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Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química

ESTUDO TEÓRICO DA NISOLDIPINA

Daiana Margarida Freitas Nascimento

São João del-Rei – 2016

ESTUDO TEÓRICO DA NISOLDIPINA

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no segundo semestre do ano de 2016 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Daiana Margarida Freitas Nascimento Docente Orientador: Clebio Soares Nascimento Jr. Modalidade do Trabalho: Projeto de Pesquisa

São João del-Rei – 2016

RESUMO

Nisoldipina (NSDP) é um fármaco muito utilizado na medicina no tratamento de

doenças cardiovasculares como a hipertensão, insuficiência cardíaca, congestiva e angina

do peito. A NSDP possui a característica de bloquear a entrada de cálcio (Ca2+) nas células

musculares lisas e esse fato diminui a pressão arterial devido ao relaxamento da

musculatura lisa. Devido à carência de estudos teóricos relacionados sobre o assunto, o

objetivo do presente estudo foi realizar uma investigação teórica da NSDP visando obter

propriedades estruturais, eletrônicas e vibracionais utilizando as metodologias semi-empírica

(SE/PM3) e a Teoria do Funcional da Densidade (DFT/B3LYP/6-31G(d,p)). Da análise

conformacional, via método SE/PM3, foram obtidas 39 conformações no estado gasoso e

isoladas. Dessas, foram selecionadas as oito que apresentaram menor energia, onde foi

utilizado a comparação entre as energias eletrônicas relativas dos confôrmeros como critério

de seleção. Posteriormente, os oito confôrmeros previamente selecionados na análise

conformacional, tiveram uma otimização de suas geometrias e energias via DFT/B3LYP/6-

31G(d, p), para seleção da conformação mais estável na forma gasosa e isolada. Essa, foi

utilizada como molécula base para a obtenção do PCM, mapa eletrostático e espectro

vibracional teórico. Após essa etapa, fez-se uma análise onde foi considerado como o efeito

do solvente implícito (PCM) implicaria em uma mudança na estabilidade da conformação da

NSDP gasosa, utilizando novamente a metodologia DFT/B3LYP/6-31G(d, p). Foi possível

mostrar, por meio dos valores de energias eletrônicas relativas, uma tendência da NSPD em

apresentar energias de solvatação mais favoráveis (mais negativas) em solventes polares

do que em solventes pouco polares. O mapa de potencial eletrostático obtido por meio de

cálculos DFT/B3LYP/6-31G(d, p), forneceu bons resultados relacionados à distribuição de

cargas na molécula gasosa, sendo verificadas regiões que concentram grande densidade de

cargas negativas (grupo nitro (NO2) e carbonilas (C=O) dos ésteres) e regiões de grande

densidade de carga positiva (ligação N-H do anel 1,4-diidropiridina) na molécula. O espectro

vibracional teórico na fase gasosa obtido por DFT/B3LYP/6-31G(d, p) se mostrou

satisfatório, uma vez que todos os modos vibracionais característicos de grupos importantes

presentes na NSDP foram identificados e estão muito próximos dos resultados

experimentais da literatura obtidos na fase sólida. Finalmente, conseguimos com esse

trabalho obter resultados inéditos relacionados as propriedades estruturais, eletrônicas e

vibracionais no nível molecular para a NSDP.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 1

2. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 5

2.1. Objetivos Específicos ................................................................................................... 5

3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGICO E RESULTADOS E DISCUSSÕES ................. 6

3.1. Análise conformacional ................................................................................................ 6

3.2. Seleção da conformação mais estável via cálculos DFT ....................................... 9

3.3. Análise do efeito do solvente na estrutura e estabilidade da NSDP ................. 14

3.4. Mapa de potencial eletrostático molecular .................................................. 18

3.5. Análise e obtenção do espectro de infravermelho para a NSDP ............ 20

4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................ 23

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................ 24

1. INTRODUÇÃO O elemento cálcio (Ca) é um dos íons metálicos mais abundantes do corpo humano,

compreendendo mais de 90% em ossos e dentes, como o fosfato de cálcio cristalino

presente no mineral hidroxiapatita, e uma pequena parcela na forma solúvel de íon cálcio

(Ca2+), que é fundamental em diversos processos, como a excitação-contração muscular,

crescimento e locomoção celular, coagulação sanguínea, comunicação intercelular dentre

outros.1

A variação da concentração de cálcio no meio celular é fundamental para desencadear

os processos de relaxamento e contração da musculatura liso vascular. O transporte para o

meio intracelular, no sistema cardiovascular, ocorre por meio de canais transportadores de

cálcio específicos.1 Nesse processo surgem os bloqueadores ou antagonistas do canal de

cálcio, que são um grupo de moléculas que tem a finalidade de impedir o fluxo de cálcio na

célula por meio do canal voltagem dependente (tipo-L)a, ligando-se seletivamente à unidade

α1 de sua estrutura proteica. Essa propriedade confere aos antagonistas características

anti-hipertensivas, pois a redução dos níveis de Ca2+ nas células musculares lisas favorece

a diminuição da resistência vascular periférica, devido à vasodilatação causada pelo

relaxamento da musculatura lisa.2

Os antagonistas do canal de cálcio exibem características únicas, mas todos têm

como ação final a redução da pressão arterial. De acordo com a natureza química e o efeito

farmacodinâmico observado, os antagonistas são divididos em três classes: as

benzotiazepinas, as fenilalquilaminas e as diidropiridinas.3

As diidropiridinas surgiram em 1882, quando o químico alemão Arthur Rudolf Hantzsch

(1857 – 1935) obteve sucesso na formação de um núcleo diidropiridínico simétrico e

totalmente substituído por meio de uma reação tricomponente, obtendo como resultado uma

