ESTUDO DE ESTABILIDADE PARA PEDIDO DE REGISTRO E PS-REGISTRO

DE MEDICAMENTOS GENRICOS E SIMILARES

Polianna Alves de Castro*

Izabela Chinchilla**

Resumo: O estudo de estabilidade de medicamentos um parmetro imprescindvel para avaliar o

comportamento do produto em determinado espao de tempo, frente a condies ambientais a que possa ser

submetido, desde a fabricao at o trmino de validade.

Este estudo fundamenta-se no s apenas no cumprimento de exigncias legais, mas, igualmente na preocupao

com o bem estar do paciente para o qual o medicamento se destina, uma vez que, a degradao do produto

instvel pode levar a formao de compostos txicos, perda de atividade, o que pode conduzir a uma falha

teraputica, resultando em morte.

No Brasil, os estudos de estabilidade devem ser realizados segundo o Guia para Realizao de Estudos de

Estabilidade, publicada na Resoluo RE n01, de 29 de julho de 2005. O presente trabalho visa avaliar o estudo de estabilidade de comprimidos conforme preconizado na legislao brasileira.

Palavras-chave: Estudo de Estabilidade, Medicamentos.

STABILITY STUDY FOR APPLICATION OF REGISTRATION AND POST-REGISTRATION OF

GENERIC AND SIMILAR MECIDICINES

Abstract: The stability study of medicines is an essential parameter to evaluate product behavior in a

given period of time, compared to the environmental conditions to which it may be subjected, from

manufacturing to the end of validity. This study is based not just to fulfill legal requirements, but also regards to

patient wellbeing, for whom the product is intended, since, product degradation can lead to a formation of toxic

compounds, activity loss, which may lead to a therapeutic failure, resulting in death. In Brazil, the stability study

should be conducted according to Stability Study Guideline, published in resolution RE n 01, of July 29, 2005. This study aims to evaluate the stability study of tablets as recommended by Brazilian Legislation.

Keywords: Stability Study, Medicines.

___________________________________________

* Farmacutica e Bioqumica pela Universidade Paulista UNIP

E-mail: castro.polianna@hotmail.com

__________________________________________

** Orientadora - Especialista em Vigilncia Sanitria e

Epidemiologica UNAERP Ribeiro Preto

Professora de ps- graduao no Instituto de Estudos

Farmacuticos

E-mail: fernanda.junges@saude.gov.br

1.0 INTRODUO

A Organizao Mundial de Sade (OMS) define estabilidade farmacutica como a

capacidade do produto farmacutico manter suas propriedades qumicas, fsicas,

microbiolgicas e biofarmacuticas dentro dos limites especificados durante todo o seu prazo

de validade (WHO, 1996).

Segundo a RE n. 01, de 2005 a estabilidade de produtos farmacuticos depende de

fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio

produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes

farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e

propriedades dos materiais de embalagem.

O estudo acelerado projetado para aumentar a velocidade de degradao qumica

e/ou alteraes fsicas no produto farmacutico pela utilizao de condies drsticas de

armazenamento, com o propsito de monitorar as reaes de degradao e estimar o prazo de

validade nas condies normais de armazenamento (BRASIL, 2005; MERCOSUL, 1996).

Conforme a definio da RE n. 01, de 2005 o estudo de estabilidade de longa durao

aquele projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e

microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de

validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de

validade e recomendar as condies de armazenamento.

Em outras palavras, pode-se dizer que os resultados obtidos do estudo acelerado

somados aos resultados preliminares do estudo de longa durao so usados para avaliao

dos efeitos fsicos e qumicos obtidos no produto farmacutico quando o mesmo exposto em

condies fora das estabelecidas no rtulo. Tambm se pode dizer que o estudo de longa

durao confirma o prognstico dado pelo estudo acelerado.

No Brasil, o estudo de estabilidade de longa durao realizado temperatura de 30C

2C e umidade de 75%UR 5%UR e o estudo de estabilidade acelerado 40C 2C e

75%UR 5%UR.

O estudo de estabilidade de acompanhamento aquele realizado para verificar que o

medicamento mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de

acordo com os dados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. O estudo de

acompanhamento s dever ser realizado aps a concluso do estudo de estabilidade de longa

durao, no havendo nenhum tipo de alterao do produto, como por exemplo, alterao de

processo de produo, material de embalagem primria, etc.

