Estudar as propriedades dos fármacosEstudar as ... · AULA 12AULA 12 OBJETIVOS ......
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AULA 12AULA 12
OBJETIVOSOBJETIVOS
� Estudar as propriedades dos fármacos� Estudar as propriedades dos fármacos
� Entender a importância das propriedades de ADME na ação dos fármacos
� Estudar as propriedades e mecanismos envolvidos em farmacocinética
� Modelagem Molecular : Farmacocinética
� Integrar o ambiente ADME in vitro, in vivo e in silico de fármacos
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFarmacodinâmica e Farmacocinética PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
Fase FarmacodinâmicaFase Farmacodinâmica
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSPLANEJAMENTO DE FÁRMACOSInteração Fármaco-Receptor
AÇÃO DOS FÁRMACOSAÇÃO DOS FÁRMACOS
Fase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética
E F E I T O T E R A P Ê U T I C OE F E I T O T E R A P Ê U T I C O
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOSFase FarmacocinéticaFase Farmacocinética
EEExcreção
AbsorçãoA
M
DMetabolismo
DDistribuição
ToxToxidez
ÉPROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASPlanejamento de Novos FármacosPlanejamento de Novos Fármacos
Por que os candidatos a fármaco reprovam d d l i t ?no processo de desenvolvimento?
ADME
Tox
Farmacocinética
Toxidez
Efeitos adversos
Razões comerciais
Perda da eficáciaDiversos
Dose do fármaco administrada
FARad st ada
ABSORÇÃO
Distribuição do fármaco DISTRIBUIÇÃO
MACO
Concentração do fármaco na circulação sistêmica
çnos tecidos
METABOLISMO
OCINÉ
ELIMINAÇÃO
Fármaco metabolizadoe excretado
ÉTIC
Concentração do fármaco no sítio de ação
FFA
CA
ARMAC
RMAC
Toxidez
ODINÂ
Efeito farmacológicoCODI
á
MICAResposta terapêutica
NÂMIEficácia ICA
OTIMIZAÇÃO DO COMPOSTO-LÍDERO Caminho Tradicional
P tê i
LÍDERSeletividade
Potência
XXADME/Tox
XNCE
P i d d 2Propriedade 2
Propriedade 1
Potência/seletividadeapropriadas Processo moderno de
descoberta de fármacos
Processo tradicional dedescoberta de fármacos
Propriedades de ADME apropriadas
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
AbsorçãoSeletividade
Potência
CANDIDATODistribuição
FÁRMACO Metabolismo
ExcreçãoToxidez
Potência/seletividadeapropriadas
Propriedades de ADME apropriadasap op adas
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICAFARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA é o est do dasFARMACODINÂMICA é o estudo dasrelações moleculares do fármaco comseu efeito farmacológico. Os efeitosque o fármaco causam no corpo.
FARMACOCINÉTICA é o estudo doprogresso de um fármaco em nossoorganismo (concentração administrada)organismo (concentração administrada)em relação ao tempo, a partir de suaadministração, incorporando os processosde ADME.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASPROPRIEDADES FARMACOCINÉTICASAbsorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção
� Relevantes para todos os fármacos� Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico� Campo de intenso avanço/desenvolvimento científico� Devem ser avaliadas nas etapas iniciais do processo
ADMEADMEABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
Por questões de mercado, conveniência e segurança,á éa maioria dos fármacos é administrada por via oral.
O tratamento com medicamentos por esta via implica a introdução de um fármaco no organismo (processo de administração), de modo que possa chegar ao sistema circulatório (absorção) e dirigir-se para o sítio específico de ação (distribuição).
O fármaco pode ser também transformado em outras substâncias químicas (metabolismo), mas deve, por fim, abandonar o organismo q ( ) p g(excreção), principalmente pela urina.