1,4 diidropiridina.4 A maioria das diidropiridinas conhecidas possuem a estrutura tipo 1,2-

diidro e 1,4- diidro. Esse fato decorre devido às 1,2 e 1,4-diidropiridinas possuírem mais

carbonos de hibridização sp2, o que confere uma maior estabilidade à molécula.4

O grupo das 1,4-diidropiridinas apresenta destaque na terapêutica da hipertensão

primária, e, de acordo com a natureza e a posição dos substituintes do anel 1,4-

diidropiridina, os diferentes representantes dessa classe irão possuir atividades antagonistas

distintas.5

a Canal de voltagem dependente (tipo-L): O íon cálcio (Ca2+) penetra no citoplasma celular por meio de diferentes canais transportadores. No sistema cardiovascular um dos dois canais transportadores mais importantes é o canal de voltagem dependente (dependente de estímulo elétrico). Há pelo menos seis tipos de canais voltagem dependente em vários tecidos do organismo. No sistema cardiovascular são encontrados apenas dois: canal tipo L e o tipo T. O canal tipo L é caracterizado pela longa ação da corrente elétrica produzida pela entrada de Ca2+ para dentro da célula. A estrutura proteica do canal tipo-L é composta de várias subunidades: alfa1, alfa2, beta e gama. Todos os antagonistas de canais de cálcio ligam-se à subunidade alfa1.

1

Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2016

De acordo com a farmacocinética, as 1,4-diidropiridinas são divididas em primeira,

segunda e terceira geração. As de primeira geração, tendo como protótipo a Nifedipina

(Figura 1a), foram as primeiras a serem introduzidas no mercado, com rápida absorção,

tempos de meia-vida curtos e efeito hipotensor após 15 minutos de administração da droga.

Visando melhorar a eficácia dos medicamentos, a indústria farmacêutica investiu nas 1,4-

diidropiridinas de segunda e terceira geração, buscando uma absorção mais lenta, meia-

vida prolongada e redução de efeitos colaterais.6,7

Dentre os fármacos de segunda geração pertencentes à classe das 1,4-diidropiridinas,

destaca-se a Nisoldipina (NSDP) (Figura 1b), que é um bloqueador do canal de cálcio

eficaz no tratamento de doenças cardiovasculares como a hipertensão, insuficiência

cardíaca congestiva e angina do peito.8

(a) (b)

Figura 1. Estruturas químicas da (a) Nifedipina e (b) Nisoldipina.

Em contraste com outras drogas antagonistas já conhecidas, a NSDP apresenta alto

efeito seletivo cardiovascular, sendo de quatro a dez vezes mais eficaz no tratamento de

hipertensão que a Nifedipina.9,10

Quimicamente, a NSDP pode ser sintetizada pela reação de ciclocondensação de

Michael.11 O fármaco apresenta-se como um pó amarelo de estrutura cristalina monoclínica,

classificado como droga do tipo II pelo sistema de classificação biofarmacêutico, devido à

2


pouca solubilidade em água (5,77 × 10-3 g/L) e maior solubilidade em solventes orgânicos

tais como álcool e dimetilsulfóxido (DMSO).12-13

Devido à presença de um carbono quiral em sua estrutura química, a NSDP apresenta

formas opticamente ativas (enantiômeros) e formulações da droga são descritas como

racematos. Os enantiômeros diferem entre si com relação à atividade farmacológica e às

propriedades farmacocinéticas. A atividade anti-hipertensiva, por exemplo, do enantiômero

(+)-NSDP mostrou ser 20 vezes maior que a do (-)-NSDP em ratos, e a biodisponibilidade

em humanos é comprovadamente 6,3 vezes maior que a do (-)-NSDP.8,14

A NSDP em solução é rapidamente (Tmáx= 25-46 min) e quase completamente (87%)

absorvida pelo trato gastrointestinal, onde a absorção aumenta no cólon devido essa região

apresentar menor concentração de enzimas que degrada a droga.8 Logo, em administrações

orais da droga, a biodisponibilidade é baixa (3,9- 8,4%) em razão da alta eliminação pelo

metabolismo pré-sistêmico e, possivelmente, devido a sua baixa solubilidade em água. Além

disso, a NSDP tem uma elevada tendência a se ligar nas proteínas, e devido a isso, a

concentração da droga não ligada no plasma é baixa, falhando, portanto, no alcance

requerido para a concentração terapêutica.15

Várias estratégias têm sido descritas na literatura10,16 na tentativa de aumentar a

biodisponibilidade da droga no organismo, tendo como principal foco o melhoramento da

solubilidade e da absorção da mesma no trato gastrointestinal, como redução do tamanho

da partícula (nanoencapsulação15, formulações na forma de nanoaerosol17), comprimidos de

liberação prolongada, comprimidos sublinguais18, formação de sais, solubilização da droga

em solvente, complexação (formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas19), co-

solvente e diferentes métodos de dispersão sólida. Trabalhos recentes na literatura12

experimental citam que a dispersão em fase sólida está se tornando outra técnica bastante

promissora, no que diz respeito ao aumento da solubilidade e da biodisponibilidade de

drogas pouco solúveis em água.

Importante ressaltar que todas as técnicas citadas acima e métodos de caracterização

da NSDP devem ser ausentes de luz, pois esse fármaco apresenta como desvantagem a

fotossensibilidade, perdendo completamente sua atividade em cerca de 30 minutos de

exposição. A fotodegradação envolve a oxidação do anel 1,4-diidropiridina e redução do

grupo nitro para nitroso. Os produtos dessa degradação vão depender do tipo de luz

irradiada. A exposição à luz ultravioleta (UV) tem como produto final a nitrofenilpiridina, já a

exposição à luz visível resulta na nitrosofenilpiridina (Figura 2).8,12

3


Figura 2. Produtos de fotodegradação da NSDP.