CINTICA QUMICA

A determinao da estabilidade e do prazo de validade de frmacos e medicamentos

baseia-se na cintica de reao, isto , no estudo da velocidade de degradao e do modo

como essa velocidade influenciada pela concentrao dos reagentes, excipientes e outras

substncias qumicas que possam estar presentes e por fatores como presso, luz, umidade e

temperatura (NUDELMAN, 1975; PRISTA et al, 1990).

De acordo com ANSEL e colaboradores (1999) as reaes de degradao em produtos

farmacuticos ocorrem com velocidade definida e so de natureza qumica, portanto ao

considerar a estabilidade qumica de um produto farmacutico, preciso conhecer a ordem e a

velocidade de reao. A expresso da velocidade da reao uma descrio da concentrao

do frmaco com relao ao tempo. Em geral, as reaes de degradao de produtos

farmacuticos so de ordem zero e de primeira ordem e, mais raramente, de segunda ordem.

As reaes de ordem zero ocorrem quando a degradao do frmaco independe da

concentrao de reagentes e constante em relao ao tempo. Neste caso, diz-se que a

velocidade de ordem zero. As reaes de primeira ordem ocorrem quando a degradao do

frmaco diretamente proporcional concentrao remanescente em relao ao tempo. As

reaes de segunda ordem ocorrem quando a velocidade de reao proporcional a dois

reagentes.

Algumas reaes de degradao obedecem a uma cintica de pseudo primeira ordem

ou de ordem zero aparente. Uma reao de pseudo primeira ordem ocorre quando dois ou

mais reagentes esto envolvidos na reao, entretanto, a concentrao de um dos reagentes

muito mais elevada. Uma reao pode ser considerada como de ordem zero aparente quando,

se de primeira ordem, transcorrer em soluo saturada, como pode ser observado em

suspenses. Neste caso, medida que o frmaco se decompe na soluo, mais frmaco

liberado das partculas suspensas, de modo que a concentrao permanece constante.

Reaes de degradao de produtos farmacuticos que seguem uma cintica superior a

de segunda ordem so raras e complexas.

Quando a degradao ocorre com passos intermedirios, com reaes paralelas ou

reversveis, tem-se uma cintica complexa. Neste caso, a degradao de uma substncia pode

ter vrios passos intermedirios ou seguir mais de um caminho, como a degradao da

vitamina A, que sofre hidrlise e isomerizao. (NUDELMAN, 1975).

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE DE FRMACOS E

MEDICAMENTOS

A estabilidade de um frmaco e de um medicamento (forma farmacutica) pode ser

afetada por vrios fatores. Alguns fatores que exercem grande influncia na estabilidade dos

produtos farmacuticos so a temperatura, umidade, luz, gases atmosfricos, embalagem,

entre outros.

TEMPERATURA

A temperatura o mais importante dentre os fatores ambientais envolvidos na

degradao de produtos farmacuticos, uma vez que, na maioria dos casos, a velocidade de

degradao qumica aumenta com o aumento da temperatura e no existe um

acondicionamento capaz de proteg-los dos efeitos do calor (KOMMANDABOYANA e

RHODES, 1999). A influncia da temperatura pode ser reduzida pela correta seleo da forma

de armazenamento: em temperatura ambiente, sob refrigerao ou congelamento.

UMIDADE

A umidade outro fator ambiental que exerce grande influncia na estabilidade de

produtos farmacuticos. No s os frmacos higroscpicos so sensivelmente degradados pela

umidade relativa (UR) do ar, mas tambm frmacos no higroscpicos sofrem fenmenos de

alterao, principalmente quando a umidade associada aos efeitos da temperatura.

A umidade pode promover reaes de hidrlise e afetar a cintica de degradao de

frmacos com cido ascrbico, aspirina, vitamina A e cloridrato de ranitidina. A umidade

tambm exerce influncia na estabilidade de medicamentos slidos ou semi-slidos. A

influncia deste fator, no entanto, pode ser reduzida pela utilizao de embalagens

impermeveis ou pela adio de saches com dessecante ao recipiente de acondicionamento.

LUZ

A luz outro fator ambiental que em determinados comprimentos de onda pode

fornecer a energia necessria para desencadear reaes de degradao tais como oxidao e

reduo, rearranjo de anis, polimerizao, rupturas de ligaes, isomerizaes e

racemizaes e promover a instabilidade farmacutica. A utilizao de embalagens mbar,

resistentes luz, pode minimizar os efeitos da luz sobre produtos farmacuticos.

