eventos hemorrágicos durante el seguimiento

Hemorragia en el

seguimiento

(n=190)

No hemorragia

(n=3186)

p

Aspirina 189 (99.5) 3123 (98) 0.154

Clopidogrel 162 (85.3) 2909 (91.3) 0.005

Ticagrelor 13 (6.8) 94 (3) 0.003

Prasugrel 1 (0.5) 23 (0.7) 0.755

Anticoagulación oral 23 (12.1) 299 (9.4) 0.215

Monoterapia antiagregante 12 (6.3) 150 (4.7) 0.314

Doble terapia antiagregante 175 (92.1) 2977 (93.4) 0.473

Triple terapia antitrombótica 20 (10.5) 240 (7.5) 0.133

Únicamente anticoagulación 0 14 (0.4) 0.360

Betabloqueadores 134 (70.9) 2356 (74.9) 0.215

IECA // ARA-II 142 (75.1) 2340 (74.4) 0.829

Estatinas 173 (91.5) 2842 (89.7) 0.420

Inhibidores de la bombda de protones 93 (71.5) 1392 (65.9) 0.188

Las variables están expresadas como n (%)

88

Objetivo 3.2. Valorar la capacidad predictiva del modelo predictivo BleeMACS

en la subpoblación de pacientes ancianos y compararla con respecto a la

capacidad predictiva en los pacientes más jóvenes.

La capacidad de la escala BleeMACS para la predicción de eventos

hemorrágicos tras el alta hospitalaria fue moderadamente inferior en los

pacientes de edad avanzada en comparación con el resto (ABC 0.652 (IC del

95% 0.624-0.679) vs 0.691 (IC del 95% CI 0.667-0.717), p=0.001). En la figura

8 se muestran las curvas ROC de la escala BleeMACS para predecir el

sangrado después del alta en ambos subgrupos de edad. La Figura 9 muestra

la incidencia acumulada de eventos hemorrágicos tras el alta hospitalaria en

función de las categorías de riesgo de la escala BleeMACS en pacientes

jóvenes y ancianos.

Figura 8. Curvas ROC de la escala BleeMACS para la predicción de eventos

hemorrágicos durante el seguimiento en la subpoblación de pacientes ancianos

y pacientes jóvenes

89

Figura 9. Incidencia acumulada de eventos hemorrágicos tras el alta

hospitalaria según las categorías de BleeMAC en pacientes jóvenes y

ancianos.

El mejor modelo para predecir hemorragias en pacientes de edad avanzada

incluyó las variables HTA, sangrado previo, Hb al ingreso e insuficiencia

cardíaca previa. Este modelo mostró una capacidad predictiva aceptable (ABC

0.666, IC 95% 0.62-0.712), sin diferencias significativas en comparación con la

escala BleeMACS (p 0.276).

La tabla 11 muestra la contribución específica de cada componente de la

escala BleeMACS para predecir hemorragias tras el alta según la edad. La

contribución de la edad, la enfermedad vascular y la enfermedad neoplásica no

fue estadísticamente significativa en pacientes de edad avanzada. Por el

contrario, el papel predictivo de la hipertensión arterial, el sangrado previo, la

función renal y los niveles de hemoglobina mantuvieron diferencias

significativas en la subpoblación de pacientes ancianos.

90

Tabla 11. Contribución de cada factor predictor en la escala BleeMACS en

función de los grupos de edad

Pacientes Jóvenes Pacientes Ancianos

Predictor

sHR (95% CI) p sHR (95% CI) p

Edad (por año) 1.03 (1.02-1.05) 0.001 1 (0.98-1.02) 0.390

HTA 1.30 (0.99-169) 0.053 1.49 (1.01-2.20) 0.045

Vasculopatía 1.49 (1.07-2.07) 0.017 1.18 (0.83-1.69) 0.351

Sangrado previo 1.49 (0,96-2.32) 0.074 2.12 (1.41-3.19) 0.001

Malignidad 1.81 (1.21-2.69) 0.003 1.35 (0.92-1.99) 0.130

Creatinina (mg/dL)

<1.0

1-1.49

>1.5

Ref

1.05 (0.79-1.41)

1.59 (0.97-2.59)

0.065

Ref

1.43 (1.02-2.01)

1.82 (1.20-2.75)

0.005

Hemoglobina (g/dL)

<11.0

11-13.9

>14.0

2.65 (1.69-4.17)