Recentemente, têm surgido na literatura experimental, trabalhos envolvendo a NSDP

direcionados, principalmente, ao aumento de sua solubilidade e consequentemente, sua

biodisponibilidade no organismo utilizando diferentes métodos. Em 2015, Yang e

colaboradores12 propuseram o aumento do grau de dissolução da NSDP pela sua

impregnação em sílica ativa utilizando dióxido de carbono (CO2) supercrítico. Essa técnica é

amplamente usada na preparação de dispersões sólidas e a vantagem de sua utilização é a

prevenção na formação de produtos indesejáveis de fotodegradação da NSDP. Como

conclusão os autores mostraram que a estratégia empregada se mostrou adequada para

aumentar a velocidade de dissolução e estabilidade da formulação NSDP/sílica ativa, não

necessitando da utilização de solventes tóxicos para essa preparação.

Em trabalho bastante recente, de 2016, Fu e colaboradores20 desenvolveram uma

dispersão sólida de NSDP usando o método de extrusão por fusão a quente, para aumentar

o grau de dissolução da droga in vitro e o grau de absorção in vivo de formulações

comerciais da droga disponível em comprimidos de Nierxin. A preparação foi realizada

utilizando o polímero Kollidon VA64 na proporção de 1:10 e o estado amorfo foi confirmado

e caracterizado por difratometria de raios-x (DRX), calorimetria exploratória diferencial

(DSC) e espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR). Como

conclusão, os autores identificaram uma farmacocinética bioequivalente aos comprimidos de

Nierxin, sendo esta, portanto, uma proposta promissora em termos de aplicação.

4


Vários estudos envolvendo a nisoldipina, tais como separação enantiomérica8,14, bem

como estudos de fotodegradação21,22 e aumento da biodisponibilidade12,15-17 já foram

relatados na literatura utilizando diversos métodos como, HPLC, voltametria, polarografia,

TLC, CG e UV-Vis. Entretanto, percebe-se uma carência na literatura de estudos teóricos

relacionados à NSDP, os quais poderiam ajudar a otimizar as pesquisas experimentais

relacionadas ao tema. Esse foi justamente o estímulo para a elaboração do presente

trabalho.

2. OBJETIVOS Tendo em vista a importância farmacológica da nisoldipina e a carência de relatos

sobre o assunto no que tange a estudos teóricos, o principal objetivo deste projeto de

Trabalho de Conclusão de Curso foi realizar uma investigação teórica visando obter

propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e vibracionais da NSDP.

2.1. Objetivos Específicos Os objetivos específicos deste projeto foram realizar: i) Análise conformacional da

NSDP por meio de método semi-empírico PM3; ii) Obtenção da estrutura química mais

estável na fase gasosa, por meio da Teoria do Funcional de Densidade (DFT) com o

funcional B3LYP e 6-31G(d,p) como funções de base; iii) Avaliação do efeito de alguns

solventes por meio do método implícito de solvatação (PCM) via cálculos DFT/B3LYP/6-

31G(d,p); iv) Obtenção do mapa eletrostático da NSDP gasosa via DFT/B3LYP/6-31G(d,p);

v) Obtenção do espectro de Infravermelho teórico para a NSDP gasosa via DFT/B3LYP/6-

31G(d,p).

5


3. DESENVOLVIMENTO METODOLÓGIO, RESULTADOS E DISCUSSÃO

3.1. Análise Conformacional A química dos compostos de carbono é especialmente fascinante devido a

propriedade única destes átomos formarem ligações covalentes entre si e apresentar uma

variedade infinita de combinações. As rotações em torno de ligações simples causam

arranjos espaciais diferentes que alteram a energia potencial da molécula, levando a

conformações distintas. O estudo dessas rotações, relacionados aos ângulos de torção

entre os átomos ou ângulos diedros, em função da energia potencial das respectivas

conformações é denominado de análise conformacional.23

Correntemente, a maioria das conformações são instáveis por não estarem localizadas

nos mínimos de energia de uma superfície de energia potencial (SEP). As conformações

estáveis são denominadas de confôrmeros, rotâmeros ou ainda isômeros conformacionais,

e normalmente se interconvertem rapidamente em temperatura ambiente, devido à baixa

restrição de rotação, consequentemente, não podendo ser isolados.24

A investigação de propriedades conformacionais é uma área da química fundamental

muito importante. A conformação de uma molécula tem efeito crucial sobre a reatividade e

estereoquímica de uma variedade de reações e sobre suas propriedades físico-químicas e

biológicas.25,26

Metodologias de cálculo semi-empíricas são altamente utilizadas no que diz respeito à

geometria de moléculas, além de fornecer bons resultados para calores de formação,

momentos de dipolo e energias de ionização. Esses métodos são denominados semi-

empíricos devido à natureza de seu formalismo conter informações fundamentadas na teoria

ab initio (método de Hartree-Fock) e outra parte ser empiricamente determinada por meio de

parametrizações.27

A parametrização visa reduzir o esforço computacional relacionado à memória e ao

tempo de execução dos cálculos por meio da eliminação e da simplificação de algumas

integrais. Nesse sentido, a exatidão de qualquer método semi-empírico é limitada à

qualidade do procedimento de ajuste de parâmetros, que é realizado de forma a se

reproduzir propriedades químicas experimentais importantes ou dados de cálculos teóricos

de mais alto nível de teoria.28 O método semi-empírico PM3 (Parametric Method 3) tem sido

6


um dos métodos mais populares, que fornece bons resultados de geometrias,

especialmente para moléculas orgânicas.29

Após a obtenção da geometria de partida para a NSDP, no estado gasoso e em 3D,

utilizando o programa ChemDraw3D Ultra 8.0®, com otimização prévia de sua geometria,

apenas para ajuste de ângulos e distâncias de ligação naturais via mecânica molecular

(MM) com o campo de força MM2, a NSDP foi submetida ao programa HyperChem 8.0®

para realização da análise conformacional via cálculos semi-empíricos PM3 (SE/PM3). O

objetivo da análise conformacional é localizar pontos de mínimo na superfície de energia

potencial e gerar a estrutura tridimensional correspondente.30

Para o procedimento de análise conformacional escolheu-se criteriosamente alguns

ângulos diedros importantes da NSDP, observando regiões na molécula com possíveis

rotações livres. Os ângulos torcionais selecionados podem ser identificados na Figura 3.