Diversas reaes ativadas pela luz tm velocidade constante e de ordem zero e no

processo fotoqumico essencial que a energia emitida pela luz seja absorvida pela molcula

em estudo, pois somente podem ser fotoquimicamente eficientes radiaes que um

determinado sistema possa absorver Lei de Grottuss-Draper (EV, 1997; LACHMAN et al,

2001; NUDELMAN, 1975).

GASES ATMOSFRICOS

Dentre os gases atmosfricos, o oxignio o que tem maior participao nos processos

de degradao qumica de frmacos. A degradao qumica promovida pela oxidao pode ser

reduzida pela remoo do ar contido no interior do recipiente de acondicionamento, seja por

seu preenchimento total com o produto ou pela substituio do oxignio por nitrognio

(FIGUEIREDO e LAPORTA, 2003).

MATERIAL DE EMBALAGEM

Outros fatores que podem influenciar na estabilidade de um medicamento so os

componentes da embalagem primria do produto.

Segundo o Lachman, embalagens defeituosas podem comprometer a estabilidade da

maioria dos medicamentos. Consequentemente essencial que a escolha dos materiais de

embalagem, para um determinado produto, possa ser feita exclusivamente aps uma avaliao

adequada da influncia desses materiais sobre a estabilidade do produto e sobre a eficcia do

recipiente em proteger o medicamento durante o armazenamento prolongado sob condies

ambientais variveis de temperatura, umidade e luz. Os materiais usados mais frequentemente

como componentes de recipientes para preparaes farmacuticas so o vidro, o plstico, o

metal e a borracha.

PRINCPIOS E DIRETRZES PARA O ESTUDO DE ESTABILIDADE

Alm da comprovao do prazo de validade do produto, o estudo de estabilidade de

um produto de fundamental importncia para a complementao da documentao exigida

pelos rgos reguladores (ANVISA, FDA, etc.) durante a petio de vrios processos, como

por exemplo, pedido de registro de medicamento (genrico, similar ou inovador), alteraes

ps-registro, entre outros.

No Brasil, a ANVISA publicou a RE n. 01, de 29 de Julho de 2005, a qual se trata de

um guia para a realizao de estudos de estabilidade. atravs deste guia que temos as

diretrizes para o estudo de estabilidade.

Vale ressaltar que o estudo de estabilidade faz parte do Desenvolvimento

Farmacotcnico, uma vez que, tal estabilidade realizada desde o piloto de bancada para a

definio da formulao a ser registrada, passando pelo lote-piloto e aps o deferimento junto

ANVISA, a indstria farmacutica ter o direito de produzir o medicamento em escala

industrial para a comercializao. Em outras palavras, o estudo de estabilidade realizado

desde o desenvolvimento do medicamento at possveis confirmaes do prazo de validade ou

durante alguma alterao do produto aps o registro do mesmo.

Segundo a ANVISA o Teste de Estabilidade o conjunto de testes projetados para

obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de

validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas

(BRASIL, 2005).

O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil determinado por

um estudo de estabilidade de longa durao com os parmetros definidos em tabela abaixo.

Por ocasio do registro poder ser concedido um prazo de validade provisrio de 24 meses se

aprovado o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de

estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do

estudo de longa durao, conforme parmetros definidos em tabela abaixo (RE n. 01, de

29/07/2005).

Forma

Farmacutica

Condio

de armazenamento

Embalagem Temperatura e

umidade

Acelerado

Temperatura e

umidade Longa

Durao

Slido 15C -30C Semi-

permevel

40C 2C / 75%

UR

5% UR

30C 2C / 75%

UR

5% UR

Slido 15C -30C Impermevel 40C 2C 30C 2C

Semi-slido 15C -30C Semi-

permevel

40C 2C / 75%

UR

5% UR

30C 2C / 75%

UR

5% UR

Semi-slido 15C -30C Impermevel 40C 2C 30C 2C

Lquidos 15C -30C Semi-

permevel

40C 2C / 75%

UR

5% UR

30C 2C / 75%

UR

5% UR

Lquidos 15C -30C Impermevel 40C 2C 30C 2C

Gases 15C -30C Impermevel 40C 2C 30C 2C

Todas as

formas

farmacuticas

2C - 8C Impermevel 25C 2C 5C 3C

Todas as

formas

farmacuticas

2C - 8C Semi-

permevel

25C 2C / 60 %

UR

5% UR

5C 3C

Todas as

formas

farmacuticas

-20 C Todas -20C 5C -20C 5C

Tabela 3 Condies para Estudo de Estabilidade (Fonte: ANVISA, JUL/2005)

Atravs da tabela acima, pode-se entender que os parmetros de temperatura e

umidade a serem utilizados durante o estudo de estabilidade dependem da forma

farmacutica, da condio de armazenamento e da embalagem do medicamento. Por exemplo,

para um medicamento slido que armazenado a um temperatura de 15C a 30C e que tenha

uma embalagem semi-permevel os parmetros de temperatura e umidade utilizadas durante o

estudo de estabilidade de Longa Durao 30C 2C / 75% UR 5% UR.