AbsorçãoçDistribuiçãoMetabolismoExcreçãoExcreção
Absorção IntestinalAbsorção IntestinalAAbsorção bsorção
Absorção Intestinal (Oral)Absorção Intestinal (Oral)
bso ç o esbso ç o es
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade OralOralADMEDD bso ção ntestinal (O al)bso ção ntestinal (O al)
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Li ã à P í Pl á iLi ã à P í Pl á i
od spo b d deod spo b d de OO
Ligação às Proteínas Ligação às Proteínas DDistribuiçãoistribuição
Ligação às Proteínas Plasmáticas Ligação às Proteínas Plasmáticas (PPB)(PPB)
P bilid d d B iP bilid d d B i
g ç o s o e sg ç o s o e sPlasmáticasPlasmáticas
MMetabolismoetabolismo Permeabilidade da Barreira Permeabilidade da Barreira HematoHemato--EncefálicaEncefálica (BBB)(BBB)Enzimas Enzimas CitocromoCitocromo P450P450
MMetabolismoetabolismo
Fígado, Rins, Pulmões...Fígado, Rins, Pulmões...EExcreçãoxcreção
O fá d d i i t dOs fármacos devem ser administrados para entrar no compartimento biológico (organismo)
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS
� Oral (pela boca)
Ç
� Oral (pela boca)� Intravenosa (por injeção em uma veia) � Intramuscular (em um músculo) � Subcutânea (sob a pele)� Subcutânea (sob a pele)� Retal (inserido no reto)� Vaginal (inserido na vagina)� Ocular (instilados no olho)� Ocular (instilados no olho)� Nasal (borrifados dentro do nariz)� Inalação (através das vias respiratórias)� Tópico (uso externo, efeito local)p ( , )� Transdérmica (sistêmico)
ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORALADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL
� A administração oral é, de forma geral, a mais conveniente,ô i i dsegura e econômica, portanto, a mais usada
� Para chegar à circulação sistêmica, o fármaco precisaatravessar a parede intestinal e, em seguida, o fígado
� A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteração� A parede intestinal e o fígado são responsáveis pela alteraçãoquímica (metabolismo) de muitos fármacos
ABSORÇÃOABSORÇÃO
Após a administração o fármaco deve seApós a administração, o fármaco deve sedissolver e ser solubilizado no tratogastrointestinal para poder ser absorvido
éatravés da membrana intestinal.
A absorção ocorre por dois mecanismosç pprincipais. O primeiro, chamado demecanismo transcelular, é a simplesdifusão passiva através das membranasdifusão passiva através das membranascelulares. O segundo, chamado demecanismo paracelular, é a passagem entreas células intestinaisas células intestinais.
A absorção também pode ocorrer port t ti i é di dtransporte ativo, que requer energia e é mediado porcarregadores.
ABSORÇÃOABSORÇÃOEntre as propriedades moleculares que influenciama absorção se destacam a solubilidade e lipofilia. Oprimeiro passo para um fármaco ser absorvido é adesintegração da formulação ingerida, seguidapela dissolução do princípio ativo.
Em geral, uma baixa solubilidade (ou inadequadataxa de dissolução) está relacionada a uma altali fili t t t lé l it hid fílilipofilia, entretanto, moléculas muito hidrofílicas(baixa lipofilia) também apresentam problemas depermeabilidade, resultando em uma absorçãoinadequadainadequada.
A lipofilia, associada ao coeficiente de partição (Log P, partição de umasubstância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol)substância entre as fases aquosa e orgânica no sistema água/octanol),representa a passagem do meio extracelular para o meio intracelularatravés da bicamada lipídica.
O balanço ideal entre solubilidade e lipofilia é, portanto, um pontofundamental no planejamento de NCEs.