CO

C

O

NH

O

O

NO2

H

H

θ

CC

OC

O

NH

O

O

NO2

H

Φ

C

C

CO

C

O

NH

O

O

NO2

H

δ

CC

CO

C

O

NH

O

O

NO2

H

ρ

O

O

NH

C

O

OC

NO2

Hπ

Figura 3. Ângulos diedros escolhidos para a análise conformacional via cálculos SE/PM3. θ:

C(12)-O(14)-C(22)-H(44); Φ: O(14)-C(22)-C(23)-H(46); δ: C(22)-C(23)-C(24)-H(47); ρ: C(22)-

C(23)-C(25)-H(51) e π: C(10)-O(11)-C(21)-H(43).

7


Conformação 5 Conformação 6


Conformação 2


Conformação 1

A análise conformacional realizada via SE/PM3 gerou 39 conformações com energias

distintas. A Figura 4 mostra as oito conformações obtidas da análise conformacional que

apresentaram a menor energia eletrônica, utilizando a comparação direta entre as energias

eletrônicas dos confôrmeros como critério energético. Os confôrmeros obtidos apresentaram

geometrias muito similares, acarretando em uma pequena diferença de energia entre cada

confôrmero Tabela 1.

Figura 4. Confôrmeros mais estáveis selecionados da análise conformacional via

cálculos SE/PM3.

8


Tabela 1. Energias Eletrônicas Relativas das oito conformações apresentadas para a NSDP

em fase gasosa obtidos no nível SE/PM3.

Conformações ∆E (kcal/mol)

Conf.1 0

Conf.2 0,5

Conf3 0,7

Conf.4 1,0

Conf.5 1,0

Conf.6 1,1

Conf.7 1,2

Conf.8 1,2

Analisando a Tabela 1, verifica-se a existência de quatro conformações

energeticamente degeneradas, entre os confôrmeros 4 e 5 e os confôrmeros 7 e 8,

apresentando, portanto, o mesmo valor de energia eletrônica.

Devido à natureza do método semi-empírico, não é possível dizer qual dessas oito

conformações será a conformação mais estável para a NSDP, ou seja, a conformação de

mais baixa energia eletrônica. Dessa forma, para obter a conformação mais estável para a

NSDP, na próxima etapa do presente trabalho, foi realizado um procedimento de seleção

conformacional utilizando uma teoria de cálculo mais sofisticada, a DFT, onde foi utilizado

apenas os oito confôrmeros mais estáveis que foram selecionados pela análise

conformacional anterior.

3.2. Seleção da conformação mais estável via cálculos DFT A Teoria do Funcional da Densidade (DFT- Density Functional Theory) surgiu em

meados da década de 60 como uma alternativa aos tradicionais métodos ab initio e semi-

empíricos no estudo de propriedades de sistemas moleculares. Desde então, a DFT tem

sido considerada o método de cálculo mais popular e versátil dentro da química

computacional, sendo utilizada na obtenção de estruturas, propriedades termodinâmicas,

cinéticas, mecânicas e eletrônicas, principalmente de moléculas no estado fundamental,

9


descrevendo com precisão sólidos, sistemas orgânicos, inorgânicos, metálicos e

semicondutores.31

Em seu formalismo, diferentemente dos métodos ab initio, a função de onda ψ é

substituída pela densidade eletrônica ρ(r), a qual é capaz de fornecer toda informação sobre

o sistema, o que, em princípio, era obtido somente da função de onda de muitos elétrons

ψ (r1, ..., rn). Dessa forma, todas as observáveis físicas, como a energia E, são

determinadas por E[ρ(r)], sendo, portanto, funcionais da densidade.

Na DFT, não importa o quão grande uma molécula seja; a densidade eletrônica ρ(r)

permanece sendo uma função de três variáveis (x, y e z), enquanto que nos métodos ab

initio a complexidade da função de onda ψ aumenta com o número de elétrons.32 Desta

forma, a DFT consegue tratar implicitamente a correlação eletrônica e transforma um

problema de muitos corpos em vários problemas de um corpo apenas, o que reduz

sensivelmente o custo computacional.

O funcional híbrido de troca e correlação B3LYP tem sido o funcional de densidade

mais usado em cálculos de estrutura eletrônica. A chave do grande sucesso do B3LYP

reside no seu excelente desempenho quando aplicado a uma enorme variedade de

sistemas, especialmente moléculas orgânicas, fornecendo em alguns casos, melhores

resultados que métodos pós-Hartree-Fock, como MP2.

Diante disso, nessa etapa do trabalho, referente ao processo de seleção da

conformação mais estável para a NSDP, utilizou-se o funcional B3LYP, com um conjunto de

funções de base 6-31G(d, p). Os cálculos de otimização de geometria foram realizados na

fase gasosa com o pacote computacional Gaussian 2009.33

A Figura 5 mostra um diagrama de energia potencial, contendo as energias

eletrônicas relativas referentes às oito conformações, no estado gasoso, previamente

selecionadas da análise conformacional, que foram, todas elas, otimizadas no nível

B3LYP/6-31G(d, p).

É possível verificar pela Figura 5 e Figura 6, que após a otimização das geometrias e

energias via DFT, as conformações 4 e 5 e as conformações 7 e 8 que eram degeneradas

na etapa anterior via SE/PM3, perderam a degenerescência. As conformações 6 e 7,

otimizadas por DFT, estão degeneradas e possuem geometrias muito similares. Além disso,

essas conformações apresentaram a menor energia eletrônica, sendo, portanto, as

conformações mais estáveis que a NSDP pode apresentar com relação as demais.

