ESTRUTURA DAS FIBRAS COLÁGENAS NO LIGAMENTO … · Anatomia Topográfica das Vísceras Pélvicas O...
Transcript of ESTRUTURA DAS FIBRAS COLÁGENAS NO LIGAMENTO … · Anatomia Topográfica das Vísceras Pélvicas O...
Andrea Danielle Sant’Anna Santos
ESTRUTURA DAS FIBRAS COLÁGENAS NO
LIGAMENTO TRANSVERSO DO COLO EM PORTADORAS
DE PROLAPSO DO ÚTERO
Tese apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do Título de Doutora em Medicina
São Paulo 2016
Andrea Danielle Sant’Anna Santos
ESTRUTURA DAS FIBRAS COLÁGENAS NO
LIGAMENTO TRANSVERSO DO COLO EM PORTADORAS
DE PROLAPSO DO ÚTERO
Tese apresentada ao Curso de Pós-
Graduação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo para
obtenção do Título de Doutora em Medicina
Área de concentração: Ciências da Saúde
Orientador: Prof. Dr. Tsutomu Aoki
Co-orientadora: Prof. Dra. Mirna Duarte Barros
Edição Revisada
São Paulo 2016
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Santos, Andrea Danielle Sant Anna Estrutura das fibras colágenas no ligamento transverso do colo em
portadoras de prolapso do útero / Andrea Danielle Sant Anna Santos. São Paulo, 2016.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientador: Tsutomu Aoki Co-Orientadora: Mirna Duarte Barros 1. Prolapso uterino 2. Prolapso de órgão pélvico 3.Fibra colágena 4. Matrix extracelular 5. Ligamento transverso do colo 6. Ligamento uterossacro 7.Ligamento cardinal.
BC-FCMSCSP/14-16
AGRADECIMENTOS
Aos meus orientadores
Ao meu orientador, Prof. Dr. Tsutomu Aoki pela orientação, cuidado e desvelo na
condução deste estudo e, principalmente, por colocar à minha disposição o seu
conhecimento acadêmico notável, insigne, continuadamente receptivo ao
pensamento crítico e ao debate de idéias, sobretudo, pela inspiração à esperança de
continuidade e por acreditar que o tema apresentado se transformasse em pesquisa
e esta na presente dissertação;
À minha co-orientadora, Profa. Dra. Mirna Barros, pelo companheirismo, pelo
acréscimo de conhecimentos e experiências essenciais à forma de ver o mundo e
nele atuar e, por disponibilizar grande parte do seu tempo para, juntas,
desenvolvermos este estudo.
Aos meus
Ao meu filho Leonardo, com meu pedido de desculpas por lhe ter roubado tanto
tempo de convivência;
Aos meus pais Fernando e Neide pelo apoio incondicional, pelo carinho e por tudo o
que fizeram e fazem por mim;
Ao meu irmão, Adriano (in memorian) por meio da saudade infinita, que na força e
na coragem apoia e alicerça a minha determinação.
Aos meus Mestres
Ao Prof. Dr. Jose Mendes Aldrighi, Diretor do Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia da Santa Casa de São Paulo, pelo modelo de liderança solidária, pelo
estímulo, por oportunizar um ambiente acadêmico arejado e aberto em prol do
aprendizado e por me disponibilizar o tempo necessário à realização desta pesquisa;
Aos mestres Luis Garcia Alonso, Carlos Jose Lazzarini Mendes, Silvia Silva
Carramão, Edson Aparecido Liberti, Antonio Cardoso Pinto, Lia Rossi e aos
que atuam no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Santa Casa de São
Paulo que, entendendo a importância da realização de pesquisa em Ciências da
Saúde, contribuíram com importantes questões para o desenvolvimento desta
dissertação ao gentilmente aceitarem dividir suas histórias comigo.
Aos Meus Colaboradores
À CPG e Serviço de Estatística da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa
de São Paulo pelo apoio à pesquisa na forma de instruções indispensáveis e
concessão do prazo que me era necessário à conclusão deste trabalho;
Aos companheiros de trabalho, funcionários do Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia da Santa Casa de São Paulo e do Hospital Santa Isabel pela
compreensão e colaboração nos momentos finais da dissertação, quando nem
sempre estive à frente de minhas funções profissionais;
Aos alunos e residentes do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Santa
Casa de São Paulo, muito obrigada pelo incentivo e confiança ao longo desta
trajetória;
Meus sinceros agradecimentos a todas as mulheres que acreditaram na
importância deste estudo aceitaram e colaborativamente se prontificaram a participar
da pesquisa;
A todos os que me apoiaram e contribuíram de modo direto e indireto para a
realização deste estudo.
Ao meu Deus
Obrigada.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CEP = Comissão de Ética e Pesquisa CPP = Colpoperineoplastia CSE = Correção Sítio Específica DM = Diabetes melitus DOGi = Departamento de Obstetrícia e Ginecologia Dp = Desvio padrão DPOC = Doença Obstrutiva Pulmonar Crônica et al = e colaboradores EUS = Encurtamento Uterossacro FCMSCSP = Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo FSE = Fixação Sacro-Espinhal HAS = Hipertensão Arterial Sistêmica HE = Hematoxilina e Eosina HIPOT = Hipotireoidismo HTA = Histerectomia Total Abdominal HV = Histerectomia Vaginal ICS = International Continence Society IDADE MIN - MAX = Idade mínima - máxima IMC = Índice de Massa Corpórea IUE = Incontinência Urinária de Esforço Kg = Quilograma MEC = Matriz Extracelular MMP= Matriz Metaloproteinase mRNA = Ácido Ribonucleico Mensageiro p = Coeficiente de Significância POP = Prolapso de Órgão Pélvico POP-Q = Pelvic Organ Prolapse Quantification System PVA = Prolapso de Parede Vaginal Anterior PVP = Prolapso de Parede Vaginal Posterior R = Índice de Pearson Rho = Índice de Spearman ROTURA = Rotura Perineal SPSS = Programa Estatístico: Statistical Package for Social Science TIMP = Inibidor Tecidual de Metaloproteinase cm = centímetro µm = micrômetro n= amostra do estudo Kg = Quilograma β = coeficiente beta – poder de teste estatístico
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................ 1
1.1 Anatomia topográfica das vísceras pélvicas ........................................ 1
1.2 Histofisiologia ........................................................................................ 5
1.3 Genética ................................................................................................ 8
1.4 Prolapso do útero ................................................................................. 11
2. OBJETIVOS................................................................................................. 16
3. MATERIAL E MÉTODO .............................................................................. 17
3.1 Delineamento do estudo ....................................................................... 17
3.2 Amostra do estudo ................................................................................ 17
3.3 Da histerectomia ................................................................................... 18
3.4 Da análise morfológica .......................................................................... 19
3.5 Da análise estatística ............................................................................ 22
4. RESULTADOS ........................................................................................... 23
4.1 Caracterização da população do estudo...............................................
4.2 Correlação entre Idade, IMC, Paridade, Peso do útero e quantidade de fibras colágenas tipo I e tipo III no ligamento transverso do colo nos grupos estudados ..........................................................................
4.2.1 Idade ............................................................................................
23
26
26
4.2.2 IMC .............................................................................................. 27
4.2.3 Paridade ...................................................................................... 28
4.2.4 Peso do útero .............................................................................. 29
4.3. Fatores associados ao Prolapso de útero.............................................
31
5. DISCUSSÃO................................................................................................. 32
6. CONCLUSÕES ........................................................................................... 38
7. ANEXOS ..................................................................................................... 39
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 44
RESUMO .................................................................................................... 51
ABSTRACT ................................................................................................ 52
APÊNDICES ................................................................................................ 53
1
1. INTRODUÇÃO
O prolapso uterino constitui prevalente agravo o qual, além das
repercussões médicas e econômicas, promove expressivo impacto na qualidade
de vida de mulheres portadoras de prolapso, pelas sérias consequências sociais e
psicológicas que suscita. Caracteriza-se por uma disfunção morfofuncional do
assoalho pélvico, que com o progressivo deslocamento do útero no seu eixo
vertical, pode até condicionar a exteriorização completa do órgão pelo introito
vulvar(1).
Atualmente as disfunções do assoalho pélvico já são consideradas como
uma verdadeira e crescente epidemia(2,3,4), o que invoca a implementação de
novas e prementes políticas públicas(4,5). De fato, em 2010, 3,3 milhões de
mulheres americanas foram acometidas por essa condição e, estima-se, para
2050, um incremento anual de 4,9 a 9,2 milhões de casos(6). Ademais, como sua
etiologia ainda não está definida, escassas são as estratégias preventivas sendo
que a cirurgia se sobressai como a alternativa de tratamento mais comumente
aplicada, o que certamente, em futuro próximo, representará significativo encargo
econômico para o sistema de saúde, especialmente decorrente dos
procedimentos operatórios(7-10).
1.1. Anatomia Topográfica das Vísceras Pélvicas
O útero situa-se no centro da pelve, entre o reto e a bexiga, em
anteversoflexão, de maneira que o corpo do útero se projeta anterior e
superiormente sobre a bexiga urinária. O colo, por sua vez, se projeta inferior e
posteriormente, alcançando a vagina, quase em ângulo reto(7) (Fig. 1).
2
FIGURA 1. Anatomia topográfica do útero: vista cranial da sintopia uterina. (A) Bexiga; (B) Útero; (C) Reto (Netter, FH. Atlas de Anatomia Humana, 2014).
A sustentação anatômica das estruturas do assoalho pélvico fundamenta-
se na tênue e intacta relação entre esqueleto ósseo, ligamentos, tecidos
conjuntivo e neuromuscular, o que permite a adequada sustentação fascial(11)
(Fig. 2).
As forças intra-abdominais e gravitacionais são aplicadas
perpendicularmente à vagina e ao assoalho pélvico, enquanto a contração de
músculos aí localizados promove um tônus constante para compensar as
referidas forças. O platô do músculo levantador do ânus é dinâmico, ajustando-se
às alterações da pressão intra-abdominal por meio da oclusão do hiato do
músculo levantador do ânus, o que dificulta o prolapso dos órgãos pélvicos(7).