Para obter sempre estes parmetros durante o estudo de estabilidade a indstria

farmacutica dever obter uma cmara climtica, a qual dever ser qualificada.

O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de

estabilidade de longa durao de 24 meses de durao, protocolado na forma de

complementao de informaes ao processo. A presena da documentao no processo

necessria para a renovao do registro (RE n. 01, de 29/07/2005).

Aps o deferimento do registro do medicamento, o estudo de estabilidade dever ser

continuado at o prazo de validade do produto (24 meses) para a confirmao junto

ANVISA como forma de complementao do processo, sendo necessrio para o processo de

renovao do registro. Em outras palavras, o prazo de validade do produto somente ser

comprovado aps a concluso do estudo de estabilidade de longa durao, comprovando

assim a inalterao qumica ou fsica do produto.

Segundo a descrio da RE n 01, de 29 de Julho de 2005:

Todo relatrio de estudo de estabilidade, independente da forma farmacutica, deve apresentar as seguintes informaes ou

justificativa tcnica de ausncia:

Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria

Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo

Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados

Aparncia

Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma.

Data de incio do estudo

Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente

Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente

Limites microbianos

Para toda a forma farmacutica slida a empresa deve acrescentar as

seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia:

Dissoluo

Dureza

Para as formas farmacuticas lquidas e semi-slidas, a empresa deve

acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de

ausncia:

pH

Sedimentao ps agitao em suspenses

Claridade em solues

Perda de peso em produtos de base aquosa (BRASIL, 2005).

Para qualquer processo junto ANVISA, a qual exige a apresentao de estudos de

estabilidade, devero ser enviados todos os resultados dos parmetros e informaes descritas

acima ou a justificativa tcnica de ausncia, dependendo da forma farmacutica do produto a

ser protocolizado.

Para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses ser aprovado o relatrio de

estabilidade acelerado ou de longa durao de 12 meses que apresentar variao menor ou

igual a 5,0% do valor da anlise da liberao do lote, mantidas as demais especificaes. Caso

as variaes de doseamento estejam entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado,

o prazo de validade provisrio ser reduzido metade, ou seja, ser de 12 meses (RE n. 01,

de 29/07/2005).

Em outras palavras, a indstria farmacutica dever enviar o relatrio de estabilidade

acelerado ou de longa durao de 12 meses para o prazo de validade provisrio. Vale ressaltar

que o doseamento (teor da substncia ativa) no poder ultrapassar uma variao de 5,0 % em

relao ao resultado inicial (liberao do lote) do estudo, ou seja, se o resultado de teor de

liberao de um lote foi de 100,0 %, os resultados de estabilidade no podero ultrapassar o

limite de 5,0 %, podendo variar at o resultado de 95,0 %. Caso os resultados de estabilidade

apresentem uma variao entre 5,1 % e 10,0 % no estudo de estabilidade acelerado, o prazo

de validade ser reduzido pela metade. Abaixo ser apresentado um relatrio de estudo de

estabilidade que no apresentou variao do teor maior que 5,0 % em relao ao resultado de

liberao do lote.

Para a obteno do prazo de validade definitivo, os resultados de doseamento dos

princpios ativos devero cumprir as especificaes durante o perodo de estudo do produto,

independentemente se o prazo de validade do produto seja de 24 meses, 36 meses, 48 meses e

assim sucessivamente.

Quando se tratar de produtos que requeiram reconstituio ou diluio devero ser

apresentadas informaes iniciais e finais para a comprovao da estabilidade do produto

aps a reconstituio, devendo ser utilizado o diluente menos estvel, caso tenha mais de um

diluente para o medicamento.

Para a seleo de lotes para os processos de registro ou ps registro, devero ser

utilizados um ou trs lotes, conforme a legislao exigida para a petio a ser protocolizada.