10


Conf.1 Conf.2 Conf.3 Conf.4 Conf.5 Conf.6 Conf.7 Conf.8

0

1

2

3

4

5

6

3,08

2,153,

38

2,0

5,76

2,15En

ergi

apot

encia

l (kc

al/m

ol)

Conformaçoes

Figura 5: Diagrama de Energia Potencial contendo as barreiras energéticas (energias

eletrônicas relativas) obtidas para os distintos confôrmeros da NSDP via cálculos DFT/

B3LYP/6-31G(d, p).

Sendo assim, a partir das conformações que apresentaram mínimos de energia

eletrônica, é possível estimar as energias relativas de barreira energética, ou seja, estimar o

quanto uma conformação é menos estável quando comparado com as conformações mais

estáveis. Em outras palavras, as barreiras de interconversão conformacional entre os

confôrmeros.

Dessa análise, vemos que a conformação mais energética, portanto, a menos estável,

é a Conf.2 com uma barreira energética de 5,78 kcal/mol em relação as conformações mais

estáveis 6 e 7, seguida da Conf.4, com 3,38 kcal/mol, Conf.8 com 3,08 kcal/mol e as Conf.1

e Conf.5 são energeticamente iguais, com barreira de 2,15 kcal/mol cada uma.

Diante desses resultados, e visto a grande similaridade das Conf.6 e Conf.7, para a

continuidade do trabalho, escolheu-se a Conf.6 como a conformação mais estável para a

NSDP, e, portanto, todas as análises subsequentes deste trabalho foram realizadas tendo

essa geometria como ponto de partida. A geometria otimizada da Conf.6 ampliada é

mostrada na Figura 7 com a respectiva numeração de seus átomos.

11






Figura 6. Confôrmeros, no estado gasoso e de menor energia eletrônica selecionados

previamente da análise conformacional via SE/PM3 com suas geometrias e energias

otimizados via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).

12


,

Figura 7. Geometria otimizada para a NSDP gasosa no nível DFT B3LYP/6-31G(d, p).

Os ângulos diedros relacionados a torções importantes nas ligações simples foram

determinados e encontram-se discriminados na Tabela 2.

Tabela 2. Ângulos diedros da NSDP em fase gasosa obtidos no nível DFT B3LYP/6-

31G(d,p).

Analisando a geometria otimizada da NSDP (Figura 7), é possível verificar a coerência

do resultado obtido explorando os dados estruturais da Tabela 2. O primeiro ponto a se

destacar é o fato dos grupos alquila estarem arranjados espacialmente de forma a minimizar

efeitos repulsivos, estando mais distantes de grupos ligados à extremidade carbono-

carbono, como os grupos metil no anel 1,4-diidropiridina. Além disso, nota-se uma harmonia

Diedros Ângulos (graus)

C12-O14-C22-C23 -104,06

O14-C22-C23-C25 -173,53

O14-C22-C23-C24 62,47

C9-C2-C1-C12 3,98

C8-C4-C5-C10 -1,99

C2-C1-C12-O13 7,71

C1-C12-O14-C22 -176,16

C5-C10-O11-C21 178,49

13


na distribuição de cargas da molécula, pois os grupos que concentram grande densidade

eletrônica, os quais causam repulsão eletrônica entre si, encontram-se mais afastados uns

dos outros. Por exemplo, o fato das carbonilas (C=O) estarem mais afastadas umas das

outras e do grupo nitro (NO2), causa uma maior estabilidade à molécula, diminuindo,

consequentemente a energia do sistema.

Outro fator importante a se destacar é o fato dos oxigênios estarem desimpedidos

estericamente, ou seja, estarem mais livres nessa conformação. Esse fato garante que em

uma reação química ou numa interação intermolecular, haverá maior facilidade de grupos se

ligarem nessa região sem impedimento estérico.

Normalmente, o almejo de um químico teórico é obter resultados que reproduzam o

mais próximo possível os dados experimentais relacionados à sua pesquisa. Nesse sentido,

tão logo consigamos, como perspectiva do trabalho, o próximo passo será realizar uma

busca por dados cristalográficos da NSDP, a fim de comparar os ângulos diedros teóricos

com aqueles obtidos experimentalmente.

Tendo em vista que os resultados obtidos foram na fase gasosa, o próximo passo do

trabalho foi avaliar o efeito do solvente na estrutura e na estabilidade da NSDP por meio do

modelo contínuo de solvatação (PCM).

3.3. Análise do efeito do solvente na estrutura e estabilidade da NSDP

A solvatação pode ser definida como o processo no qual moléculas ou íons são

rodeados por uma camada de moléculas de solvente fracamente ligadas. Esta camada de

solvente é o resultado das forças intermoleculares entre o soluto e as moléculas de

solvente.34 A importância de se avaliar o efeito do solvente em determinado sistema reside

no fato de que a maioria dos processos químicos ocorre em solução.

Dentre os métodos teóricos de solvatação podem ser citados: (i) o modelo explícito

de solvatação e (ii) o modelo contínuo ou método de solvatação implícito. No modelo de

solvatação explícita, como o próprio nome diz, as moléculas de solvente são tratadas

explicitamente, ou seja, as moléculas de solvente são colocadas em torno da molécula de

soluto.

14


No modelo contínuo35, as inúmeras moléculas do solvente são substituídas por um

contínuo dielétrico que apresenta a mesma constante dielétrica do solvente de interesse.

Uma cavidade é criada em torno da molécula de soluto, e a interação do soluto com o

contínuo dielétrico representa a interação eletrostática soluto-solvente, conforme

representado esquematicamente na Figura 8. Além da interação eletrostática, há outras

contribuições para a energia livre de solvatação que são introduzidas por meio de modelos

simples, como a energia livre de formação de cavidade e as interações de dispersão e

repulsão de troca.