1.28 (0.98-1.65)

Ref

0.001

2.71 (1.71-4.32)

1.49 (1.01-2.21)

Ref

0.001

Los principales hallazgos que derivan de este proyecto son que los pacientes

ancianos de esta serie tenían una incidencia moderadamente superior de

eventos hemorrágicos relevantes tras el alta, con un tiempo hasta el desarrollo

de complicaciones hemorrágicas significativamente inferior, sin diferencias en

las localizaciones de dichas hemorragias. A pesar de una capacidad predictiva

moderadamente menor en los ancianos, la escala BleeMACS mantuvo un

aceptable rendimiento predictivo en este subgrupo de edad.

91

VII. Discusión

92

Se discuten a continuación los principales hallazgos de este proyecto, en

relación con cada uno de los objetivos.

Objetivo 1. Análisis del impacto de la anemia sobre la capacidad

predictiva de las principales escalas de riesgo hemorrágico en una serie

de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Los principales hallazgos del proyecto referente a este objetivo son los

siguientes:

1. Se encontró una alta prevalencia de anemia en nuestra serie de pacientes

con SCA no seleccionados de la práctica clínica habitual

2. No se observaron diferencias significativas con respecto a la capacidad

predictiva de las escalas de riesgo hemorrágico CBRS, Mehran y ACTION en

pacientes con o sin anemia según los criterios de la OMS.

3. Únicamente la escala de riesgo hemorrágico de Mehran mostró una

capacidad predictiva significativamente peor en pacientes con anemia severa.

La anemia es una comorbilidad frecuente en pacientes con SCA y está

fuertemente asociada con una mayor mortalidad y morbilidad81,119. Las razones

de esta asociación no han sido claramente esclarecidas. Se ha considerado

que la anemia puede empeorar la isquemia miocárdica dificultando el

suministro de oxígeno al miocardio lesionado, y por otra parte, produce un

aumento de la demanda de oxígeno miocárdico debido a un incremento del

volumen sistólico y de la frecuencia cardíaca. Al mismo tiempo, la anemia

puede reflejar una enfermedad oculta, como una enfermedad neoplásica o una

enfermedad renal, y en consecuencia puede tener efectos desfavorables en la

evolución de dicha enfermedad no cardíaca. Datos previos de nuestro grupo

sugieren que las causas de mortalidad en pacientes con SCA y anemia pueden

diferir según los subgrupos de edad92. Como ya se ha comentado previamente,

93

los pacientes con anemia, de forma significativa tenían edad más avanzada,

una mayor prevalencia de comorbilidades y una mayor mortalidad hospitalaria.

Además, la anemia es un predictor claramente establecido para eventos

hemorrágicos en pacientes con SCA35. No obstante, aunque las escalas de

riesgo hemorrágico actualmente disponibles se han validado con éxito en

diferentes escenarios39,41,120 existe poca información en relación a la influencia

de la anemia en la estratificación del riesgo hemorrágico. Se ha descrito

previamente un peor rendimiento de las tres escalas de riesgo (CBRS, Mehran,

ACTION) para la predicción de eventos hemorrágicos mayores en pacientes

con SCA de 75 años o más110. Una posible explicación de este hallazgo es que

ciertas variables relacionadas con el envejecimiento, como la fragilidad, la

discapacidad u otras comorbilidades, (raramente evaluadas hasta la fecha en

los ensayos clínicos y registros en el área cardiovascular) podrían obstaculizar

la estratificación del riesgo hemorrágico en este escenario clínico. La mayoría

de los registros muestran una fuerte asociación entre anemia y otras

comorbilidades en diferentes contextos clínicos. En el estudio mencionado

anteriormente110, los pacientes ancianos con SCA tenían una prevalencia de

anemia significativamente mayor en comparación con pacientes más jóvenes.

Por lo tanto, también podría esperarse una peor capacidad predictiva en

pacientes con anemia. Sin embargo, los datos de nuestro trabajo no mostraron

diferencias significativas con respecto a la capacidad predictiva de las tres

escalas de riesgo hemorrágico en función de la capacidad de anemia.