A musculatura esquelética do assoalho pélvico é composta pelos
músculos, levantador do ânus, coccígeo, esfíncter externo do ânus, esfíncter
externo da uretra e pelos superficiais e profundos do períneo. O músculo
3
levantador do ânus é composto pelos músculos pubococcígeo, puborretal e
iliococcígeo. O músculo coccígeo estende-se desde a espinha isquiática até o
cóccix, localizando-se anteriormente ao ligamento sacroespinhal(7). Os músculos
levantadores do ânus e coccígeo estão aderidos à face interna da pelve menor e
compõem o diafragma pélvico, importante elemento do sistema de sustentação
dos genitais internos femininos(12).
O períneo é um espaço limitado entre a fáscia superior do músculo
transverso profundo do períneo e a tela subcutânea na região do trígono
urogenital e divide-se em espaço perineal profundo e superficial.
O espaço perineal profundo situa-se entre a fáscia superior e a fáscia
inferior do músculo transverso profundo do períneo.
O espaço perineal superficial está entre a fáscia inferior do músculo
transverso profundo do períneo, também conhecida como membrana perineal, e a
tela subcutânea, onde se encontram os músculos perineais superficiais (músculo
isquiocavernoso, músculo bulboesponjoso, músculo transverso superficial do
períneo), tecido eretor do clitóris, bulbo do vestíbulo e glândula de Bartholin(13,14).
FIGURA 2. Vista médio-caudal dos ligamentos e fáscias de suspensão das vísceras pélvicas (Fonte: Hoyte, 2012).
4
Diferentes ligamentos, que são extensões do peritônio parietal ou de
fascículos fibromusculares, participam da manutenção da posição do útero.
Assim, na sua porção superior e anterior encontram-se, bilateralmente, os
ligamentos redondos e sua extensão vai se fixar na tela subcutânea dos grandes
lábios, contribuindo para manter o útero em anteversão. O útero, ainda se prende
à parede pélvica lateral por duas amplas pregas peritoneais, os ligamentos largos,
que se estendem até pouco acima do assoalho pélvico(15).
Morfologicamente, os ligamentos são faixas de tecido conjuntivo fibroso
denso, de coloração branca, flexível, muito resistente e quase inextensível;
funcionalmente, fixam e mantêm os órgãos em suas respectivas posições
anatômicas(16,17).
A camada muscular constitui a maior parte da espessura da parede uterina,
formada por tecido muscular liso e fibras elásticas. O cruzamento em espiral
dessas fibras, na região do colo do útero, forma uma estrutura denominada anel
pericervical e acumula tecido conjuntivo rico em fibras elásticas e colágenas(15).
O útero se encontra assentado por dois ligamentos intrapélvicos que são
os principais responsáveis pelo sistema de suspensão: ligamentos uterossacros,
que fixam o colo uterino ao sacro e os ligamentos transversos do colo, também
denominados cervicais laterais ou cardinais, que firmam o útero à parede lateral
da pelve (Fig. 3).
5
FIGURA 3: Vista médio-caudal de hemi pelve: ligamentos uterossacro (verde) e transverso do colo (vermelho) (Fonte: Hoyte, 2012).
Os ligamentos que formam o anel pericervical impedem a descida do útero
pelo hiato vaginal. Quando ocorre falha no complexo uterossacro / transverso do
colo associada à fragilidade da musculatura do levantador do ânus, ocorre a
descida gradativa do útero pelo canal vaginal, denominada de prolapso uterino ou
prolapso de órgão pélvico (POP)(17).
1.2. Histofisiologia
O tecido conjuntivo é formado por células e pela matriz extracelular
(MEC)(18), sendo que esta é constituída por fibras e pela substância fundamental,
o principal componente do tecido conjuntivo(19).
Ao contrário dos tecidos epiteliais, as células dos tecidos conjuntivos estão
mergulhadas na MEC, estabelecendo com ela junções especializadas de fixação;
ademais, a MEC modula, influencia e regula as atividades celulares(20).
A substância fundamental da MEC é composta por um gel amorfo, formado
6
de glicosaminoglicanos, proteoglicanos e glicoproteínas, que resiste às forças de
compressão e retém água de solvatação dos fluidos extracelulares. As fibras da
MEC são proteínas que proporcionam resistência às forças de tensão e
elasticidade do tecido conjuntivo(20). Classicamente, existem três tipos de fibras:
colágenas, reticulares e elásticas, embora atualmente se admita que as fibras
reticulares sejam um tipo especial de colágeno, produzidas pelos fibroblastos,
células do tecido conjuntivo propriamente dito e, exocitadas para a composição da
MEC.
O colágeno é a proteína mais abundante da MEC. Cada um dos tipos de
colágeno tem diferentes funções e propriedades de acordo com a distribuição em
cada tecido. Colágeno tipo I é o principal e está presente na maioria dos tecidos.
Colágeno tipo III é o segundo mais abundante e ocorre principalmente em tecidos
que exibem propriedades elásticas, tais como a pele, vasos sanguíneos e vários
órgãos internos(21).
As fibras reticulares são formadas por uma categoria especial de colágeno:
o colágeno formador de rede, tipo molecular III, que se caracteriza por uma trama
estrutural e de sustentação para os tecidos e podem ser identificadas
histologicamente pelo método picrosirius(22).
Um dos principais componentes do tecido conjuntivo no pavimento pélvico
é o colágeno. A quantidade de colágeno, tipo e distribuição contribuem para as
propriedades de resistência do tecido conjuntivo. Assim, enquanto os colágenos
tipo I e tipo III são particularmente responsáveis pela tração do tecido, os tipos V e
VI fornecem a relação entre a matriz e os outros elementos de tecido(21).
O fibroblasto é o maior componente celular do ligamento transverso do colo
do útero, que é formado principalmente de colágeno (70 – 80%), polimerizado
7
linearmente e que, face à inelasticidade de suas fibras, confere uma expressiva
resistência às forças de tensão(18,23).
O desarranjo estrutural do tecido conjuntivo dos ligamentos transversos do
colo do aparelho de suspensão do útero em mulheres com prolapso uterino foi
denominado achado histológico anormal(24,25).
Num estudo do conteúdo de colágeno total no ligamento transverso do colo
de mulheres com e sem prolapso de útero, os autores observaram que nas
portadoras de prolapso há uma menor concentração de colágeno, tanto no
ligamento como na cúpula vaginal, porém não constataram diferença de colágeno
em mulheres na pré e após a menopausa. Todavia, verificaram redução do
colágeno nas mulheres com prolapso quando comparadas às mulheres na pós-
menopausa sem prolapso(26).
Na avaliação do perfil bioquímico e histológico de amostras da parede
vaginal anterior e da cúpula vaginal em pacientes com prolapso uterino, os
autores notaram que a proporção de elastina, colágeno tipo III e células
musculares lisas são maiores na cúpula vaginal do que na parede vaginal
anterior(27).
Por meio de estudos imunohistoquímicos da MEC do ligamento transverso
do colo do útero, em mulheres com prolapso uterino, foi constatado aumento do
colágeno tipo III e diminuição da elastina, que condicionam menor resistência do
tecido, pontuando que a renovação de proteínas na MEC desempenha importante
papel no desenvolvimento de prolapso. No entanto, os autores realçam que há
muito a ser entendido desta complexa interação dinâmica de enzimas, proteínas
estruturais e outros componentes da MEC(28).
8
1.3. Genética
O mapeamento dos genes envolvidos na formação da MEC certamente
poderá esclarecer o elo entre a manifestação dos sintomas do prolapso uterino e
as mudanças que ocorrem na estrutura dessa matriz(29).
Em biópsias do ligamento transverso do colo de mulheres idosas, em que
se avaliou a produção de elastina, a partir da transcrição de RNAm específico em
cultura de fibroblastos, os autores relataram que nas portadoras de prolapso do
útero a síntese de elastina apresentou-se diminuída, o que sugere sua
participação na etiologia do prolapso genital(30).
O estudo da expressão de RNAm em substâncias da MEC em pacientes
com prolapso uterino, principalmente do colágeno tipos I, III e de elastina,
pressupunha que haveria uma redução da quantidade de RNAm condizente com
dados da literatura. Entretanto, os autores notaram aumento, principalmente de
RNAm do colágeno tipos I e III, assim como, menor proporção de elastina(31).
Sobre a etiologia do prolapso do útero e seus fatores de risco, envolvendo
fatores genéticos e biológicos, como idade, modificações de tecidos biológicos,
musculatura pélvica e neuropatia, foi verificado que nas portadoras de prolapso
ocorre redução no teor de proteína e dos estrogênios nos ligamentos
uterossacros, vagina e ligamentos transversos do colo (5).
Os estrogênios aumentam a síntese, secreção e atividade das
metaloproteinases (MMP); por isso, no hipoestrogenismo após a menopausa,
verifica-se que os ligamentos exibem maior quantidade de colágeno devido à
menor degradação. Esta relação se fortifica ainda mais com a evidência de
aumento da expressão de receptores de estrogênio em mulheres com prolapso
uterino, mesmo naquelas menopausadas, sugerindo associação entre expressão
9
destes receptores com a atividade das MMP(32).
Admite-se que as alterações constatadas em mulheres com incontinência
urinária de esforço (IUE) e prolapso de útero relacionam-se à predisposição
genética, pela maior expressão de polimorfismos das metaloproteinases da
matriz(33). No entanto, esses achados ainda são controversos, pois podem
decorrer de variações quantitativas e qualitativas do próprio colágeno destes
tecidos. Daí se torna necessário analisar o conteúdo do colágeno tipo I do
ligamento transverso do colo de mulheres com prolapso do útero, consoante seu
estado hormonal.
As alterações na quantidade de fibras elásticas e do colágeno tipos I e III
do tecido conjuntivo da fáscia endopélvica, em mulheres com incontinência
urinária, parecem estar envolvidas nessa fisiopatologia(34). Ademais, essas
mesmas alterações podem também se relacionar à patogênese do prolapso
uterino(35).
As alterações fenotípicas no ligamento uterossacro associadas ao POP
incluem alterações da matriz extracelular do pavimento pélvico (MEC),
envolvendo expressões aberrantes de colágeno, metaloproteinases (MMP),
inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) e elastina(11,22). O entendimento
à montante da regulação dos genes da MEC é ponto crucial para elucidar os
mecanismos envolvidos no desenvolvimento do POP ainda pouco esclarecidos(35-
42).