Nesse tipo de modelo de solvatação implícito, o solvente é representado por dipolos

pontuais, onde é considerado que cada molécula do solvente tem um momento de dipolo µ

e a contribuição eletrostática surge da interação deste com a distribuição de carga do soluto.

O soluto, por sua vez, é acomodado em uma cavidade, de forma a garantir a interação do

dielétrico por todos os lados.36

Figura 8. Representação do modelo de solvatação implícito adaptado da referência 36.

Os métodos contínuos de solvatação são mais utilizados principalmente por terem

um custo computacional bem mais baixo do que os métodos de simulação explícitos.

Embora os modelos contínuos não tratem explicitamente as moléculas do solvente, os

resultados apresentados por meio desses métodos tem sido satisfatórios para o cálculo da

energia de solvatação, tanto para solutos neutros, quanto para solutos iônicos.37-40 Dentre os

modelos contínuos de solvatação destaca-se o PCM (Polarizable Continuum Model),

desenvolvido por Tomasi e colaboradores41 na década de 80.

Na seção anterior do trabalho, a energia e a geometria mais estável da NSDP foram

obtidas considerando a molécula na fase gasosa e ausente de qualquer tipo de interação

15


com o meio. Nesta etapa, foi utilizada a mesma metodologia, ou seja, DFT, no nível

B3LYP/6-31G(d, p), no entanto, considerando agora a NSDP em meio solvatado. Para esse

estudo, foram escolhidos os seguintes solventes: água, DMSO, etanol, acetonitrila,

clorofórmio e cicloexano.

Os solventes, DMSO, acetonitrila e etanol foram escolhidos pelo fato de alguns

trabalhos na literatura experimental os citarem como solventes. Devido à similaridade

desses no que diz respeito à polaridade de suas ligações, os outros solventes pouco polares

(clorofórmio e cicloexano) foram avaliados para um maior entendimento do comportamento

da NSDP frente esses solventes.

Na Tabela 3 encontram-se as energias eletrônicas relativas de solvatação calculadas

para a NSDP em distintos solventes, bem como suas respectivas constantes dielétricas,

tendo como referencial o solvente que apresentou menor energia, a água.

Tabela 3. Energias eletrônicas relativas (∆E) obtidas para a NSDP em distintos solventes

com suas respectivas constantes dielétricas, nas condições normais de temperatura e

pressão, via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).

Solventes ΔE (kcal.mol-1) ε (25ºC) Água 0 78,35

DMSO 0,17 46,70

Acetonitrila 0,30 37,50

Etanol 0,53 25

Clorofórmio 3,30 4,72

Cicloexano 6,54 2,01 (20ºC)

De acordo com os resultados obtidos percebe-se que, do solvente água ao etanol, as

energias encontram-se praticamente degeneradas. Dessa forma, não é possível dizer com

exatidão em qual solvente a NSDP é mais estável. Mas é possível inferir uma tendência

maior de estabilidade da NSDP em meios polares do que em meios não polares. Esse fato

pode ser evidenciado ao considerarmos o clorofórmio e o cicloexano como solventes, para

os quais os valores de ∆E são maiores em comparação aos outros solventes, sugerindo

assim, que a NSDP não possui uma boa afinidade por solventes com caráter pouco polar. A

Figura 9 mostra a geometria otimizada da NSDP em solvente com a superfície acessível ao

solvente água.

16


Figura 9. Superfície acessível ao solvente água (ε = 78,35) para a geometria otimizada da

NSDP via cálculos DFT/ B3LYP/6-31G(d, p).

Analisando a estrutura química da NSDP, é possível verificar regiões com caráter

polar, onde estão concentrados os grupos nitro (NO2) e as carbonilas (C=O) da ligação

éster, além de regiões mais apolares, como nos grupos alquila (isobutil e metil), nas

proximidades da 1,4-diidropiridina e anel arilo. Dessa forma, podemos sugerir que os

solventes água, DMSO, etanol e acetonitrila apresentam energias de solvatação mais

estáveis para a NSDP devido ao caráter de suas interações intermoleculares, tais como

ligações de hidrogênio, com a mesma ser efetivo.

Por outro lado, o clorofórmio é um solvente pouco polar, apresentando um momento

de dipolo elétrico bem abaixo dos solventes citados acima. Cicloexano por outro lado, é um

solvente apolar, de maneira que o tipo de interação que pode ocorrer é devido a forças

dispersivas de London com regiões mais apolares da NSDP. Dessa forma, com base nos

nossos resultados teóricos, podemos indicar que a interação intermolecular entre a NSDP e

clorofórmio, e NSDP e cicloexano, não é tão efetiva como os solventes de caráter polar

testados, e, portanto, as energias eletrônicas de solvatação obtidas para esses dois

solventes se mostram menos estáveis.

17


Importante ressaltar que alguns trabalhos experimentais da literatura já citaram os

solventes etanol15,42 para solubilizar a NSDP, sendo que em alguns trabalhos também já foi

citada a utilização do solvente DMSO43, o que de certa forma corrobora com nossos dados

teóricos.

Finalmente, a metodologia implícita de solvatação PCM forneceu resultados

qualitativos satisfatórios para a estabilidade da NSDP em distintos solventes. Como

perspectiva, resultados mais realistas podem ser obtidos incluindo-se o efeito do solvente

explícito, via dinâmica molecular (DM) ou método de Monte Carlo, no intuito de se ter uma

melhor descrição das interações intermoleculares que são negligenciadas nos métodos

contínuos.