Un punto importante a la hora de analizar nuestros hallazgos es el rol que

juega la anemia en la composición de las diferentes escalas de riesgo

hemorrágico. El nivel de hemoglobina forma parte de los predictores que

componen las escalas de riesgo CBRS28, Mehran37 y ACTION38, aunque la

contribución en cada una de ellas es variable. Mientras que en las escalas

CBRS y Mehran el nivel de hemoglobina representa alrededor del 10% de la

puntuación final, en la escala ACTION representan casi el 20% de la

puntuación final. La evaluación de la capacidad predictiva de estas escalas de

riesgo hemorrágico, estratificada por uno de sus componentes podría en si

94

mismo conducir a una reducción del ABC. En nuestra opinión, la ligera

reducción apreciada en los valores de ABC en pacientes con anemia puede

deberse, al menos en parte, a este hecho. Por lo tanto, los datos apoyarían la

idea de que estas escalas presentan un rendimiento predictivo razonable en los

pacientes con anemia.

Las diferencias en el manejo terapéutico en función de la presencia de anemia

en nuestra serie también merecen una mención particular. Los pacientes con

anemia, en general, fueron tratados con un régimen antitrombótico más

conservador. Este hecho probablemente motivó una menor incidencia de

eventos hemorrágicos en estos pacientes y podría afectar a la valoración del

rendimiento predictivo de las escalas de riesgo hemorrágico. Sin embargo, el

manejo clínico de los pacientes se realizó de acuerdo con las recomendaciones

vigentes, con un enfoque antitrombótico más conservador en los pacientes con

anemia. En nuestra opinión, una de las fortalezas de este trabajo es

precisamente la evaluación del rendimiento de las escalas de riesgo

hemorrágico en pacientes de la práctica clínica habitual tratados de acuerdo

con el juicio clínico del facultativo tratante, teniendo en cuenta las

recomendaciones actuales y el perfil de los pacientes en términos de riesgo

isquémico y hemorrágico.

Es importante también comentar las características de las diferentes

poblaciones a partir de las cuales derivan las principales escalas de riesgo

hemorrágico. Los escalas CBRS y ACTION se derivaron de amplios registros

de Estados Unidos (se incluyeron 89134 pacientes para la escala CBRS y

90273 para la escala ACTION) con características basales que fueron similares

a los pacientes incluidos en nuestro estudio. Por el contrario, la escala de

riesgo Mehran se derivó de una población de 17421 pacientes incluidos en dos

ensayos clínicos (ACUITY y HORIZONS AMI). Las poblaciones de los ensayos

clínicos generalmente tienen una baja prevalencia de comorbilidades y los

pacientes con mayor riesgo generalmente están poco representados. La

prevalencia de anemia en la serie de Mehran et al.(14.5%) fue claramente

menor que en la nuestra (24.4%). El peor rendimiento predictivo de la escala de

95

Mehran et al. en pacientes con anemia severa puede estar relacionada con

este hecho. Sin embargo, estos datos deben interpretarse con cautela debido

al pequeño tamaño muestral de este subgrupo.

Cabe destacar que el estudio presenta varias limitaciones. Se trata de un

estudio de unicéntrico y, por lo tanto, nuestras conclusiones se deben aplicar

sólo a poblaciones similares sometidas a un manejo clínico parecido. Dado que

éste es un estudio observacional, no se pueden descartar sesgos de selección

y confusión residual. El punto de corte de Hb menor a 110 g/L para definir la

anemia severa fue seleccionado por los investigadores después de evaluar la

distribución de la hemoglobina en nuestra serie. El número de eventos

hemorrágicos fue relativamente pequeño. Además, el uso de fármacos

antitrombóticos potentes como prasugrel o ticagrelor fue poco frecuente. Por

otro lado, la exclusión de pacientes sin datos suficientes para la aplicación de

las escalas de riesgo puede conducir a cierto sesgo. Sin embargo, el análisis

de las características basales de estos pacientes no mostró diferencias

significativas con respecto a la cohorte global de pacientes. Finalmente, cabe

destacar que la escala de riesgo de Mehran et al. fue diseñada para predecir el

sangrado durante los primeros 30 días y no sólo durante la fase de

hospitalización como se analizó en nuestro estudio.

A pesar de estas limitaciones, nuestros hallazgos muestran una capacidad

predictiva razonablemente aceptable de las principales escalas de riesgo

hemorrágico analizadas en una serie de pacientes consecutivos con SCA con y

sin anemia de la práctica clínica habitual.

96

Objetivo 2. Análisis de la capacidad de las principales escalas de riesgo

para predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria

en una serie de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una

Unidad Coronaria.