O avanço dos recentes estudos genéticos mostraram que os genes
homeobox (Hox) codificam fatores de transcrição implicados na orquestração da
diferenciação específica de tecido durante a embriogênese e processos
homeostáticos na vida adulta. Entre outras funções, o gene HoxA é responsável
10
pela diferenciação do desenvolvimento do ducto paramesonéfrico no trato
urogenital e manutenção da plasticidade do útero e órgãos genitais durante o ciclo
menstrual e a gravidez. Especificamente, o HoxA11 coordena o desenvolvimento
uterino e modificações endometriais, particularmente aquelas necessárias para a
implantação, além de estar envolvido com a regulação do colágeno, elemento
chave da MEC(43-45).
Em ligamentos uterossacros de mulheres com prolapso genital foi
demonstrado diminuição do colágeno, redução da expressão do gene HoxA11 e
aumento da degradação da matriz extracelular, via incremento da expressão de
MMP2. Esses dados sugerem que em condições normais, o gene HoxA11 regula
a expressão de MMPs e TIMPs numa forma que, em última análise, afeta os
teores de colágeno no trato genital. A degradação de colágeno tipo I e do
colágeno tipo III depende da atividade das MMPs intersticiais: MMP2 e MMP9. A
remodelação de tecido é um processo contínuo e o equilíbrio entre a síntese e a
degradação da matriz é necessário para manter a integridade do tecido genital.
Estes resultados têm permitido identificar o HoxA11 como um elemento
genético essencial para o desenvolvimento do LUS e sugerem que as mulheres
com prolapso podem ter o tecido conjuntivo enfraquecido devido a alterações
numa via de sinalização envolvendo HoxA11, colágeno tipo III e MMP2(6). A partir
deles tem se procurado determinar se o Hoxa11 regula o p53 - gene supressor de
tumores que controla a progressão por meio do ciclo celular e assim modular os
genes da MEC. Resultados preliminares relataram que a expressão da HoxA11
inibe a expressão de p53, sugerindo um mecanismo pelo qual o Hoxa11 modula
a morfologia e integridade dos ligamentos uterossacros(46-48). No entanto, outros
genes têm sido descritos como predisponentes de disfunções do assoalho
11
pélvico, com destaque para os localizados no braço curto do cromossomo 9(49).
Esses resultados denotam claramente a contribuição de fatores genéticos
no determinismo dos prolapsos, que associados aos fatores ambientais selam sua
etiologia multifatorial. Portanto, conhecer os fatores genéticos determinantes da
produção de colágeno pode colaborar no entendimento sobre a patogênese,
prevenção e intervenção desta condição através de uma tela genética(49).
1.4 Prolapso do Útero
Cursa com diferentes graus, que dependem do deslocamento da porção
anatômica do útero de sua posição original pelo intróito genital(50-53). Frente a
inúmeras classificações descritas na literatura, que dificultava a uniformização de
dados para estudos multicêntricos, a Sociedade Internacional de Continência
(ICS), Sociedade Americana de Uroginecologia em conjunto com a Sociedade
dos Cirurgiões Ginecológicos propuseram uma classificação objetiva(54) e, em
1996, foi publicado um protocolo de avaliação validado, contendo normas
práticas internacionais com a finalidade de uniformizar os estudos sobre o
tema(51,55).
Então, a classificação atual universalmente aceita, foi proposta por Bump et
al (1996)(51). É conhecida como POP-Q (Quantificação do Prolapso dos Órgãos
Pélvicos) e tem se mostrado eficiente no tocante a reprodutibilidade e
confiabilidade nos resultados. De fato, a reprodutibilidade tem sido confirmada
pelos ginecologistas em 86% dos casos(56). Na sua aplicação, o examinador deve
identificar o ponto de maior distopia, solicitando que a paciente proceda a um
esforço (teste de Valsava), quer estando ela em pé ou em posição ginecológica
(por meio de tração do ponto máximo de prolapso). Para se classificar o estágio
12
ou grau do prolapso dos órgãos pélvicos foram definidas medidas que são feitas a
partir de um ponto fixo e pontos de referência (Fig. 4, Tab. 1 e Anexo 1).
FIGURA 4. POP-Q - HG: hiato genital, CP: corpo perineal, CVT: comprimento vaginal total; Pontos A e B (anterior e posterior), C (colo) e D (fundo de saco posterior) - referências da parede vaginal.
TABELA 1. Estágio de prolapso dos órgãos pélvicos.
Estágio 0 Não é demonstrado prolapso
Estágio I A parte mais distal do prolapso está a 1 cm acima do nível do hímen
Estágio II A parte mais distal do prolapso está a menos de 1 cm proximal (acima ou abaixo) ao plano do hímen
Estágio III A parte mais distal do prolapso está a mais de 1 cm abaixo do plano do hímen mas não mais de 2 cm a menos que o comprimento total da vagina
Estágio IV Eversão completa ou quase completa da vagina Bump, 1996
Pouco se conhece acerca da gênese do prolapso. No entanto, alguns
mecanismos etiopatogênicos têm sido propostos, como defeitos na arquitetura da
fáscia endopélvica e de suas condensações que circundam o colo uterino, ou
seja, alterações na estrutura do anel pericervical(57,58).
13
O estado hormonal após a menopausa condiciona maior elasticidade dos
ligamentos em torno do anel pericervical, tornando-os mais propensos ao
desenvolvimento do prolapso uterino(59,60).
O prolapso de útero exibe maior prevalência entre a 6ª e 7ª décadas de
vida(61-65) e sua frequência de correção cirúrgica é de aproximadamente 11%,
quando as mulheres são acompanhadas até a idade de 80 anos.
O risco de prolapso genital dobra a cada década de vida e tal fato pode ser
confirmado pela frequência de cirurgias corretivas que é de 0,1% aos 20 anos de
idade e aumenta para 11,1% até os 70 anos(64,66). Para outros autores a
prevalência do prolapso genital pode variar de 0,2% a 42%(67). Estudo brasileiro
indica que o ápice de incidência do prolapso ocorre entre 60 e 69 anos de idade,
havendo correlação da piora do prolapso com o aumento da idade(61).
Trata-se do agravo com maior número de indicações de histerectomia em
mulheres acima de 50 anos de idade, alcançando cifras de 15% a 18%(68) em
todas as idades.
Mais de 200.000 procedimentos cirúrgicos para prolapso são realizados a
cada ano nos Estados Unidos(9), com taxa de recorrência variando entre 15 e
30%(69).
A epidemiologia tem desvelado outros fatores na sua gênese, como
aumento da paridade (apesar de que a primiparidade se responsabiliza por 50%
dos casos)(64,70-72), macrossomia fetal, etnia (maior frequência nas brancas e
hispânicas)(73,74), aumento do peso, partos vaginais, constipação intestinal(1),
doenças do tecido conjuntivo e neuromusculares, como espinha bífida(71,75,76),
além de outros fatores, como os congênitos e genéticos. Há ainda fatores
agravantes, como doenças pulmonares obstrutivas, hipoestrogenismo, obstipação
14
intestinal crônica, desnutrição, atividades profissionais e esportivas, tabagismo,
cirurgias pélvicas prévias, traumas de parto e obesidade, que ao promoverem
contínuo aumento da pressão intra-abdominal sobre a pelve, propiciam fragilidade
na estrutura anatômica normal(77).
Forças mecânicas decorrentes da angulação do útero sobre o assoalho
pélvico podem também determinar maior fragilidade tecidual e consequentemente
redundar em hérnias ou prolapsos. Nesse sentido, Petros (2001)(78) concluiu que
estas forças atuam em três níveis anatômicos de suporte e suspensão: 1º. Nível -
ligamentos uterossacros e transversos do colo; 2º. Nível - inserção da parede
vaginal e da fáscia reto vaginal e 3º. Nível - corpo perineal.
Além de todos esses fatores, o desarranjo estrutural com diminuição da
MEC e da função e quantidade de fibroblastos, influencia na síntese das fibras
elásticas e colágenas comprometendo a tonicidade do tecido conjuntivo desse
ligamento(30,38,79).
O envelhecimento das fibras elásticas do tecido conjuntivo da fáscia
transversal reduz sua resistência, acarretando fragilidade do tecido e propiciando
maior suscetibilidade de aparecimento de hérnias inguinais diretas e de prolapso
dos órgãos pélvicos(80,81).
Mas, inequivocadamente, a idade se reveste de expressivo fator na gênese
do prolapso por uma cadeia de eventos: fragilidade tecidual(80-84), frouxidão
decorrente do aumento das fibras elásticas maduras, perda da função e
desarranjo da matriz do tecido conjuntivo e encurtamento e/ou fragilidade das
fibras.
Assim, frente à relevância e, diante da escassez de estudos pertinentes ao
tema, motivamo-nos analisar o padrão de distribuição de fibras colágenas no
15
ligamento transverso do colo, com o intuito de contribuir para a melhor
compreensão dos mecanismos envolvidos na gênese do prolapso uterino.
16
2. OBJETIVOS
1) Caracterizar a quantidade e distribuição de fibras colágenas tipo I e tipo
III no tecido conjuntivo do ligamento transverso do colo em portadoras de
prolapso uterino.
2) Avaliar se há correlação entre idade, paridade, IMC e peso do útero com
a presença de prolapso uterino.
3) Avaliar se há correlação entre idade, paridade, IMC e peso do útero com
a quantidade de fibras colágenas tipo I e tipo III no ligamento transverso do colo
das portadoras de prolapso uterino.
17
3. MATERIAL E MÉTODO
3.1. Delineamento do estudo
Estudo observacional do tipo transversal.
3.2. Amostra do estudo
Os participantes da pesquisa foram compostos por 40 (quarenta) mulheres
adultas, admitidas no Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (DOGi) da
Irmandade da Santa Casa de São Paulo (ISCSP), que aceitaram participar do
estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice 1).
As participantes foram submetidas à histerectomia total, por via vaginal ou
abdominal, com diagnóstico de prolapso do útero ou miomatose uterina, entre
abril de 2014 e novembro de 2015.
O estudo foi submetido e aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa
(CEP) da Irmandade da Santa Casa de São Paulo, de acordo com o Parecer
Consubstanciado número 386.545, datado de 02/09/2013 (Anexo 2).
As cirurgias foram sempre realizadas pela mesma equipe, sendo o autor
desta pesquisa o ginecologista responsável pelo ato cirúrgico.
Critérios de Inclusão
Idade maior ou igual a 30 anos;
Índice de massa corporal entre 20 e 35;
Indicação cirúrgica: prolapso uterino de grau avançado (POP-Q =
estágios II, III, IV) ou miomatose uterina.