Lembrando que os lotes a serem testados devero ser representativos do processo de

fabricao tanto em escala piloto quanto em escala industrial.

Aps a realizao do estudo de estabilidade de Longa Durao, caso o medicamento

apresente-se aprovado para tal estudo, dever ser realizado o estudo de estabilidade de

acompanhamento, o qual dever ser respeitado os seguintes critrios para a amostragem do

produto, conforme descrito na RE n. 01, de 29 de Julho de 2005:

(a) Um lote anual, para produo acima de 15 lotes/ano. (b) Um lote a cada 2 anos, produo abaixo ou igual de 15 lotes/ano.

(c) Para produtos com diferente concentraes e formulaes proporcionais, poder ser utilizado como critrio de escolha, aquele

que apresentar o maior nmero de lotes produzidos ao ano (BRASIL,

2005).

Para a realizao do estudo de estabilidade de acompanhamento o produto no poder

sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de estabilidade de longa durao, sendo

que se houver alguma alterao dever ser realizado um novo estudo de estabilidade.

Para a freqncia dos testes de estabilidade a RE n.01, de 29 de Julho de 2005,

apresenta o seguinte:

Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando

aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses

comparativo ao momento zero.

Estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para

doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo

(quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas,

apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao

momento zero.

Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses devero ser realizados

todos os testes de um relatrio de estudo de estabilidade, relatrio

que deve ser disponibilizado no momento da inspeo (BRASIL,

2005).

Para as demais anlises no citadas acima, como os testes de esterilidade e pirognio,

dureza, podero ser realizados no primeiro e no ltimo ms do estudo de longa durao. Caso

a indstria queira aumentar o prazo de validade do produto, todos os testes devero tambm

ser realizados durante o ltimo ms do prazo de validade de interesse.

OBJETIVO GERAL

Discutir o estudo de estabilidade, conforme preconizado na Resoluo n 01, de 09 de

julho de 2005. (ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria).

OBJETIVO ESPECFICO

Mostrar todos os caminhos a serem seguidos durante o estudo de estabilidade de

comprimidos para que o mesmo tenha um prazo de validade que comprove sua qualidade,

desde a produo at a ingesto concomitante do paciente.

Apresentar etapas cruciais como tcnica de fabricao, fabricante de matria-prima e

as anlises durante as frequncias do estudo so apresentadas para que se avaliem as

interferncias de fatores intrnsecos e extrnsecos durante a estabilidade do produto.

Avaliar tambm a forma em que o produto analisado, bem como todos os mtodos

analticos adotados para o produto no deixando de ter reprodutibilidade, exatido,

especificidade/seletividade, linearidade e robustez das anlises realizadas durante o estudo.

O contedo estudado no produto para a deteco de possveis falhas ou desvios

durante o processo de produo, escolha do fabricante de matria-prima, formulao e

mtodos analticos adotados para o produto.

MATERIAIS E MTODOS

Para realizao do estudo estabilidade, as amostras de Gabapentina 40 mg

comprimido, Dipirona sdica 500 mg comprimido e Loratadina 10 mg comprimido foram

armazenadas em cmaras climticas, devidamente qualificadas, sob as seguintes condies de

temperatura e umidade: estudo acelerado (40C 2C / 75% 5% UR) e estudo de longa

durao e acompanhamento (30C 2 C/75% 5% UR).

Em cada tempo de anlise, preconizado pela RE n 01/2005, foram realizados os

testes de dureza, dissoluo, teor e aspecto. Para a determinao de teor dos apontados

produtos, aplicaram-se mtodos farmacopicos e, na sua ausncia, metodologias devidamente

validadas de acordo com RE 899/2003.

RESULTADOS E DISCUSSO

Atravs dos princpios e diretrizes descritos anteriormente, pode-se ter como exemplos

as seguintes situaes durante o estudo de estabilidade de medicamentos.