Los principales hallazgos del proyecto referente a este objetivo son los

siguientes:

1. Se encontró una incidencia moderada de eventos hemorrágicos a medio

plazo tras el alta hospitalaria por SCA.

2. Se observó una capacidad predictiva deficiente de las escalas de riesgo

CBRS, Mehran y ACTION para predicción de eventos hemorrágicos tras el alta

hospitalaria en pacientes con SCA.

Hasta la actualidad, la valoración del riesgo hemorrágico se ha centrado en la

estratificación del riesgo de eventos hemorrágicos durante la fase hospitalaria.

No obstante, el impacto pronóstico de los eventos hemorrágicos no se limita a

la fase aguda. Datos recientes47 sugieren que las hemorragias mayores tras el

alta por un SCA se asocian con la mortalidad de manera comparable a las que

ocurren durante la hospitalización.

La predicción de hemorragias tras el alta es de gran relevancia debido a varios

motivos. Por un lado, cada vez disponemos de fármacos antitrombóticos más

potentes6,7, y las previsiones apuntan en la línea de que en los próximos años

dispondremos de un arsenal terapéutico aun mayor4. Por otro lado, es tema de

debate actual la duración óptima de la doble antiagregación tras un SCA48-57. El

balance del riesgo isquémico y hemorrágico más allá de la fase hospitalaria es

clave de cara identificar los pacientes que se pueden beneficiar de una terapia

con doble antiagregación más o menos prolongada58. Además, el progresivo

envejecimiento de la población hace cada vez más frecuente la asociación con

diferentes comorbilidades y la indicación concomitante de anticoagulación oral.

La asociación entre fármacos antiagregantes y anticoagulantes conlleva un

97

incremento exponencial del riesgo hemorrágico. Por lo tanto, la valoración del

riesgo hemorrágico más allá de la fase de hospitalización constituye uno de los

principales objetivos de seguridad en el manejo del paciente con SCA.

Las escalas clásicas de predicción de eventos hemorrágicos en el SCA (CBRS,

Mehran y ACTION) no han sido elaboradas para la predicción de eventos

hemorrágicos a largo plazo. En particular las escalas CBRS y ACTION derivan

de registros observacionales durante sólo se registraron eventos hemorrágicos

durante la fase hospitalaria. La escala de riesgo de Merhan et al. deriva de una

población de dos ensayos clínicos (ACUITY y HORIZONS AMI) en la que se

incluyeron eventos hemorrágicos durante los primeros 30 días tras el SCA.

Existen diferencias fisiopatológicas entre las hemorragias que ocurren durante

el ingreso por SCA respecto las que tienen lugar tras el alta que pueden tener

implicaciones relevantes en la estratificación del riesgo hemorrágico. Tras el

alta hospitalaria, habitualmente los pacientes son sometidos a terapias

antitrombóticas menos intensas. Por otro lado, durante la fase hospitalaria los

pacientes frecuentemente son sometidos a procedimientos invasivos como

intervencionismo coronario. El acceso vascular de estos procedimientos es una

localización frecuente de complicaciones hemorrágicas35 que ocurre

principalmente durante la fase hospitalaria. Utilizar modelos de predicción de

sangrado que incluyeron el sangrado del acceso vascular para predecir

eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria podría resultar

inadecuado. Finalmente, el estado inflamatorio secundario a un evento clínico

agudo como el SCA podría también comportar un aumento en el riesgo

hemorrágico, a diferencia del paciente estable ambulatorio.

Nuestro estudio tiene las limitaciones inherentes al tratarse de un registro de un

único centro, con un número relativamente pequeño de eventos y un manejo

clínico homogéneo. En consecuencia, estos resultados podrían no ser

aplicables a poblaciones con características y tratamientos diferentes. Además,

el hecho de incluir únicamente pacientes ingresados en la unidad coronaria

98

podría implicar un sesgo de selección. El uso de definiciones de hemorragia

diferentes para la fase hospitalaria y la fase tras el alta constituye otra limitación

de este estudio. No obstante, las diferencias conceptuales y fisiopatológicas

entre hemorragias hospitalarias y tras el alta justifican, en nuestra opinión, el

uso de diferentes definiciones, ya que algunas características de la definición

utilizada para las hemorragias tras el alta (fundamentalmente la necesidad de

ingreso) no son aplicables a un paciente ya ingresado. En cualquier caso, a

nuestro juicio, la utilización de distintas definiciones no justifica las diferencias

tan importantes apreciadas de forma concordante para las ABC de las 3

escalas.