18
Critérios de Exclusão
Uso de terapia hormonal na pós menopausa;
Uso de relaxante muscular;
Uso de medicamentos: anticolinérgicos, corticoesteróides;
Portadoras de doenças genéticas ou doenças congênitas do tecido
conjuntivo.
A casuística foi composta por 40 mulheres (Apêndice 2), das quais 20 eram
portadoras de prolapso uterino (Grupo Prolapso) e outras 20, de miomatose
uterina (Grupo Controle).
3.3. Da Histerectomia
Os espécimes morfológicos para o estudo foram obtidos de biópsia do
ligamento transverso do colo das peças cirúrgicas de histerectomia, por via
abdominal ou vaginal, a partir de identificação e clampeamento do ligamento (Fig.
5).
FIGURA 5. Identificação do ligamento transverso do colo durante a histerectomia vaginal (A) e abdominal (B).
A. B.
19
Todas as biópsias foram realizadas após a remoção da peça cirúrgica,
portanto do útero, e feitas bilateralmente junto à sua inserção cervical, após prévia
identificação durante o ato cirúrgico. A amostra de extensão de 1 cm foi colhida
por meio de corte com uso de bisturi lâmina número 22 (Fig. 6).
FIGURA 6. Identificação do ligamento transverso do colo após a retirada cirúrgica do útero.
3.4. Da análise morfológica
As peças biopsiadas foram submetidas à fixação em aldeído fórmico
diluído a 10%, sendo encaminhados ao laboratório do Departamento de
Morfologia da FCMSCSP, onde se procedeu à preparação e inclusão em parafina.
Cada bloco de parafina foi submetido a dois cortes de 3m de espessura
em micrótomo rotativo. As lâminas foram preparadas para exame histológico,
sendo uma corada por Hematoxilina Eosina (HE) e a outra por Picrosirius red.
Nas lâminas coradas por HE foram avaliados os parâmetros morfológicos
20
dos cortes do tecido (Fig. 7 A).
A leitura das lâminas foi realizada exclusivamente por único observador
num microscópio óptico modelo Axioscope 40 (Carl Zeiss do Brasil), com ocular
de 10X e objetiva de 16X, acoplado a uma câmera Axiocam ICc 5 (Zeiss) para a
obtenção das imagens digitais do material, utilizando o software Axiovision 5.1.
Picrosirius red(85) é a coloração clássica para identificar fibras colágenas
através da microscopia óptica (MO). Na MO de luz comum, as regiões ricas em
colágeno ficam vermelhas permitindo análise quantitativa. A avaliação da lâmina
corada com picrosirius red, através da MO de luz polarizada, pode diferenciar
fibras colágenas tipo I e III, em que as fibras tipo I ficam vermelhas e as últimas
ficam verdes, possibilitando análise qualitativa da distribuição das fibras na MEC.
Todas as lâminas coradas por picrosirius red e avaliadas através da MO de
luz polarizada foram fotografadas (aumento 160x).
FIGURA 7. Cortes de ligamento transverso do colo:
(A) Coloração Hematoxilina Eosina; (B) Coloração Picrosirius (MO luz polarizada) Grupo Prolapso; (C) Coloração Picrosirius (MO luz polarizada) Grupo Controle.
21
Foram determinadas pela coloração com picrosirius red a presença de
colágeno tipos I e III (Fig. 7):
- áreas de deposição de colágeno tipo I (Fig. 7 B) em vermelho, laranja e
amarelo,
- áreas de deposição de colágeno tipo III (Fig. 7 C) em verde.
A seguir, foi confeccionada uma placa em acetato transparente contendo
duas áreas de 10 x 10 cm com 100 pontos em cada, distando 1cm entre cada
ponto, que foi sobreposta às fotomicrografias digitais.
A estereologia, também chamada de morfometria, é um método de
quantificação de estruturas morfológicas, constituindo-se um instrumento valioso
na avaliação de resultados de trabalhos experimentais.
Através desse método, as fotos foram transferidas para o editor de
imagens do Windows (Fig. 8), ampliadas em 100% e centralizadas na tela de 17
polegadas do computador. Diante da tela foi posicionada a folha transparente com
as marcações de pontos das duas áreas de 10 x 10 cm. Procedeu-se à contagem
do número de áreas de coloração vermelha, laranja ou amarela e pontos sobre as
áreas de coloração verde. Os pontos sobrepostos nas áreas escuras não foram
considerados.
FIGURA 8. Imagem computadorizada, ampliada em 100%, utilizando lâmina de
acetato para contagem de áreas de colágeno coradas pelo reagente Picrosirius red (Estereologia).
22
3.5. Da análise estatística
As informações coletadas foram armazenadas em banco de dados
informatizado e analisadas pelo programa Statistical Package for Social Science -
SPSS® (SPSS Inc. PASW STATISTICS FOR WINDOWS, VERSION 13.0.
Chicago: SPSS Inc).
A caracterização da amostra foi por meio da análise descritiva,
empregando-se a média, mediana, desvio-padrão e valores mínimos e máximos,
para variáveis quantitativas e, frequências absolutas e relativas para variáveis
qualitativas.
Na avaliação do padrão de normalidade foram utilizados os testes de
Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilk.
Para fins de análise estatística foi considerada diferença significante, o
valor de p ≤ 0,005.
Foram utilizados os testes t-Student, para amostras normais e Mann-
Whitney para distribuições não normais.
Na análise da correlação entre os desfechos idade, IMC, paridade e peso
do útero e o padrão de distribuição das fibras colágenas tipo I e tipo III foram
utilizados os coeficientes de correlação de Pearson (R) e Spearman (rho),
considerando valores de rho<0,4 fraco, entre 0,4 e 0,7 moderado e >0,7
correlação forte.
Para avaliar os fatores preditores do prolapso foi realizado o teste de
Regressão Logística, através do método stepwise foward, para as seguintes
variáveis: idade, IMC, paridade, parto vaginal, parto cesárea e peso do útero. E
para avaliar a influência dessas mesmas variáveis preditoras na quantidade de
fibras colágenas, foi realizado o teste de Regressão Linear Múltipla.
23
4. RESULTADOS
4.1. Caracterização da população do estudo
A casuística foi constituída por 40 mulheres cuja media etária no grupo
Prolapso foi de 64,1 ±11,64 anos (idade min – max: 43 – 89 anos) e, 44,1 ±4,49
anos (idade min – max: 34 – 51 anos) no grupo Controle (p<0,001) (Gráf. 1).
GRÁFICO 1. Distribuição das idades segundo a presença ou ausência de prolapso uterino.
A média do IMC do grupo Prolapso foi de 26,51 ±4,65 e, do grupo Controle
foi de 27,04 ±3,43 (p=0,490) (Gráf. 2).
p<0,001
24
GRÁFICO 2. Distribuição do IMC segundo a presença ou ausência de prolapso uterino.
Quanto à paridade, identificamos que no grupo Prolapso a média foi de
5,25 +2,78 gestações/mulher e, no grupo Controle, 2,0 +0,85 gestações
(p<0,001). Quanto à via de parto, observamos 76,2% (média= 4 ±2,55) e 72,5%
(média= 1,45 +1,14) de partos vaginais nos grupos Prolapso e Controle
respectivamente (p<0,001). Notamos partos por via cesareana em 12,4% (média=
0,65 ±1,04 partos) e 25% (média= 0,50 ±0,82 partos) nos grupos Prolapso e
Controle, respectivamente (p=0,694) (Gráf. 3).
GRÁFICO 3. Paridade segundo a presença ou ausência de prolapso uterino.
p=0,490
p < 0,001
25
O peso médio do útero no grupo Prolapso foi de 76,4 gramas ±57,19g e no
grupo Controle foi de 442,7 ±466,15g (p<0,001). No grupo controle todas as
doentes foram submetidas à histerectomia por indicação de sangramento uterino
anormal e suas consequências, seguido de sintomas de compressão pélvica
devido ao aumento do volume uterino por mioma (Gráf. 4).
GRÁFICO 4. Peso do útero da população do estudo.
A Tabela 2 resume as características dos grupos estudados.
TABELA 2 – Caracterização dos grupos – Prolapso e Controle – quanto à Idade, IMC, Paridade e Peso do útero.
PROLAPSO CONTROLE p
Idade 64,1 ± 11,64 44,1 ± 4,49 0,001
IMC 26,51 ± 4,65 27,04 ± 3,43 0,490
Paridade 5,25 ± 2,78 2,0 ± 0,85 <0,001
Peso do útero 76,4 ± 57,19 442,7 ± 466,15 <0,001
p<0,001
26
Os resultados indicam que não há diferença significante na quantidade total
de fibras colágenas tipo I e tipo III entre os grupos estudados (p=0,130).
Com relação à distribuição das fibras colágenas, foi observada menor
quantidade do colágeno tipo III no grupo Prolapso em relação ao grupo Controle
(p<0,005). Também foi identificado um padrão com maior quantidade de fibras
tipo I no grupo Prolapso quando comparado com o grupo Controle (p=0,056),
apesar do coeficiente (p) estar à margem das referências de significância (Gráf.
5).
GRÁFICO 5. Distribuição das fibras colágenas tipo I e tipo III nos grupos do estudo.
4.2. Correlação entre a Idade, IMC, Paridade, Peso do útero e
quantidade de fibras colágenas tipo I e tipo III no ligamento transverso do colo nos grupos estudados.
4.2.1 Idade
No grupo Prolapso não se notou qualquer diferença entre idade e padrão
de distribuição de fibras colágenas tipo I (p=0,317) e fibras colágenas tipo III
(p=0,707).
p<0,005
p=0,056
nº pontos sobrepostos nas áreas de colágeno
27
No grupo Controle observamos o mesmo resultado estatístico entre a fibra
colágena tipo I (p=0,592) e fibra colágena tipo III (p=0,279). (Gráf. 6 e 7).
GRÁFICO 6. GRÁFICO 7.
GRÁFICO 6. Correlação entre a idade e quantidade de fibras colágenas Tipo I no
ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero.
GRÁFICO 7. Correlação entre a idade e quantidade de fibras colágenas Tipo III no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero.
4.2.2 IMC
No grupo Prolapso não houve diferença na correlação estatística entre IMC
e padrão de distribuição de fibras colágenas tipo I (p=0,200) e fibras colágenas
tipo III (p=0,992).
No grupo Controle observamos a mesma situação estatística entre IMC e
distribuição das fibras colágenas tipo I (p=0,364) e fibras colágenas tipo III
(p=0,782).