ABSORÇÃO INTESTINAL HUMANAABSORÇÃO INTESTINAL HUMANA
ABSORÇÃO
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃOFATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO
• Desagregação• Dissolução das partículas
Estabilidade q ímica do fármacoDESAGREGAÇÃO
• Estabilidade química do fármaco• Efeitos da ação enzimática • Mobilidade no trato GI
DISSOLUÇÃO
• Alimentação• Passagem pelo trato GI• Formulação ABSORÇÃO• Formulação ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Refere-se ao movimento do princípio ativo apartir da corrente sangüínea até os váriostecidos do corpo humano, além da proporção
l ti d fá t t id
Distribuição
relativa do fármaco nestes tecidos
Os medicamentos penetram nos diferentestecidos com elocidades diferentes dependendotecidos com velocidades diferentes, dependendode sua capacidade de atravessar membranas
O corpo humano não é homogêneo e aO corpo humano não é homogêneo e adistribuição de um fármaco varia para cadaindivíduo
METABOLISMO
Refere-se as alterações químicas sofridas pelo fármaco no compartimentobiológicobiológico
Os metabólitos podem ser inativos, ou ativos e apresentar efeito terapêuticosimilar ou distinto, ou ainda toxidez
Pró-fármaco é administrado na forma inativa a qual sofre biotransformaçãoPró-fármaco é administrado na forma inativa, a qual sofre biotransformaçãoin vivo gerando a forma bioativa
O fígado é o principal sítio de metabolismo de fármacos
O grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelosO grupo de enzimas co citocromo P450 é o principal responsável pelosmecanismos de alteração química de fármacos
METABOLISMOMETABOLISMO
O organismo humano dispõe de mecanismos próprios paraO organismo humano dispõe de mecanismos próprios paraeliminar xenobióticos, incluindo, os fármacos. Ometabolismo é o processo químico através do qual o
i l fá O fí d é i i lorganismo altera um fármaco. O fígado é o principal, masnão o único, órgão onde os fármacos são metabolizados. Aexcreção se refere aos processos que o organismo utilizaexcreção se refere aos processos que o organismo utilizapara eliminar um fármaco.
A ó b id i i fá iApós ser absorvido no intestino, o fármaco entra na viahepática que leva ao fígado onde pode sofrer o metabolismode primeira passagem, facilitando o processo de excreçãode primeira passagem, facilitando o processo de excreçãoatravés de biotransformações específicas na estruturaquímica do xenobiótico, gerando os produtos do
b li bólimetabolismo, os metabólitos.
METABOLISMOMETABOLISMO
O metabolismo de fármacos ocorre em duas fases distintas bem i d A i i f (f 1) l b õ li dcaracterizadas. A primeira fase (fase 1) engloba reações catalisadas
pela família de isoformas da enzima citocromo P450 oxidase (identificada como CYP ou CYP450)(identificada como CYP ou CYP450)
Ocorrem predominantemente, reações de oxidação, d ã hid óli l d bóli iredução e hidrólise, levando a metabólitos mais
hidrofílicos. Nesse processo, os metabólitos gerados podem ser inativos ou exibir graus similares oupodem ser inativos ou exibir graus similares ou
diferentes de potência ou toxicidade em comparação com o fármaco original
Os pró-fármacos são um caso especial, onde o princípio é administrado em umaforma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá aforma inativa que sofre biotransformação liberando o princípio ativo, que exercerá aação farmacológica através da modulação seletiva do alvo apropriado.
METABOLISMOMETABOLISMO
A CYP é usada de forma genérica paraidentificar uma superfamília relacionada CYP1A2 CYP2C9
de enzimas oxidativas (EC 1.14).Sete das cinquenta e seteisoformas humanas são responsáveis
CYP2E1 CYP2C18
isoformas humanas são responsáveispelo metabolismo de mais de 90%dos fármacos atualmente em uso
CYP3A4
CYP2D6CYP2C19
clínico. Estas são: CYP1A2, CYP2C9,CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.
CYP3A4
A principal dessas isoformas é a CYP3A4 (citocromo P450 3A4,EC 1.14.14.1), responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% dosfármacos. A CYP3A é a forma mais abundante no fígado. Embora com funçãomenos importante no metabolismo de fármacos, as diferentes isoformas do CYPtambém estão presentes em outros órgãos do corpo como pulmão rins e natambém estão presentes em outros órgãos do corpo, como pulmão, rins e naparede intestinal.
METABOLISMO - CYP2C9METABOLISMO - CYP2C9
Williams PA, et al, Nature 424, 464-468
METABOLISMO - CYP2C9METABOLISMO - CYP2C9
Williams PA, et al, Nature 424, 464-468
METABOLISMOMETABOLISMO
Uma grande variedade de moléculas é capaz de se ligar a isoforma CYP3A4.