Hasta la fecha han sido usualmente las escalas de riesgo hemorrágico

analizadas en este trabajo las utilizadas para seleccionar el tipo y la duración

del tratamiento antitrombótico tras el alta en la práctica clínica habitual. A pesar

de las limitaciones previamente mencionadas, nuestros hallazgos muestran

razonablemente el pobre rendimiento de estas escalas para predecir el

desarrollo de complicaciones hemorrágicas dentro del primer año tras el SCA,

lo que a nuestro juicio evidencia la necesidad de desarrollar nuevas

herramientas, más precisas y fiables, para la estratificación del riesgo

hemorrágico tras la fase de hospitalización.

99

Objetivo 3. Estudio en particular del riesgo hemorrágico al año tras el alta

en la subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de una

cohorte multicéntrica.

Los principales hallazgos del proyecto referente a este objetivo son los

siguientes:

1. Los pacientes de edad avanzada de esta serie tuvieron una incidencia

moderadamente superior de eventos hemorrágicos serios al año tras el SCA,

con un tiempo transcurrido hasta el evento hemorrágico significativamente más

corto, sin apreciarse diferencias significativas con respecto a la localización de

la hemorragia.

2. A pesar de tener una capacidad predictiva moderadamente más reducida en

pacientes de mayor edad, la escala de riesgo hemorrágico BleeMACS mostró

un rendimiento aceptable en el grupo de pacientes ancianos.

Las complicaciones hemorrágicas se asocian con una mayor mortalidad en

pacientes con SCA, especialmente en el grupo de pacientes ancianos121-123.

Las guías de práctica clínica actuales recomiendan una duración de DAPT de

12 meses1,2. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que mientras que los

pacientes con riesgo hemorrágico más elevado se pueden beneficiar de acortar

la duración de la DAPT, los pacientes con un riesgo hemorrágico bajo,

especialmente cuando el riesgo isquémico es elevado, se pueden beneficiar de

alargar el tiempo de DAPT más allá de un año48-57. En consecuencia las guías

recomiendan una valoración tanto del riesgo isquémico como hemorrágico de

cara identificar los pacientes que se pueden beneficiar de una terapia con doble

antiagregación más o menos prolongada58.

Se han desarrollado varias escalas de riesgo hemorrágico que se han utilizado

ampliamente para predecir hemorragias intrahospitalarias mayores28,37,38. No

obstante, como se encontró en el trabajo referente al objetivo 2 de este

proyecto, estas escalas de riesgo hemorrágico recomendadas parecen no

100

predecir adecuadamente los eventos hemorrágicos posteriores al alta

hospitalaria en pacientes con ACS. Como se ha comentado previamente, el

perfil de hemorragia que ocurre durante la fase hospitalaria es diferente del

período posterior al alta. En la fase hospitalaria la localización más frecuente de

hemorragia es en el acceso vascular, en relación con la intervención coronaria

y el uso de fármacos antitrombóticos parenterales, mientras que en la fase

posterior al alta existe un predominio de hemorragia gastrointestinal,

relacionada con la administración oral de fármacos antiagregantes124-126.

Estudios recientes han demostrado que las complicaciones hemorrágicas tras

el alta también se asocian con un aumento significativo en el riesgo de muerte

e infarto de miocardio47,127,128. No obstante, la información disponible sobre la

predicción de eventos hemorrágicos después del alta en pacientes con SCA es

escasa.

Como ya se ha comentado previamente, recientemente se han desarrollado

algunos modelos predictivos que tratan de equilibrar la valoración del riesgo

isquémico y hemorrágico en el seguimiento, en pacientes sometidos a

intervencionismo coronario que son las escalas PARIS59, DAPT60 y PRECISE-

DAPT61. Es importante destacar que los pacientes incluidos en estos estudios

presentaban un riesgo hemorrágico relativamente bajo, ya que más del 60% de

los pacientes del registro de PARIS se sometieron a ICP por angina estable, y

en una proporción no despreciable de pacientes incluidos en las poblaciones

de las escalas PRECISE-DAPT y DAPT, la indicación para realizar ICP no fue

un SCA. Además, los pacientes que sufrieron eventos hemorrágicos durante

los primeros 12 meses con DAPT y pacientes que requirieron anticoagulación

oral no se incluyeron en el estudio DAPT.