28
4.2.3 Paridade
No grupo Prolapso não houve diferença na correlação estatística entre
Paridade e padrão de distribuição de fibras colágenas tipo I (p=0,463), porém,
essa correlação apresentou diferença nas fibras colágenas tipo III (p=0,018). A
distribuição das fibras colágenas tipo III apresentou correlação moderada e
negativa (rho=-0,523) em relação à paridade, indicando menor quantidade de
fibras colágenas tipo III com o aumento da paridade. Esse resultado demonstra a
influência da paridade na distribuição das fibras colágenas tipo III nas mulheres
com prolapso de útero.
No grupo Controle não houve diferença entre distribuição de fibras
colágenas tipo I (p=0,440) e fibras colágenas tipo III (p=0,376) em relação à
paridade (Gráf. 8 e 9).
GRÁFICO 8. GRÁFICO 9.
GRÁFICO 8. Correlação entre Paridade e quantidade de fibras colágenas
Tipo I no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero.
GRÁFICO 9. Correlação entre Paridade e quantidade de fibras colágenas Tipo III no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero.
29
4.2.4 Peso do útero
No grupo Prolapso não houve diferença na correlação estatística entre
peso do útero e padrão de distribuição de fibras colágenas tipo I (p=0,286) e fibras
colágenas tipo III (p=0,588).
No grupo Controle não houve diferença significativa para fibra colágena
tipo I (p=0,860), mas houve diferença estatística para fibra colágena tipo III
(p=0,012). A correlação entre peso do útero e fibras colágenas do tipo III
demonstrou-se moderada e negativa (rho=-0,548), indicando menor quantidade
de fibras colágenas tipo III com o aumento do peso do útero no grupo Controle
(Gráf. 10 e 11).
GRÁFICO 10. GRÁFICO 11.
GRÁFICO 10. Correlação entre Peso do útero e quantidade de fibras colágenas
Tipo I no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero.
GRÁFICO 11. Correlação entre Peso do útero e quantidade de fibras colágenas Tipo III no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero (p=0,012).
30
TABELA 3 - Correlação entre a Idade, IMC, Paridade, Peso do útero e quantidade de fibras colágenas no ligamento transverso do colo nos grupos estudados.
Prolapso Controle
Tipo I Tipo III Tipo I Tipo III
Idade P=0,317 P=0,707 P=0,592 P=0,279
IMC P=0,200 P=0,992 P=0,364 P=0,782
Paridade P=0,463 P=0,018 Rho=-0,523
P=0,440 P=0,376
Peso do útero P=0,286 P=0,588 P=0,860 P=0,012 Rho=-0548
A tabela 3 resume os resultados de correlação das variáveis analisadas e a
quantidade de fibras colágenas tipo I e tipo III nos grupos estudados, destacando
coeficiente significante na correlação moderada e negativa entre paridade e fibras
colágenas tipo III no grupo Prolapso e, correlação moderada e negativa entre
peso do útero e fibras colágenas tipo III no grupo Controle.
4.3. Fatores associados ao Prolapso de útero
Para avaliar os fatores preditores do prolapso do útero foi aplicada a
Regressão Logística, através do método stepwise foward, para as seguintes
variáveis: idade, IMC, paridade, parto vaginal, parto cesárea e peso do útero,
sendo selecionadas as variáveis idade (p=0,016) e paridade (p=0,057) como
contribuintes para a resposta final, no caso, determinar o Prolapso.
Através da Regressão Linear Múltipla, pelo método stepwise foward, foi
avaliada a estimativa da quantidade de colágeno tipo I e III com as mesmas
variáveis preditoras independentes, selecionando a variável parto cesárea
31
(p=0,045) influenciando na distribuição das fibras colágenas tipo I e, mais uma
vez, a paridade (p≤0,001) interferindo na distribuição do colágeno tipo III no
prolapso do útero (Gráf. 12 e 13)
GRÁFICO 12. GRÁFICO 13.
GRÁFICO 12. Correlação entre Parto cesárea e quantidade de fibras colágenas Tipo I no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero (p=0,045).
GRÁFICO 13. Correlação entre Paridade e quantidade de fibras colágenas Tipo III no ligamento transverso do colo de mulheres com e sem Prolapso do útero (p≤0,001).
32
5. DISCUSSÃO
O prolapso dos órgãos pélvicos ocorre em grande incidência na população
feminina, principalmente a partir da 6ª década de idade(57) e sua gênese
relaciona-se à perda da função dos sistemas de suspensão e sustentação do
assoalho pélvico representados, principalmente, pelos ligamentos transversos do
colo(15), uterossacros e pelos feixes que formam o músculo levantador do ânus(1).
Há muito tempo os ligamentos transversos do colo e os uterossacros são
considerados as estruturas mais importantes na suspensão dos órgãos
pélvicos(35,53,86) e são constituídos por estruturas histológicas homólogas(87) sendo
que a perda da elasticidade e resistência dessas estruturas se associam com o
surgimento dos prolapsos.
Ao iniciarmos nosso estudo nos deparamos, de imediato, com algumas
dificuldades, especialmente no tocante ao pareamento dos grupos, uma vez que o
prolapso uterino ocorre com maior frequência em mulheres de idade avançada(62)
e, implicações de ordem ética impossibilitam a retirada do tecido, por meio de
biópsia, na ausência de doença. Para contornar essa limitação, formamos dois
grupos: um com prolapso e outro com “doença benigna” (miomatose), o que nos
permitiu assumir a seleção de uma amostra por conveniência (38).
A etiologia do POP é multifatorial e envolve a combinação de vários fatores
de risco: predisponentes (genéticos, etnia e sexo), iniciantes (paridade e lesão
neuromuscular), promotores (obesidade, tabagismo, DPOC e obstipação
intestinal) e descompensadores (idade, menopausa e lesão neuromuscular) (51).
Fatores de risco como gestações e partos, o avanço da idade, a ação
gravitacional sobre o assoalho pélvico, acentuada por situações que propiciam o
33
aumento da pressão intra-abdominal como a obesidade, doença pulmonar, ou
obstipação intestinal crônica favorecem graus variados de lesão neurológica, com
consequente diminuição do tônus muscular e sobrecarga dos tecidos conjuntivos.
A manutenção dessa situação irá determinar o aparecimento do POP(51).
Nossos resultados desvelaram que a idade e quantidade de fibras
colágenas foram os fatores que se relacionaram independentemente com a
presença de prolapso do útero, validando, assim, o estudo nos dois grupos e nos
permitiu analisar os componentes das fibras colágenas.
Na análise de possíveis fatores de risco envolvidos na gênese do prolapso,
nosso estudo desvendou, pela análise multivariada, que a idade e a paridade
assumem papel preditor de risco, o que corrobora a característica multifatorial
dessa disfunção. Enquanto a idade não influencia isoladamente no
desenvolvimento do prolapso, a paridade parece interferir na distribuição das
fibras colágenas do tipo III. De fato, com o aumento da paridade, ocorre redução
das fibras colágenas tipo III, como consequência do impacto do crescimento
uterino no assoalho pélvico durante a gravidez, o que compromete o tonus
muscular e a qualidade do tecido conjuntivo. Essa condição, quando associada à
involução degenerativa dos tecidos prevista pela idade, predispoe ainda mais o
deslocamento dos órgãos pélvicos. Portanto, a idade quando na presença de
outros fatores de risco, se apresenta como importante elemento descompensador
para o desenvolvimento do prolapso.
No entanto, os fatores ambientais por si só não conseguem explicar
totalmente a gênese e progressão da doença. Assim, prolapsos avançados sâo
observados em mulheres nulíparas com mínimos fatores de risco(87,88), enquanto
que a maioria das mulheres multíparas não desenvolvem sintomas(89,90). Haveria,
34
então, outros fatores como a predisposição genética e as variações étnicas e
raciais (73,74,91-94).
Em analise imuno-histoquímica quantitativa e qualitativa do colágeno do
ligamento uterossacro (LUS), um estudo mostrou que a expressão de colágeno
tipo I (p < 0.001) e colágeno tipo III (p < 0,0001) difere entre as mulheres com e
sem prolapso, ou seja, ocorre redução na expressão de colágeno tipo I e aumento
da expressão de colágeno tipo III nos ligamentos uterossacros das mulheres com
prolapso; tal diferença sinaliza possível relação entre prolapso e quantidade de
colágeno tipo I e colágeno tipo III nos ligamentos uterossacros(21).
Embora a resistência mecânica determinada pelos ligamentos transversos
do colo e os uterossacros seja o principal mecasmismo envolvido na prevenção
do prolapso e essa resistência dependa da síntese de colágeno, ainda pouco se
sabe sobre os mecanismos moleculares que ocorrem nas portadoras de prolapso
no tocante a síntese do colágeno e sobre o catabolismo e degradação pelas
metaloproteinases (MMP2).
Nesse sentido estudos envolvendo genes Homeobox (Hox), especialmente
o HoxA11 - essencial na organogenese do ligamento uterossacro (LUS) -
mostraram redução expressiva do HoxA11 e dos colágenos tipo I e tipo III nos
LUS de mulheres com e sem prolapso e aumento nas MMP2 naquelas com
prolapso. Estes resultados tem permitido identificar o HoxA11 como um elemento
genético essencial para o desenvolvimento do LUS e sugerem que as mulheres
com prolapso podem ter o tecido conjuntivo enfraquecido devido a alterações
numa via de sinalização envolvendo HoxA11, colágeno tipo III e MMP2(46).
Estes resultados suportam uma relação entre a expressão HoxA11, as
taxas de proliferação e anormalidades fenotípicas no LUS. A partir deles tem se
35
procurado determinar se Hoxa11 regula o p53 - gene supressor de tumores que
controla a progressão por meio do ciclo celular e regula os genes da MEC.
Resultados preliminares relataram que a expressão da HoxA11 inibe a expressão
de p53, sugerindo um mecanismo pelo qual o Hoxa11 regula a morfologia e
integridade dos ligamentos uterossacros. Uma melhor compreensão da influência
destes genes na homeostase da MEC pode ser benéfica na definição da etiologia
do desenvolvimento dos prolapsos e contribuir no desenvolvimento de novas
opções de tratamento para mulheres com este transtorno(47).