3.4. Mapa de potencial eletrostático molecular

O mapa de potencial eletrostático (MPE) é uma propriedade extremamente útil, pois

é capaz de fornecer a densidade de cargas em uma molécula, fornecendo regiões que

concentram uma alta densidade eletrônica (carga parcial negativa δ-), bem como regiões

cuja a nuvem eletrônica está mais deslocada, apresentando, portanto, carga parcial positiva

δ+. Por meio da análise de MPEs é possível predizer sítios importantes e a direção do

comportamento de uma dada reação, ou a formação de um complexo molecular.44 Por

exemplo, na área de planejamento racional de fármacos, os parâmetros eletrônicos são um

dos principais fatores que governam a interação fármaco-receptor. Neste sentido, o MPE é

considerado um descritor importante para se compreender a contribuição eletrostática de

determinados fármacos para a atividade biológica.

Por definição, o mapa eletrostático é a medida da distribuição de cargas em uma

molécula, ou seja, é uma medida da sua densidade eletrônica. As superfícies

tridimensionais dos MPEs são geradas após a sobreposição na molécula de uma partícula

carregada positivamente que percorre a superfície de contato de van der Waals e ao revelar

uma região de repulsão, representa o potencial positivo, e uma região de atração representa

o potencial negativo.45 Portanto, regiões no mapa de potencial eletrostático que apresentam

tons mais frios (azul, verde) apresentam carga parcial positiva e regiões que apresentam

tons mais quentes (vermelho, amarelo) apresentam cargas parciais negativas.46

Nesta etapa do trabalho, o mapa de potencial eletrostático para a NSDP foi obtido via

cálculo de distribuição de cargas no nível B3LYP/6-31G(d, p) para a molécula gasosa. A

Figura 10 apresenta o mapa eletrostático obtido.

18


Figura 10. Mapa de potencial eletrostático, em duas visões, obtido via DFT/ B3LYP/6-

31G(d, p) para a NSDP, na fase gasosa.

Analisando a Figura 10, é possível localizar basicamente três regiões importantes: (i)

regiões com a nuvem eletrônica pouco deslocada daquela região: onde estão localizados os

substituintes alquila (isobutil e metil); (ii) regiões com a nuvem eletrônica muito deslocada

daquela região: como o substituinte amino no anel de 1,4-diidropiridina; e (iii) regiões que

concentram grande densidade eletrônica, onde se encontram as carbonilas C=O e o

substituinte nitro (NO2) no anel.

O nitrogênio da ligação N-H no anel 1,4-diidropiridina é bastante eletronegativo e

devido a isso, ele consegue deslocar o elétron do hidrogênio para mais perto dele, deixando

o átomo hidrogênio ligado a ele com carga parcial positiva e susceptível a um possível

ataque nucleofílico. Por outro lado, grupos que contém ligações duplas, como a ligação C=O

da carbonila, concentram uma alta densidade eletrônica e são susceptíveis a reações que

envolvem eletrófilos, como um hidrogênio ácido, por exemplo.

O substituinte NO2 contém átomos muito eletronegativos. Logo, há uma alta

concentração de densidade eletrônica, o que indica a possibilidade de ocorrência de uma

reação entre um eletrófilo, por exemplo, nessa região.

No que diz respeito à possibilidade de formação de interações intermoleculares entre a

NSDP e outras moléculas, pode-se observar, de acordo com o MPE, que as regiões em

19


laranja são aquelas mais susceptíveis para formação, por exemplo, de ligações de

hidrogênio.

3.5. Análise e obtenção do espectro de infravermelho teórico para a NSDP

A espectroscopia vibracional na região do infravermelho é um método de análise

largamente utilizado pelos químicos, especialmente os químicos orgânicos, para identificar

as moléculas por meio de modos vibracionais característicos de seus grupos funcionais.

Seu princípio fundamental consiste na interação da radiação eletromagnética,

principalmente na faixa do infravermelho com as moléculas, resultando em transições de

níveis vibracionais de mais baixa energia para níveis vibracionais de mais alta energia. A

energia na faixa do infravermelho corresponde a faixa que engloba as frequências

vibracionais das ligações.

No equipamento de infravermelho, as transições entre os níveis vibracionais são

visualizadas por meio de bandas presentes no espectro de infravermelho, e para que essas

possam ser verificadas neste, é necessário ocorrer uma variação da magnitude do momento

dipolo da ligação entre os átomos durante as transições entre os níveis vibracionais. Ou

seja, a regra de seleção geral para a visualização de uma vibração molecular é a de que o

momento de dipolo elétrico da molécula se altere quando os átomos forem deslocados em

função dos movimentos vibracionais. A base clássica dessa regra é a geração de um campo

eletromagnético oscilante devido a vibração de um dipolo variável.

De acordo com o modelo matemático do oscilador harmônico, a frequência de

vibração depende da constante de força da ligação e é inversamente proporcional à massa

reduzida dos átomos que formam essa ligação. Logo, a vibração da ligação entre átomos

mais pesados é menor e a banda de absorção irá aparecer em frequências mais baixas no

espectro.

O espectro vibracional na região do infravermelho é um registro gráfico da

porcentagem de radiação absorvida ou transmitida por uma amostra em função do

comprimento de onda ou do número de ondas da radiação infravermelha incidente. A região

do espectro onde aparece absorção de radiação chama-se banda de absorção e a

frequência ou número de ondas do pico de absorção máxima denomina-se de frequência da

20


Estir

amen

to

Assim

étric

o N

-H

Dobramento N-H

Estiramento C=C

Região de estiramentos C=C de aromático e 1,4- diidropiridina

banda, sendo a sua intensidade ou porcentagem de absorção, dados de grande interesse

quanto ao estudo da estrutura molecular.

Nesse contexto, o espectro de infravermelho é uma verdadeira impressão digital da

molécula, pois determinado modo de vibração é específico para cada tipo de ligação

atômica. Apesar disso, certos grupos de átomos dão origem a bandas que ocorrem mais ou

menos na mesma frequência, independente da estrutura da molécula. Essas bandas

características dos grupos permitem aos químicos, por meio da análise dos espectros e

tabelas de auxílio, caracterizar a molécula de interesse.47

Teoricamente, é possível obter o espectro vibracional de uma molécula por meio do

cálculo de frequências harmônicas. Nesta etapa do trabalho obtivemos o espectro de

infravermelho teórico para a NSDP no nível B3LYP/6-31G(d, p).