Resultado 1:

Relatrio de Estabilidade Longa Durao

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primria: 24 meses

Fabricante: 01/2007

Aparncia:

Frequncia Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses

Ensaio Especificao 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007 25/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 25/01/2009

Aspecto Vide aparncia De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo

Dureza Mnimo 3.0 Kp 6.10 Kp * * * * * 5.08 Kp

Dissoluo Q 75% em 45 minutos 98.57% 99.65% 97.48% 96.25% 95.41% 96.39% 96.16%

Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 100.89% 99.87% 99.51% 100.89% 98.49% 98.32%

Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007 26/10/2007 25/01/2008 25/07/2008 26/01/2009

* No se aplica

Relatrio de Estabilidade Acelerado

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primria: 24 meses

Fabricante: 01/2007

Aparncia:

Frequncia Inicial 3 Meses 6 Meses

Ensaio Ativo/Espec. 25/01/2007 25/04/2007 25/07/2007

Aspecto Vide aparncia De acordo De acordo De acordo

Dureza Mnimo 3.0 Kp 6.10 Kp * 4.99 Kp

Dissoluo Q 75% em 45 minutos 98.57% 96.24% 95.16%

Teor 95.0% a 105.0% 101.26% 99.48% 97.89%

Data 26/01/2007 25/04/2007 28/07/2007

* No se aplica

Umidade: 75% UR 5%

Lt Ativo: 125489635 Data de Fabricao:

Comprimido circular de cor branca Tamanho do lote: 150.000 comprimidos

Condio: Temperatura 40C 2 C

Data de Fabricao:

Comprimido circular de cor branca

Bayer Qumica Lt Ativo: 125489635

Tamanho do lote: 150.000 comprimidos

PVDC Cristal e Alumnio 0.025mm Validade Efetiva:

Bayer Qumica

Condio: Temperatura 30C 2 C

Dipirona Sdica 500mg comprimido

049871

Tempo de Estudo:

PVDC Cristal e Alumnio 0.025mm Validade Efetiva:

Equipamento: Planetria

Umidade: 75% UR 5%

Equipamento: Planetria

Tempo de Estudo:

049871

Dipirona Sdica 500mg comprimido

Este estudo de estabilidade trata-se de um medicamento da forma farmacutica

comprimido simples, onde todos os resultados apresentam-se de acordo com as

especificaes. No houve nenhuma alterao ou variao nos resultados de teor

(doseamento) acima de 5% quando comparados ao resultado de liberao (inicial) tanto no

estudo Acelerado (6 meses) quanto no estudo de Longa Durao (24 meses), conforme

preconizado na RE n.01, de 29/07/2005.

Resultado 2:

Relatrio de Estabilidade Longa Durao

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primria: 24 meses

Fabricante: 05/2007

Aparncia:

Frequncia Inicial 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 meses 24 meses

Ensaio Especificao 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 15/11/2008 15/05/2009

Aspecto Vide aparncia De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo De acordo

Dureza Mnimo 3.0 Kp 5.70 Kp * * * * * 4.86 Kp

Dissoluo Q 80% em 60 minutos 100.58% 101.48% 100.69% 100.25% 98.65% 100.49% 99.31%

Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 102.21% 102.78% 101.32% 100.89% 99.24% 98.76%

Substncias

RelacionadasAbsorbncia < 0.20 0.0938 0.1147 0.1055 0.1609 0.1497 0.0843 0.1279

Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007 15/02/2008 15/05/2008 16/11/2008 16/05/2009

* No se aplica

Relatrio de Estabilidade Acelerado

Lote:

Produto: 24 meses

Emb.Primria: 24 meses

Fabricante: 05/2007

Aparncia:

Frequncia Inicial 3 Meses 6 Meses

Ensaio Ativo/Espec. 15/05/2007 15/08/2007 15/11/2007

Aspecto Vide aparncia De acordo De acordo De acordo

Dureza Mnimo 3.0 Kp 5.70 Kp * 4.92 Kp

Dissoluo Q 80% em 60 minutos 100.58% 98.65% 94.24%

Teor 90.0% a 110.0% 102.44% 99.12% 96.24%

Substncias

RelacionadasAbsorbncia < 0.20 0.0938 0.1561 0.1803

Data 15/05/2007 17/08/2007 18/11/2007

* No se aplica

Condio: Temperatura 30C 2 C Umidade: 75% UR 5%

Equipamento: Leito Fluidizado

Condio: Temperatura 40C 2 C Umidade: 75% UR 5%

PVC Branco e Alumnio 0.025mm

Lt Ativo: 147858510 Data de Fabricao:

Comprimido circular de cor branca com vinco Tamanho do lote: 200.000 comprimidos

Data de Fabricao:

Comprimido circular de cor branca com vinco

Globe Qumica Lt Ativo: 147858510

Tamanho do lote: 200.000 comprimidos

Gabapentina 40mg comprimido

03254

Tempo de Estudo:

PVC Branco e Alumnio 0.025mm Validade Efetiva:

Equipamento: Leito Fluidizado

Validade Efetiva:

Globe Qumica

Tempo de Estudo:

03254

Gabapentina 40mg comprimido

O estudo de estabilidade acima mostra que o resultado de teor (doseamento) durante a

anlise de seis meses do estudo acelerado apresentou uma variao maior que 5% quando

comparado ao resultado inicial, ou seja, neste caso, se o estudo de longa durao no estivesse

concludo, o prazo de validade provisrio do produto seria reduzido pela metade (12 meses).