Não observamos diferenças na quantidade total de fibras colágenas tipo I
e tipo III entre os grupos estudados (p=0,130), porém notamos diferenças na
distribuição das fibras colágenas, particularmente diminuição do tipo III (p<0,005),
nas mulheres com prolapso. Com relação às fibras colágenas do tipo I, apesar de
observarmos aumento da quantidade, a análise estatística não mostrou
significância (p=0,056). Tal resultado sugere que novos estudos devem ser
realizados com aumento do tamanho amostral, o que poderá melhor desvendar
essa questão.
Alterações das fibras elásticas do ligamento transverso do colo podem
favorecer o desenvolvimento dos prolapsos de útero e alguns estudos justificam
ainda que a fragilidade tecidual dos ligamentos transversos colo pode decorrer de
alterações no colágeno(82,95).
A diminuição da elasticidade original do tecido decorre da dificuldade de
restauração das fibras elásticas frente ao seu rompimento (96,97), e por isso, os
autores consideram que alterações das fibras elásticas do ligamento transverso
do colo favorecem o prolapso do útero.
Os dados obtidos no tocante às fibras elásticas no ligamento transverso do
36
colo em mulheres com prolapso indicam que a diminuição da quantidade total
dessas fibras pode ser um fator associado ao prolapso uterino e corroboram a
hipótese de que alterações no padrão normal da MEC do tecido conjuntivo do
ligamento transverso do colo podem se relacionar, ou à amplitude da expressão
do prolapso, ou se apresentar como um contribuinte na gênese dessa
condição(97).
Nossos resultados apontam ainda que a quantidade total de colágeno não
se altera no prolapso, mas a de colágeno do tipo III se reduz no ligamento
transverso do colo dessas mulheres; essa diferença na proporção entre a
quantidade de fibras colágenas tipo I e tipo III, pode redundar em menor
flexibilidade e maior rigidez desse tecido. Assim, é possivel supor uma sequência
em termos temporais: desagregação da síntese de fibras elásticas no ligamento,
redução do suporte morfo-funcional do tecido e, com as trações normais
exercidas para acomodação do movimento das vísceras pélvicas e do próprio
útero, desencadearia um dano sobre o complexo das fibras colágenas por
representar um estímulo para o aumento da proporção de colágeno tipo I em
relação ao tipo III, já que esse tecido estaria submetido a uma tração extra. O
resultado significante da diminuição das fibras colágenas tipo III demonstra a
modificação da MEC e a consequente alteração nas funções de sustentação e
mobilidade pélvica.
Embora a correção cirúrgica do prolapso uterino acentuado preconiza a
histerectomia como opção de tratamento definitivo, a cirurgia de reconstrução do
assoalho pélvico nessa circunstância, pode conservar este órgão, tendo como
benefício a preservação do anel fascial pericervical e a integridade do complexo
ligamentar uterossacro-cardinal. A desvantagem da histerectomia consiste na
37
dissecção da fáscia endopélvica e secção do complexo ligamentar uterossacro-
cardinal, que resulta em processo de cicatrização com perda da qualidade do
tecido fibromuscular. Deste modo, ao realizarmos a histerectomia, estamos
acentuando as lesões dos tecidos de sustentação e suspensão dos órgãos
pélvicos, devido à fibrose, aumentando o risco de recidiva dos prolapsos (98).
Nossos resultados demonstraram que o peso do útero não determina o
prolapso do órgão, uma vez que o grupo controle apresenta integridade do
assoalho a despeito do maior peso do órgão pela miomatose. Ademais, a
miomatose foi identificada histologicamente em 40% das mulheres com prolapso,
sem expressão clínica, corroborando a elevada prevalência dessa afecção na
nossa população e não interferindo nas nossas conclusões.
Do exposto se depreende que nosso estudo, com metodologia simples e
de baixo custo conseguiu ancorar a etiologia multifatorial, bem como fortalecer a
associação de fatores morfofuncionais na gênese da doença. Entretanto, outras
investigações devem ser conduzidas com maior casuística, não só para confirmar
nossos achados, mas também para melhor caracterizar o comportamento das
fibras elásticas e colágenas no surgimento da doença.
38
6. CONCLUSÕES
O presente estudo focando o ligamento transverso do colo uterino de
mulheres com prolapso do útero nos permitiu concluir que:
1) Há redução na quantidade de fibras colágenas tipo III, mas não na
quantidade total de fibras colágenas, quando comparadas àquelas sem prolapso;
2) A idade e a quantidade de fibras colágenas representam fatores
independentes de risco para o prolapso;
3) A paridade se associa com o prolapso e ainda influencia a quantidade
de fibras colágenas tipo III nas mulheres com prolapso.
39
7. ANEXOS
ANEXO. 1 Classificação (POP-Q)
O anel himenal é o ponto fixo de referência e o prolapso, quantificado em
centímetros, refere-se à distância a partir do mesmo. Se o ponto avaliado estiver
acima do hímen será negativo (-1, -2 e -3cm) e se estiver abaixo do hímem, será
positivo (+1, +2 e +3cm).
Os pontos de Referência são: dois pontos na parede vaginal anterior, dois na
parte superior da vagina e dois pontos na parede vaginal posterior.
1. Ponto Aa (ponto A da parede vaginal anterior): Localizado três centímetros para
dentro do hímen na linha média da parede anterior da vagina. Sua posição varia
de -3cm a +3cm. Para sua determinação coloca-se marcação (régua) no ponto -
3cm em repouso e observa-se onde ele se localiza quando a paciente faz esforço.
2. Ponto Ba (ponto B da parede vaginal anterior): Representa o ponto de maior
prolapso na parede vaginal anterior. Na ausência de prolapso, ele localiza-se em
-3cm e se há prolapso total ele equivale ao comprimento vaginal total. Para sua
determinação utiliza-se espéculo de Sims para afastar a parede vaginal posterior
e pede-se para a paciente fazer esforço, sendo o ponto Ba aquele que mais se
deslocou.
3. Ponto C: Ponto mais distal do colo uterino ou da cúpula vaginal pós-
histerectomia. Para determinação de seu ponto, passa-se espéculo de Sims e
localiza-se o colo, encosta-se a marcação (régua) no colo e pede-se para a
paciente fazer esforço, representando a distância do colo até o hímen.
4. Ponto D: Localizado no fórnice vaginal posterior, no nível de inserção dos
ligamentos uterossacros. Na ausência do útero este ponto é omitido. Ao se
determinar o fórnice posterior coloca-se a marcação e pede-se para a paciente
fazer esforço para identificar o ponto D.
5. Ponto Ap: Localizado na linha média da parede vaginal posterior, análogo do
ponto Aa.
6. Ponto Bp: Representa o ponto de maior prolapso da parede vaginal posterior,
análogo do ponto Ba.
Além dos Pontos de Referência, associam-se outras medidas:
1. Comprimento vaginal total (cvt): Medida da maior profundidade vaginal,
determinada em repouso.
40
2. Hiato genital (hg): Medida do meato uretral externo até a linha posterior do
hímen ou fúrcula, determinada em repouso.
3. Corpo perineal (cp): Medida da fúrcula até o centro do orifício anal,
determinada em repouso.
A análise de todas as medidas supracitadas é a base da classificação dos
estádios de prolapso uterino:
1. Estádio 0: ausência de prolapso.
2. Estádio I: o ponto de maior prolapso está localizado até 1cm acima do hímen
(-1cm).
3. Estádio II: o ponto de maior prolapso está localizado entre 1cm acima e 1cm
abaixo do hímen.
4. Estádio III: o ponto de maior prolapso está a mais de 1cm abaixo do hímen,
porém sem ocorrer eversão total.
5. Estádio IV: eversão total do órgão prolapso
44
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jelovsek JE, Maher C, Barber MD. Pelvic organ prolapse. Lancet. 2007; 369:1027.
2. Mallet VT, Bump RC. The Epidemiology of female pelvic floor disfunction. Curr Opin Obstet Gynecol. 1994; 6:308-12.
3. Kjerulff KH, Erickson BA, Langenberg PW. Chronic gynecological conditions reported by US women: findings from the National Health Interview Survey, 1984-1992. Am J Public Health. 1996; 86:195-9.
4. Aldrighi JM, Negrini R. Série questões comentadas para exames e concursos. São Paulo: Atheneu; 2012. 352 p.
5. Tinelli A, Malvasi A, Rahimi S, Negro R, Vergara D, Martignago R, et al. Age-related pelvic floor modifications and prolapse risk factors in postmenopausal women. Menopause. 2010; 17:204.
6. Yan MA, Guess M, Datar A, Hernessey A, Cardenas I, Johnson KJ. Knockdown of HoxA11 in vivo in the uterosacral ligament and uterus of mice results in altered collagen and matrix metalloproteinase activity. Biol Reproduct. 2012; 86:100.
7. Moore KL, Dalley AF. Anatomia orientada para clinica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2007. 1136 p.
8. Wu JM, Hundley AF, Fulton RG, Myers ER. Forecasting the prevalence of pelvic floor disorders in U.S. women: 2010 to 2050. Obstet Gynecol. 2009; 114:1278–1283.
9. Subak LL, Waetjen LE, van den Eeden S, Thom DH, Vittinghoff E, Brown JS. Cost of pelvic organ prolapse surgery in the United States. Obstet Gynecol. 2001; 98:646–651.
10. Sung VW, Washington B, Raker CA. Costs of ambulatory care related to female pelvic floor disorders in the United States. Am J Obstet Gynecol. 2010; 202:483.
11. Auge APF, Carramão SS. Prolapso de órgãos pélvicos. In: Piato S. Ginecologia: diagnóstico e tratamento. Barueri: Editora Manole; 2008. p 81-90.
12. Figueiredo Netto O, Figueiredo O, Macéa JR, Almeida Prado RA. Colpoplexia sacroespinhal: análise de sua aplicação em portadoras de prolapso uterovaginal e de cúpula vaginal pós-histerectomia. RBGO. 2004; 26:757-64.
13. Stepp KJ, Walters MD. Anatomy of the lower urinary tract, rectum, and pelvic floor. In: Walters MD, Karram MM (editors). Urogynecology and Reconstructive pelvic Surgery. 3th ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2007. p 17-30.
45
14. Pacetta AM. Novos Conceitos de anatomia do assoalho pélvico e técnicas atuais de correção cirúrgica de prolapsos genitais [Apresentado à Conferência de Reuniões Clínicas Científicas da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2008 abr 02; São Paulo].
15. Macéa JR, Macéa MIM. Anatomia Cirúrgica da Pelve feminina. In: Figueiredo O. Histerectomia Vaginal: Novas Perspectivas. Londrina: Midiograf; 2002. p 55-76.