A Figura 11 mostra o espectro de infravermelho teórico para a NSDP.

Figura 11. Espectro de infravermelho para a NSDP gasosa obtido no nível

DFT/B3LYP/6-31G(d, p).

Inicialmente, é constatado bandas características do grupo éster presentes na

molécula. A intensa vibração de deformação axial da carbonila pode ser identificada em

duas bandas sobrepostas: em 1764,28 cm-1 referente ao estiramento assimétrico da

carbonila e em 1769,79 cm-1 referente ao estiramento simétrico da carbonila.

Estiramento C-O

Estiramento C=O

Estiramento simétrico NO2

Estiramento Assimétrico NO2

Estir

amen

to

assi

mét

rico

N-H

Frequência cm-1

Inte

nsid

ade

21


Outra banda característica do grupo éster é o estiramento da ligação C-O, que é

caracterizado pela presença de duas bandas, sendo que uma delas é mais forte e mais

larga que a outra. Nesse caso, foi constatado em estiramento assimétrico na região de

1243,62 cm-1.

O substituinte nitro (NO2) do anel aromático apresentou uma banda em 1615,37 cm-1

característica de nitrocompostos aromáticos, referente ao estiramento simétrico dos

oxigênios em relação ao nitrogênio, e uma banda em 1402,90 cm-1 referente ao estiramento

assimétrico dessa ligação.

A amina do anel 1,4-diidropiridina apresenta um estiramento forte característico da

ligação N-H de amina secundária, resultando em uma banda forte de absorção em 3648,08

cm-1, um dobramento N-H em 1520,91 cm-1, um estiramento assimétrico da ligação C-N em

1356,07 cm-1

Estiramentos assimétricos da ligação C=C do anel aromático ocorrem aos pares em

1635,49 cm-1 e 1377,85 cm-1. O dobramento fora do plano da ligação C-H em 995,60 cm-1 e

estiramentos desta mesma ligação ocorrem em 3189 cm-1, que são característicos de anel

aromático. Para o anel de 1,4-diidropiridina, obteve-se um estiramento assimétrico C=C em

1656,25 cm-1 e simétrico em 1687,53 cm-1 e um estiramento C-H em 3161 cm-1.

Em 2012, Mohan e colaboradores16 obtiveram um espectro de infravermelho

experimental para a NSDP em fase sólida. Os autores identificaram bandas características

de estiramento N-H em 3321,42 cm-1, estiramento C=O em 1706, 66 cm-1, dobramento N-H

de amina secundária em 1656,25 cm-1 e estiramento em 1530,88 cm -1 referente a

compostos nitro aromáticos.

Em trabalho bastante recente, de 2016, Fu e colaboradores20 obtiveram bandas de

absorção para a NSDP em fase sólida em 3322 cm-1 referente ao estiramento N-H, em 1656

cm-1 referente ao estiramento C=O, em 1216 cm-1 referente ao estiramento C-O e em 1531

cm-1 referente ao estiramento NO2.

Analisando os resultados experimentais citados anteriormente e os teóricos obtidos

neste trabalho para a NSDP em fase gasosa, podemos inferir que a metodologia B3LYP/6-

31G(d, p) foi eficiente e descreveu de forma satisfatória todos os modos vibracionais

característicos de grupos presentes na NSDP, visto a similaridade dos resultados

experimentais e teóricos. Ressalta-se ainda, que variações na localização das bandas

experimentais e teóricas são normais de acontecer devido às moléculas em questão

22


estarem em fases diferentes, sólida e gasosa. Entretanto, esse fato não prejudicou na

análise dos resultados.

4. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS Ao final da realização deste trabalho de conclusão de curso, verificamos que a

metodologia teórica utilizada foi eficiente para descrição das propriedades estruturais,

energéticas, eletrônicas e vibracionais da NSDP, até então pouco reportadas pela literatura.

Inicialmente, pela análise conformacional via métodos SE/PM3, selecionou-se oito

estruturas em fase gasosas, que apresentaram as menores energias eletrônicas dentre os

outros 31 confôrmeros obtidos. Posteriormente, os oito confôrmeros foram submetidos a

cálculos DFT/B3LYP/6-31G(d, p), na fase gasosa, para seleção da geometria mais estável.

Por meio dos cálculos considerando o efeito do solvente implícito (PCM), foi possível

indicar uma tendência da NSDP em apresentar energias de solvatação mais favoráveis em

solventes polares do que em solventes não polares.

O mapa de potencial eletrostático forneceu resultados que descrevem como é a

distribuição de cargas na NSDP. Foram indicadas por meio deste, regiões que concentram

grande densidade eletrônica (grupo nitro (NO2) e carbonilas (C=O) dos ésteres) e regiões

mais cuja nuvem eletrônica está mais deslocada (ligação N-H do anel 1,4-diidropiridina) na

molécula.

A metodologia teórica utilizada descreveu com eficiência o espectro de infravermelho

da NSDP, visto que todos os modos vibracionais característicos de grupos presentes na

NSDP obtidos por nós estão coerentes com resultados experimentais, evidenciando a

presença de bandas relacionadas a grupos importantes na molécula.

Finalmente, o desenvolvimento deste trabalho teve como propósito o de contribuir para

um melhor entendimento de propriedades físicas e químicas importantes da nisoldipina no

nível molecular. Conseguimos por meio deste trabalho fornecer dados inéditos relacionados

a propriedades estruturais, energéticas, eletrônicas e vibracionais ainda não relatados na

literatura para esse importante fármaco.

23


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ESTUDO TEÓRICO DA NISOLDIPINA - UFSJ | Universidade … · vida prolongada e redução de efeitos...

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