Sendo assim, optou-se pela avaliao do produto durante os 24 meses e observou-se que o

teor permaneceu dentro da faixa especificada (90,0% a 110%) com variaes menores que

5%, logo, o prazo de validade de 24 meses foi comprovado.

Resultado 3:

Relatrio de Estabilidade de Acompanhamento

O estudo apresentado acima aborda um estudo de acompanhamento, onde os testes

foram realizados anualmente fabricao do medicamento. Os resultados apresentaram-se

satisfatrios, ou seja, no exibiram grandes variaes quando comparados ao resultado inicial

(liberao do lote), confirmando assim a boa estabilidade do produto.

3.0 CONCLUSO

Com o vasto crescimento do mercado farmacutico mundial, as indstrias

farmacuticas visam grandes lucros e retornos cerca de seus investimentos. Quando se fala

em investimentos, logo se pensa em aumento do capital disponvel para o desenvolvimento de

medicamentos novos, genricos e similares, ou seja, h um aumento do portflio da empresa

para que haja uma maior competitividade no mercado.

Atravs dos investimentos disponibilizados para o desenvolvimento de medicamentos

h sempre uma preocupao em torno da eficcia, segurana e toxicidade a serem lanados no

mercado.

O lanamento dos medicamentos no mercado depende de vrios testes exigidos pelos

rgos regulamentadores, como ANVISA, FDA, entre outros. Um dos itens exigidos por tais

rgos o estudo de estabilidade de medicamentos, o qual dever ser realizado com o

objetivo de comprovar o prazo de validade do produto farmacutico.

Durante o estudo de estabilidade de medicamentos genricos e similares h uma srie

de evidncias durante a etapa de desenvolvimento do produto, as quais devem ser avaliadas

para que o medicamento seja eficaz e seguro.

Existem vrias avaliaes em torno do estudo de estabilidade, entre elas, pode-se dizer

que os parmetros utilizados para os testes de estabilidade, o fabricante utilizado para o

produto (Se qualificado ou no), o processo de produo adotado para o medicamento, bem

como todos os equipamentos a serem utilizados durante esta etapa do produto, o material de

embalagem a ser utilizado, entre outros so de fundamental importncia para a concluso de

um estudo de estabilidade.

Atravs das diversas legislaes preconizadas para os processos de registro e ps-

registro, pode-se conduzir um estudo de estabilidade e fotoestabilidade de maneira correta,

evitando exigncias e questionamentos do rgo regulamentador.

Para uma boa avaliao da estabilidade de um medicamento devem-se cumprir todos

os itens preconizados nas legislaes, ou seja, seguir todos os parmetros exigidos e

publicados para o produto pretendido, procurando sempre respeitar as datas, frequncias dos

testes, metodologia adotada e tambm seguir todo o protocolo de qualificao de

fornecedores/fabricantes, de equipamentos para a estabilidade, validao de processo, entre

outros.

O estudo de estabilidade mostra como o produto reage s condies de temperatura e

umidade que exposto. Em outras palavras, qualquer alterao nos parmetros analisados

durante o estudo, como o aspecto, teor, dissoluo, substncias relacionadas, produtos de

degradao, dureza, contagem microbiolgica, esterilidade, pirognios, etc. pode evidenciar

que o produto estvel ou no-estvel durante o prazo de validade proposto.

Atravs deste trabalho, conclui-se que durante o pedido de registro ou ps-registro de

um medicamento o estudo de estabilidade de fundamental importncia para a avaliao do

produto s condies estabelecidas nas legislaes publicadas no pas que se tem interesse de

comercializar.

Portanto para a correta execuo do estudo de estabilidade de um medicamento

necessrio seguir todos os itens preconizados na legislao pertinente ao processo que se

pretende protocolizar junto aos rgos regulamentadores (ANVISA, FDA, etc.) e atravs da

comprovao da estabilidade do medicamento (novo, genrico ou similar) ser comprovado

eficcia e segurana do mesmo quando administrado pelo paciente.