La escala de riesgo BleeMACS112 es la primera diseñada específicamente para

estimar la probabilidad de desarrollar eventos hemorrágicos mayores dentro del

primer año tras el alta hospitalaria por un SCA.

101

Es una realidad que la incidencia de SCA es particularmente elevada en los

ancianos, y el número de pacientes de edad avanzada que están

hospitalizados por SCA está en aumento93,94. Estos pacientes tienen un mayor

riesgo tanto de complicaciones isquémicas como hemorrágicas. Sin embargo,

la información sobre la incidencia real de eventos hemorrágicos posteriores al

alta en pacientes ancianos no seleccionados con SCA de la práctica clínica

habitual es escasa. Los datos de esta serie mostraron una mayor incidencia de

eventos hemorrágicos posteriores al alta en pacientes de edad avanzada. Sin

embargo, este aumento del riesgo fue moderado, a pesar de la clara mayor

prevalencia de comorbilidades en los pacientes de edad avanzada.

Por otro lado, se ha demostrado previamente que las principales escalas de

riesgo hemorrágico en el SCA presentan una capacidad predictiva reducida

para eventos hemorrágicos hospitalarios en pacientes ancianos con SCA110,129.

La predicción del sangrado después del alta en pacientes de mayor edad

también es un tema de interés sustancial, ya que el manejo antitrombótico de

estos pacientes a menudo es complejo, debido a una enfermedad coronaria

más severa y compleja, una mayor prevalencia de comorbilidades y una

indicación concomitante de anticoagulantes más frecuente debido a

condiciones tales como fibrilación auricular o accidente cerebrovascular previo.

Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado la predicción de episodios de

hemorragia posteriores al alta en pacientes ancianos con SCA.

La capacidad de la escala de riesgo hemorrágico BleeMACS para predecir

eventos hemorrágicos posteriores al alta fue menor en pacientes de 75 años o

más de esta serie. Sin embargo, esta reducción del rendimiento fue moderada,

en contraste con otros estudios que evalúan el riesgo de hemorragia

intrahospitalaria en pacientes de edad avanzada110. Dado que la edad es uno

de los componentes de la escala BleeMACS y contribuye a más del 10% de la

puntuación final, este podría ser uno de los motivos que justifican la menor

capacidad predictiva observada en pacientes ancianos de nuestro estudio. A

102

pesar de ello, en nuestra opinión, la escala de riesgo hemorrágico BleeMACS

mostró un rendimiento aceptable también en pacientes de edad avanzada. De

hecho, el modelo predictivo específicamente realizado en pacientes de edad

avanzada no mejoró significativamente la predicción de hemorragia en

comparación con la puntuación de BleeMACS.

Es interesante remarcar que el papel predictivo de cada uno de los

componentes de la escala difirió en función de la edad. Si bien varios factores

mantuvieron o aumentaron su nivel de significación en pacientes ancianos

(función renal, Hb, HTA, antecedentes sangrado), otros redujeron su

contribución predictiva al modelo (edad, enfermedad vascular, malignidad). El

uso de terapias antitrombóticas menos agresivas o los diferentes tipos de

enfermedad neoplásica en pacientes de edad avanzada podría explicar

parcialmente estos hallazgos. Sin embargo, el tipo de neoplasia no se registró

en la base de datos BleeMACS, por lo que estos datos deben ser confirmados

en otras poblaciones.

El envejecimiento es un proceso heterogéneo y la estratificación del riesgo en

pacientes de edad avanzada podría estar condicionada por la presencia de

fragilidad y otras variables relacionadas al envejecimiento111,130. Un estudio

reciente sugiere una contribución modesta de una evaluación geriátrica integral

para predecir eventos hemorrágicos intrahospitalarios en pacientes de edad

avanzada con SCA131. Sin embargo, el papel de estas variables para predecir

eventos hemorrágicos después del alta podría ser más importante.

Este estudio tiene varias limitaciones. La escala BleeMACS fue derivada de

una cohorte de un registro retrospectivo, con las limitaciones inherentes a este

tipo de estudios. Los cambios en la terapia antitrombótica no se registraron,

como el cambio entre fármacos antiplaquetarios o la suspensión de la DAPT.