Al l d fá i t tAlguns exemplos de fármacos importantes que modulam a atividade da CYP3A4 em
diferentes categorias são: i substratos: atorvastatina ciclosporinai. substratos: atorvastatina, ciclosporina,
sildenafila, fluoxetina e diazepam; ii. indutores: efavirenz, nevirapina;
iii inibidores: saquinavir cimetidinaiii. inibidores: saquinavir, cimetidina, ciprofloxacina, cetoconazol
CYP3A4 (PDB ID 1W0E)
METABOLISMO E EXCREÇÃOMETABOLISMO E EXCREÇÃO
A segunda fase (fase 2) compreende reações deA segunda fase (fase 2) compreende reações de conjugação, onde os produtos formados na fase 1 são associados covalentemente com substâncias como a glutationa, ácido glicurônico, sulfato ou aminoácidos, formando conjugados mais hidrossolúveishidrossolúveis, geralmente inativos, que são eliminados preferencialmente pela urina, ou então excretados pela bile e eliminados nas fezes.
METABOLISMO E EXCREÇÃOMETABOLISMO E EXCREÇÃO
FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO DE FÁRMACOS
CONJUGAÇÃOOXIDAÇÃO
FÁRMACO
CONJUGAÇÃO
METABÓLITO ADUTOS ESTÁVEIS
ESPÉCIES ESPÉCIESNÃO POLARESPOLARES NÃO-POLARES
ÃÃ ELIMINAÇÃO (FEZES)
ELIMINAÇÃO(URINA)
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
Excreçãoou
Refere-se a eliminação do fármaco do corpohumano. Os fármacos são metabolizados ouexcretados inalteradosou
Eliminação Os rins são a via principal de excreção
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEA indústria farmacêutica tem como foco principal o desenvolvimento de moléculasbioativas que possam ser administradas por via oral Uma das propriedadesbioativas que possam ser administradas por via oral. Uma das propriedadesfarmacocinéticas mais importantes no processo de descoberta é abiodisponibilidade oral (do inglês, Oral Bioavailability), que expressa o valorpercentual da dose de um fármaco administrado por via oral que atinge acirculação sistêmica. Por definição,quando um fármaco équando um fármaco éadministrado porvia intravenosa,
oa biodisponibilidade é100%.
ntra
ção
conc
e
tempo
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADEA intensidade da biodisponibilidade de fármacos varia substancialmente se considerarmos a diversidade química e a classe t ê ti A bi di ibilid d é f t dterapêutica. A biodisponibilidade é afetada por diversos processos complexos que tem início desde a administração de um fármaco taisdesde a administração de um fármaco, tais como, desintegração e dissolução da formulação, solubilidade do princípio ativo, ç , p p ,absorção intestinal, metabolismo mediado pela CYP, ligação às proteínas plasmáticas e excreção.
BIODISPONIBILIDADE ORALBIODISPONIBILIDADE ORAL
Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 192
ÃABSORÇÃO
XX
BIODISPONIBILIDADEBIODISPONIBILIDADE
Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Absorção vs. Absorção vs. BiodisponibilidadeBiodisponibilidade� biodisponibilidade� absorção� absorção
� biodisponibilidade� absorção
PK/DB: Base de Dados Para PK/DB: Base de Dados Para Propriedades FarmacocinPropriedades Farmacocinééticasticas
Base de DadosBase de Dadoshttp://www.pkdb.ifsc.usp.brhttp://www.pkdb.ifsc.usp.br
Busca por PropriedadesBusca por Propriedadeshttp://www.pkdb.ifsc.usp.brhttp://www.pkdb.ifsc.usp.br
Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades
Resultado da Busca por PropriedadesResultado da Busca por Propriedades MODELAGEM FARMACOCINÉTICA
ADME IN SILICO
DADO FARMACOCINÉTICO
ESTRUTURAS QUÍMICAS
CONJUNTO DE DADOSCONJUNTO DE DADOS
PrediPrediçção In ão In SilicoSilico de Propriedades Farmacocinde Propriedades Farmacocinééticas e ticas e FFíísicosico--QuQuíímicasmicasFFíísicosico QuQuíímicasmicas
Ligação às Proteínas PlasmáticasLigação às Proteínas Plasmáticas312 Moléculas312 MoléculasAbsorção Intestinal 678 MoléculasAbsorção Intestinal 678 Moléculas 312 Moléculas312 Moléculas
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Oral 302 MoléculasOral 302 Moléculas
Solubilidade em Água 1311 MoléculasSolubilidade em Água 1311 Moléculas Permeabilidade da Barreira Permeabilidade da Barreira HematoHemato--EncefálicaEncefálica 278 Moléculas278 Moléculas