16. Polisuk J, Goldfeld S. Pequeno Dicionário de Termos Médicos. São Paulo: Atheneu; 2004. 324 p.
17. Ashton-Miller JA, DeLancey JO. Functional anatomy of the female pelvic floor. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1101:266-96.
18. Junqueira LCU, Carneiro J. Histologia Básica: Texto e Atlas. 10ªed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 2004. 488 p.
19. Ulmsten U, Falconer C. Connective tissue in female urinary incontinence. Curr Opin Obstet Gynecol. 1999; 11: 509-15.
20. Gartner LP, Hiatt JL. Atlas Colorido de Histologia. 4a ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 2007. 452p.
21. Yucel N, Usta A, Guzin K, Kanter M, Bilgic E, Ozel NO, Ogyul M. Immunohistochemical analysis of conective tissue in patients with pelvic organ prolapse. J Mol Hist. 2013; 44:97-102.
22. Montes GS, Junqueira LC. The use of the Picrosirius-polarization method for the study of biopathology of collagen. Mem Inst Osvaldo Cruz. 1991; 86(Supl 3):1-11.
23. Meyer ALM, Berger E, Monteiro Jr O, Alonso PA, Stavale JN. Quantitative and qualitative analysis of collagen types in the fascia transversalis of inguinal hernia patients. Arq Gastroenterol. 2007; 44(3): 230-4.
24. El-Kholi GY, Mina SN. Elastic tissue of the vagina in genital prolapse. A morphological study. J Egypt Med Assoc. 1975; 58:196-204.
25. Mäkinen J, Söderström K, Kiiholma P, Hirvonen T. Histological changes in the vaginal connective tissue of patients with and without uterine prolapse. Arch. Gynecol. 1986; 239:17-20.
26. Takano CC, Girão MJBC, Sartori MGF, Castro RA, Arruda RM, Simões MJ et al. Analysis of collagen in parametrium and vaginal apex of women with and without uterine prolapse. Int Urogynecol J. 2002; 13(6):342-5.
27. Kerkhof MH, Ruiz-Zapata AM, Bril H, Bleeker MC, Belien JA, Stoop R, Helder MN. Changes in tissue composition of the vaginal wall of premenopausal women with prolapse. Am J Obstet Gynecol. 2014; 210(2):168.1-9.
28. Ewies AA, Al-Azzawi F, Thompson J. Changes in extracellular matrix proteins in the cardinal ligamets of post-menopausal women with or whithout prolapse: a computerized immunohistomorphometric analysis. Hum Reprod. 2003; 18:2189-2195.
46
29. Tremollieres F. Connective tissue and prolapse genesis 2010. Gynecol Obstet Fertil. 2010; 38(6):388-93.
30. Yamamoto K, Yamamoto M, Akazawa K, Tajima S, Wakimoto H, Aoyagi M. Decrease in elastin gene expression and protein synthesis in fibroblasts derived from cardinal ligaments of patients with prolapsus uteri. Cell Biol Int. 1997; 21(9):605-11.
31. Mosier E, Lin VK, Zimmern P. Extracellular matrix expression of human prolapsed vaginal wall. Neurourol Urodyn. 2010; 29(4):582-6.
32. Soares CL. Composição da matriz extracelular do ligamento cardinal de mulheres na pós-menopausa com e sem prolapso uterino. Tese (Doutorado) Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Faculdade de Ciências Médicas, Pós-graduação em Fisiopatologia e Ciências Cirúrgicas. 2011.
33. Campeau L, Gorbachinsky I, Badlani GH, Andersson KE. Pelvic floor disorders: linking genetic risk factors to biochemical changes. BJU Int. 2011; 108(8):1240-7
34. Cör A, Barbic M, Kralj B. Differences in the quantity of elastic fibres and collagen type I and type III in endopelvic fascia between women stress urinary incontinence and controls. Urol Res. 2003; 31:61-5.
35. Gabriel B, Denschlag D, Göbel H, Fittkow C, Werner M, Gitsch G. Uterosacral ligament in postmenopausal women with or without pelvic organ prolapsed. Int Urogynecol J. 2005; 16: 475-9.
36. Suzme R, Yalcin O, Gurdol F, Gungor F, Bilir A. Connective tissue alterations in women with pelvic organ prolapse and urinary incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86:882–888.
37. Phillips CH, Anthony F, Benyon C, Monga AK. Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women with uterine prolapse. BJOG. 2006; 113:39–46.
38. Kökçü A, Yanik F, Cetinkaya M, Alper T, Kandemir B, Malatyalioglu E. Histopathological evaluation of the connective tissue of the vaginal fascia and the uterine ligaments in women with and without pelvic relaxation. Arch Gynecol Obstet. 2002; 266(2):75-8.
39. Kobak W, Lu J, Hardart A, Zhang C, Stanczyk FZ, Felix JC. Expression of lysyl oxidase and transforming growth factor beta2 in women with severe pelvic organ prolapse. J Reprod Med. 2005; 50:827–831.
40. Klutke J, Ji Q, Campeau J, Starcher B, Felix JC, Stanczyk FZ, Klutke C. Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine prolapse. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008; 87:111–115.
41. Jung HJ, Jeon MJ, Yim GW, Kim SK, Choi JR, Bai SW. Changes in expression of fibulin-5 and lysyl oxidase-like 1 associated with pelvic organ prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 145:117–122.
42. Gabriel B, Watermann D, Hancke K, Gitsch G, Werner M, Tempfer C, zur Hausen A. Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006; 17:478–482.
47
43. Taylor HS, Igarashi P, Olive DL, Arici A. Sex steroids mediate HoxA11 expression in the human peri-implantation endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:1129–1135.
44. Du H, Taylor HS. Molecular regulation of mullerian development by Hox genes. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1034:152–165.
45. Taylor HS. The role of Hox genes in the development and function of the female reproductive tract. Semin Reprod Med. 2000; 18:81–89.
46. Connell KA, Guess MK, Chen H, Andikyan V, Bercik R, Taylor HS. HoxA11 is critical for development and maintenance of uterosacral ligaments and deficient in pelvic prolapse. J Clin Invest. 2008; 118:1050-5.
47. Connell KA, Guess MK, Chen HW, Lynch T, Bercik R, Taylor HS. HoxA11 promotes fibroblast proliferation and regulates p53 in uterosacral ligaments. Reprod Sci. 2009; 16:694-700.
48. Yilmaz N, Osaksit G, Terzi YK, Yilmaz S, Budek B, Aksakal O, Sahin FI. HoxA11 and MMP2 gene expression in uterosacral ligaments of women with pelvic organ prolapse. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2014; 15:104-8.
49. Allen-Brady K, Norton PA, Farnham JM, Teerlink C, Cannon-Albright LA. Significant linkage evidence for a predisposition gene for pelvic floor disorders on Chromossome 9q21. Am J Hum Genet. 2009; 84:678-82.
50. DeLancey JOL. Anatomy and biomechanics of genital prolapse. Clin Obstet Gynecol. 1993; 36:897-909.
51. Bump RC, BO K, Brubaker LP, DeLancey JO, Klarskov P, Shull BL. The standardization of terminology of female pelvic organ prolapse and pelvic floor dysfunction. Am J Obstet Gynaecol. 1996; 175:10-17.
52. Baden WF, Walker TA, Lindsey JH. The vaginal profile. Tex Med. 1968; 64:56-8.
53. Juma S, Little NA, Raz S. Evaluation of stress urinary incontinence. In: Buchsbaum HJ, Schmidt JD (editors). Gynecologic and Obstetric Urology. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 1993; p. 251-63.
54. International Continence Society, Committe on Standardisation of Terminology. The standardization of terminology of lower urinary tract function. In: Ostergard DR, Bent AE (editors). Urogynecology and Urodynamics: theory and practice. 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1991. p. 545-62.
55. Arthanasiou S, Hill S, Gleeson C, Anders K, Cardoso L. Validation of the ICS proposed pelvic organ prolapse descriptive system. Neurourol Urodyn. 1995; 14:414-15.
56. Feldner Jr PC, Bezerra LRPS, Oliveira E, Sartori MGF, Baracat EC, Girão MJBC. Interobserver Reproducibility of pelvic organ prolapse classification suggested by International Continence Society. RBGO. 2003; 25(5):353-358.
57. Norton PA. Pelvic floor disorders: the role of fascia and ligaments. Clin Obstet Gynecol. 1993; 36:926-38.
48
58. Petros P, Ulmsten U. An integral theory and its method for the diagnosis and management of female urinary incontinence. Scan J Urol Nephrol. 1993; 153: 1-93.
59. Goh JTW. Biomechanical and biochemical assessments for pelvic organ prolapse. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003; 15(5):391-94.
60. Reay JNHJ, Healy JC. Pelvic Connective tissue resilience decreases with vaginal delivery, menopause and uterine prolapse. Br J Surg. 2003; 90:466-72.
61. Sartori JP, Sartori MGF, Girão MJBC. Queixas urinárias segundo o grau de prolapso uterino. In: IV Congresso Latino americano de Uroginecologia y Cirurgía vaginal. Anais. Vitória: Espírito Santo Brasil; 1995. p.9.
62. Mant J, Painter R, Vessey M. Epidemiology of genital prolapse: observations from the Oxford Family Planning Association Study. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104:579.
63. Samuelssen EC, Victor A, Tibblin G, Svardsudd KF. Signs of genital prolapse in a Swedish population of women 20 to 59 years of age and possible relacted factors. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180:29-305.
64. Gurel H, Gurel SA. Pelvic relaxation and associated risk factors: the results of logistic regression analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999; 78:290–3.
65. Erata YE, Kilic B, Guclu S, Sayagili U, Uslu T. Risk factors for pelvic surgery. Arch Gynecol Obstet. 2002; 267:14–18.
66. Swift SE, Pound T, Dias JK. Case-control study of etiologic factors in the development of severe pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2001; 12(3):187-92.
67. Toozs-Hobson P, Boos K, Cardozo L. Management of vaginal vault prolapse. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105(1):13-7.
68. Kesharvarz H, Hills SD, Kieke BA, Marchbanks PA. Histerectomy surveillance-United States 1994-1999. MMWR Survell (Summ). 2002; 51(05): 1-8.
69. Birch C, Fynes MM. The role of synthetic and biological prostheses in reconstructive pelvic floor surgery. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002; 14:527-35.