REFERNCIAS

BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. ANVISA. Resoluo RDC n 899 de 29

de maio de 2003. Guia para validao de mtodos analticos e bionalticos. Dirio Oficial da

Unio, Braslia, DOU 02/06/2003.

BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. ANVISA. Resoluo RDC n 16 de

02/03/2007. Definies utilizadas para registro de medicamento genrico. Dirio Oficial da

Unio, Braslia, DOU 05/03/07.

BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.ANVISA. Resoluo RDC n 17 de

02/03/2007. Dispe sobre o registro de Medicamento Similar e d outras providncias. Dirio

Oficial da Unio, Braslia, DOU 05/03/07.

BRASIL. Lei n. 9.782, de 26 de Janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilncia

Sanitria, cria a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, e d outras providncias. Braslia:

Dirio Oficial da Unio, 1999.

BRASIL. Lei n. 5.991, de 17 de Dezembro de 1973. Dispe sobre o controle sanitrio do

comrcio de drogas, medicamentos, insumos farmacuticos e correlatos, e d outras

providncias. Braslia: Dirio Oficial da Unio, 1973.

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.ANVISA. Resoluo RDC n 17, de 16 de abril de

2010. Dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos. Dirio Oficial da

Unio, Braslia, DOU 16/04/10.

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. ANVISA Lei 9787/99 de 10/02/1999 Medicamento

Genrico. Dirio Oficial da Unio, Braslia, DOU de 11/02/1999.

ANSEL, H. C.; Loyd V. A. e POPOVICH, N. G. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug

Delivery Sistems. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 1999. 595 p.

FIGUEIREDO, M. A. J. E LAPORTA, L. Requisitos Especficos para Formas

Farmacuticas Slidas. Monografia Curso de Formao Especializada em Anlise de Registro de Medicamentos, Centro Universitrio Franciscano. Santa Maria. 2003. 30p.

SHARGEL, Leon; KANFER, Isadore. Generic Drugs Product Development. Solid Oral

Dosage Forms. New York: Marcel Dekker, 2005. Pg 1.

BARROS, Andr. Laboratrio Brasileiro Investe Mais em Pesquisa e Produtos.

http://www.febrafarma.org.br/index.php?area=co&secao=&modulo=clipping&id=7769.

Acesso em: 16/03/09.

CHOUCAIR, Gergea, 2009. Preo de Genrico Supera o de Marca. Uai. Disponvel em:

http://www.uai.com.br/UAI/html/sessao_4/2009/04/01/em_noticia_interna,id_sessao=4&id_n

oticia=104821/em_noticia_interna.shtml. Acesso em: 08/04/09.

CROSBY, Philip B. Qualidade Investimento. Rio de Janeiro: Jos olympio: 1986. Pg 31.

PRISTA,L. Nogueira e col., Tecnologia Farmacutica, vol. I, 6 edio, 2003, Fundao

Calouste Gulbenkian.

Pmbok 3rd edt. Project Management Institute Inc. Pennsylvania, EUA. 2004. Pgs 351 e 352.

PUENTE, J.; PINO, R.; PRIORE, P., FOUENTE, D. A decision support system for applying

failure mode and effects analysis. International Journal of Quality & Reliability

Management, Bradford, v.19, n.2, p.137-151, 2002.

RANG H.P.et all. Farmacologia. 5Edio. Editora Elsevier, 2004. Pgs 111 e 112.

KOMMANABOYINA, B. E RHODES C. T. Trends in Stability Testing, with Emphasis on

Stability During Distribution and Storage. Drug Development and Industrial Pharmacy, v.25,

n.7, 857-868, 1999.

LACHMAN, L.; LIEBERMEN, H. A. e KANIG, J. L. Teoria e Prtica na Indstria

Farmacutica. 1. ed. Lisboa: Fundao Galouste Guldenkian, 2001. Vol. II. 1017 p.

MERCOSUL. Resoluo GMC 53, 1996. Aprova o regulamento tcnico denominado

Estabilidade de Produtos Farmacuticos para aplicao da resoluo GMC 23/95. Disponvel em .

NUDELMAN, N. S. Estabilidad de Medicamentos. 1. ed. Buenos Aires: El Ateneo, 1975.

179 p.

WHO. International Stability Testing: guidelines for stability testing of pharmaceutical

products containing well established drug substances in conventional dosage forms. Annex 5,

WHO Technical Report Series. 863, 1996.

WHO. Guidelines on Stability Testing: WHO Drug Information. v. 16. n. 1. Disponvel em

.