Por otro lado, la información sobre la fragilidad, la discapacidad y otras

variables relacionadas con el envejecimiento no se recogió. Sin embargo, a

pesar de estas limitaciones, creemos que este trabajo aporta datos novedosos

103

e importantes sobre las características y la predicción de las complicaciones

hemorrágicas después del alta en pacientes ancianos con SCA de la práctica

clínica habitual.

104

VIII. Conclusiones

105

Objetivo 1. Análisis del impacto de la anemia sobre la capacidad predictiva de

las principales escalas de riesgo hemorrágico en una serie de pacientes

consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Objetivo 1.1. Analizar la capacidad predictiva de las principales escalas

de riesgo hemorrágico recomendadas en una cohorte de pacientes

consecutivos con SCA en función de la presencia de anemia definida

según los criterios de la OMS (Hb <130 g/L en los hombres y <120 g/L

en las mujeres).

La prevalencia de anemia fue alta en nuestra serie de pacientes con

SCA no seleccionados de la práctica clínica habitual. La capacidad

predictiva de las principales escalas de riesgo (CBRS, Mehran y

ACTION) para la predicción de eventos hemorrágicos mayores en

pacientes con SCA fue aceptable en los pacientes con anemia, definida

según los criterios de la OMS.

Objetivo 1.2. Analizar la capacidad predictiva de dichas escalas en una

cohorte de pacientes consecutivos con SCA en función de la presencia

de anemia severa.

En pacientes con anemia severa (Hb menor de 110 g/L), la capacidad

predictiva de las escalas CBRS y ACTION para eventos hemorrágicos

mayores en pacientes con SCA es aceptable. En contraste, la capacidad

predictiva de la escala de riesgo de Mehran et al. en pacientes con

anemia severa es significativamente menor. El envejecimiento

progresivo de la población hace que sea particularmente importante

mejorar la estratificación del riesgo en pacientes mayores con

comorbilidades asociadas.

106

Objetivo 2. Análisis de la capacidad de las principales escalas de riesgo para

predecir eventos hemorrágicos a medio plazo tras el alta hospitalaria en una

serie de pacientes consecutivos con SCA ingresados en una Unidad Coronaria.

Objetivo 2.1. Analizar la capacidad de las principales escalas de riesgo

hemorrágico para predecir complicaciones hemorrágicas dentro del

primer año tras el alta hospitalaria en una cohorte de pacientes

consecutivos con SCA.

La incidencia de eventos hemorrágicos durante el seguimiento fue

importante en nuestra serie. Las principales escalas de riesgo

hemorrágico (CBRS, Mehran y ACTION) presentan un pobre

rendimiento para la predicción de eventos hemorrágicos relevantes

dentro del primer año tras el alta por SCA.

Objetivo 2.2. Comparar, en esta serie de pacientes, la capacidad de

estas escalas para predecir hemorragias tras el alta con su capacidad

para la predicción de hemorragias en la fase hospitalaria.

De forma global, estas escalas de riesgo hemorrágico (CBRS, Mehran y

ACTION) presentan una capacidad significativamente más reducida para

la predicción de hemorragias tras el alta en comparación con la

predicción de las hemorragias intrahospitalarias.

107

Objetivo 3. Estudio en particular del riesgo hemorrágico al año tras el alta en

la subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de una cohorte

multicéntrica.

Objetivo 3.1. Estudiar la incidencia y las características de las

complicaciones hemorrágicas al año tras el alta hospitalaria en la

subpoblación de pacientes ancianos con SCA procedentes de dicha

serie en comparación con los pacientes jóvenes.

Los pacientes ancianos con SCA presentan una incidencia

moderadamente superior de eventos hemorrágicos durante el primer

año después del alta hospitalaria respecto los pacientes más jóvenes. El

tiempo transcurrido hasta el evento hemorrágico es significativamente

más corto, sin diferencias significativas con respecto a la localización de

la hemorragia.

Objetivo 3.2. Valorar la capacidad predictiva del modelo predictivo

BleeMACS en la subpoblación de los pacientes ancianos y compararla

con respecto a la capacidad predictiva en pacientes más jóvenes.

La escala de riesgo hemorrágico BleeMACS presenta una capacidad

predictiva moderadamente inferior en pacientes ancianos respecto la

capacidad predictiva en pacientes más jóvenes. A pesar de ello, la

escala BleeMACS tiene un rendimiento aceptable en el grupo de los

pacientes ancianos.

108

IX. Bibliografía

109

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IX. Anexos