70. Olsen AL, Smith VJ, Bergstrom JO, Colling JC, Clark AL. Epidemiology of surgically managed pelvic organ prolapse and urinary incontinence. Obstet Gynecol. 1997; 89:501.
71. Marchionni M, Bracco GL, Checcucci V, Carabaneanu A, Coccia EM, Mecacci F, Scarselli G. True incidence of vaginal prolapse. Thirteen years of experience. J Reprod Med. 1999; 44:679-84.
72. Lowder JL, Ghetti C, Nikolajski C, Oliphant SS, Zyczynski HM. Body Image perceptions in women with pelvic organ prolapse: a quantitative study. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204(5):441.
49
73. Swift S, Woodman P, O'Boyle A, Kahn M, Valley M, Bland D et al. Pelvic Organ Support Study (POSST): the distribution, clinical definition, and epidemiologic condition of pelvic organ support defects. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192:795.
74. Rinne KM, KirKinen PP. What predisposes young women to genital prolapse? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 84(1): 23-5.
75. Connolly AM, Thorp Jr JM. Childbirth related perineal trauma: clinical significance and prevention. Clin Obstet Gynecol. 1999; 42:820-35.
76. Towers GD. The pathophysiology of pelvic organ prolapse. J Pelvic Med Surg. 2004; 10(3):109-122.
77. MacLennan AH, Taylor AW, Wilson DH, Wilson D. The prevalence of pelvic floor disorders and their relationship to gender, age, parity and mode of delivery. BJOG. 2000; 107:1460–70.
78. Petros PE. Vault prolapse I: Dynamic supports of the vagina. Int Uroginecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2001; 12(5): 292-5.
79. Barbiero EC, Sartori MG, Girão MJ, Baracat EC, de Lima GR. Analysis of type I collagen in the parametrium of women with and without uterine prolapse, according to hormonal status. Int Uroginecol J Floor Dysfunct. 2003; 14(5)331-4; discussion 334.
80. Rodrigues Junior AJ, de Tolosa EM, de Carvalho CA. Electron microscopic study on the elastic and elastic related fibers in the human fascia transversalis at different ages. Gegenbaurs Morphol Jahrb. 1990; 136:645-52.
81. Rodrigues Junior AJ, Rodrigues CJ, Cunha ACP da, Yoo J. Quantitative analysis of collagen and elastic fibers in the transversalis fascia in direct and indirect inguinal hernia. Rev. Hosp. Clin. 2002, 57(6): 265-270.
82. Danielsen L, Kobayashi T. Degeneration of dermal elastic fibers in relation to age and light-exposure. Preliminary report on electron microscopic studies. Acta Dermat Venereol. 1972; 52: 1-10.
83. Rodrigues CJ, Rodrigues Junior AJ. A comparative study of aging of the elastic fiber system of the diaphragm and the rectus abdominal muscles in rats. Braz J Med Biol Res. 2000; 33(12):1449-54.
84. Gigante A, Specchia N, Nori S, Greco F. Distribution of elastic fibers types in the ephiseal region. J Orthop Res. 1996; 14 (5):810-7.
85. Junqueira LC, Bignolas G, Brentani R.R. Picrosirius staining plus microscopy, a specifics method for collagen detection in tissue sections. Histochem J. 1979; 11(4):447-55.
86. Richardson AC, Lyon JB, Williams NL. A new look at pelvic relaxation. Am J Obstet Gynecol. 1976; 126:568.
87. Lang J, Zhu L, Sun Z, Chen J. Clinical study on collagen and stress urinary incontinence. Clin Exp Obstet Gynecol. 2002; 29(3):180-2.
88. Buchsbaum GM, Chin M, Glantz C, Guzick D. Prevalence of urinary incontinence and associated risk factors in a cohort of nuns. Obstet Gynecol. 2002; 100:226-9.
50
89. Buchsbaum GM, Duecy EE, Kerr LA, Huang LS, Guzick DS. Urinary incontinence in nuliparous womens and their parous sisters. Obstet Gynecol. 2005; 106:1253-8.
90. Bump RC, Norton PA. Epidemiology and natural history of pelvic floor dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am. 1998; 25:723-46.
91. Dietz HP, Steensma AB, Vancaillie TG. Levator functions in nulliparous women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunt. 2003; 14:24-6; Discusion 26.
92. Kim S, Harvey MA, Johnston S. Review of the epidemiology and pathophysiology of pelvic floor dysfunction: do racial differences matter? J Obstet Gynaecol Can. 2005; 27:251-9.
93. Chiaffarino F, Chatenoud L, Dindelli M, Meschia M, Buonaguidi A, Amicarelli F et al. Reproductive factors, family history, occupation and risk or urogenital prolapse. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 82:63-7.
94. Fukuda Y, Masuda Y, Ishizaki M, Morphogenesis of abdominal elastic in lungs of patients with panacinar and centracinar emphysema. Hum Pathol. 1989; 20:652-9.
95. Sandberg LB, Soskel NT, Leslie JG. Elastic structures, Biosynthesis and relation to disease states. N Engl J Med. 1981; 304:566-79.
96. Shull BL. Clinical evaluation of women with pelvic support defects. Clin Obstet Gynecol. 1993; 36:939–51.
97. Severino CJ. Estudo comparativo e quantitativo das fibras elásticas do ligamento cardinal de mulheres com e sem prolapso uterino. Tese (Mestrado) Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, Pós-graduação em Tocoginecologia; 2008.
98. Carramão SS. Correção cirúrgica do prolapso uterino utilizando tela de polipropileno comparando histerectomia com preservação uterina. Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Medicina. Área de concentração Tocoginecologia. 2009
51
RESUMO
Nosso estudo comparou a quantidade de colágeno no ligamento transverso do
colo entre mulheres com e sem prolapso uterino. Participaram 20 mulheres com
prolapso (grupo Prolapso) e 20 mulheres sem prolapso (grupo Controle)
(total=40). As pacientes do grupo Prolapso foram submetidas a histerectomia
vaginal para tratamento de prolapso e as pacientes do grupo Controle foram
submetidas a histerectomia abdominal ou vaginal para tratamento de mioma
uterino. Durante o procedimento cirúrgico foi realizado biópsia do ligamento
transverso do colo. O tecido foi corado para análise histológica com picrosirius.
Concluimos que há redução na quantidade de fibras colágenas tipo III, mas não
na quantidade total de fibras colágenas, nas mulheres com prolapso quando
comparadas àquelas sem prolapso; a idade e quantidade de fibras colágenas
representam fatores independentes de risco para o prolapso; a paridade se
associa com o prolapso e ainda influencia a quantidade de fibras colágenas tipo III
nas mulheres com prolapso.
Palavras chave: 1. Prolapso uterino 2. Prolapso de órgão pélvico 3.Fibra
colágena 4. Matrix extracelular 5. Ligamento transverso do colo 6. Ligamento uterossacro 7. Ligamento cardinal.
52
ABSTRACT Our study compared the amount of collagen in the transverse ligament of the
cervix among women with and without uterine prolapse. They included 20 women
with prolapse (prolapse group) and 20 women without prolapse (control group)
(total = 40). The patients Prolapse group underwent vaginal hysterectomy for
treatment of prolapse and patients in the control group underwent abdominal or
vaginal hysterectomy for treatment of uterine myoma. During the surgical
procedure was performed biopsy of the transverse cervical ligament. The tissue
was stained with picrosirius red for histological analysis. We conclude that there is
a reduction in the amount of collagen fibers type III, but not the total amount of
collagen fibers, but not the total amount of collagen fibers in women with prolapse
compared to those without prolapse; age and amount of collagen fibers represent
independent risk factors for prolapse; parity associated with prolapse and still
influences the amount of type III collagen fibers in women with prolapse.
Keywords: 1.Uterine prolapse 2.Pelvic organ prolapse 3.Collagen fiber
4.Extracellular matrix 5.Transverse cervical ligament 6.Uterosacral ligament
7.Cardinal ligament.
53
APÊNDICES
Apêndice 1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido I- IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1- NOME DO PACIENTE:
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº: SEXO: M ( ) F ( )
DATA DE NASCIMENTO:
ENDEREÇO:
Nº APTO:
BAIRRO: CIDADE:
CEP: TELEFONE: DDD ( )
2- RESPONSÁVEL LEGAL:
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador):
DOCUMENTO DE IDENTIDADE: SEXO: M ( ) F( )
DATA DE NASCIMENTO:
ENDEREÇO:
Nº APTO:
BAIRRO: CIDADE:
CEP: TELEFONE:
II- SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
Titulo do protocolo de pesquisa “DISTRIBUIÇÃO DAS FIBRAS COLÁGENAS NO LIGAMENTO TRANSVERSO DO COLO EM PORTADORAS DE PROLAPSO DO ÚTERO“.
PESQUISADOR: Andrea Danielle Sant’Anna Santos
CARGO/FUNÇÃO: Médico Contato: (11) 991841891
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL: Nº 81912 - SP.
Local da Pesquisa: I.S.C.M.S.P / F.C.M.S.C.S.P
Departamento de Obstetrícia de Ginecologia
3-AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO ( ) RISCO BAIXO ( ) RISCO MÉDIO( ) RISCO MAIOR ( )
(Probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata)
54
4-DURAÇÃO DA PESQUISA: 2 anos
Objetivo: Estudar a causa do prolapso uterino tentando relacionar a estrutura dos ligamentos que suspendem o órgão genital feminino, no decorrer da idade.
Técnica: biópsia da peça que foi retirada na cirurgia de histerectomia.
A participação nesse estudo não envolve alteração da rotina de pré e pós-operatório para o paciente, portanto, não modifica seus custos.
Por este termo de consentimento livre e esclarecido, declaro que fui informada de forma clara e detalhada dos motivos desse trabalho e da forma como será feita a participação no estudo. Fui igualmente informada:
- da garantia de receber resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a qualquer dúvida que possa ter.
- da liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo, sem que isso traga prejuízo à continuação do tratamento.
- do compromisso de dar informações atualizadas durante o estudo.
Os registros médicos do paciente permanecerão confidenciais. No caso de qualquer dúvida com relação a este estudo, a equipe médica poderá ser contatada através da Dra. Andrea Danielle Sant’Anna Santos, pelo telefone (11) 991841891.
Esse documento foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética Científica da F.C.M.S.C.S.P.
_____________________________________________________________________ Paciente
_____________________________________________________________________ Pesquisador responsável
_____________________________________________________________________ Testemunha
São Paulo, __________________________.