ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO Hermano Alexandre Lima Rocha Mestre em Saúde Pública UFC...
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ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE INTERVENÇÃO
Hermano Alexandre Lima RochaMestre em Saúde Pública
UFC – Faculdade de Medicina
TópicosO Tipos de estudosO Estudos de intervenção
O Ensaios cínicosO Exercícios
CLASSIFICAÇÃO:
• Estudos Observacionais
• Estudos Experimentais(de intervenção)
Tipos De Estudos
Tipos De Estudos
Estudos Epidemiológicos De Intervenção
CARACTERÍSTICAS: O investigador manipula o fator de exposição
(a intervenção) A intervenção pode ser uma atitude profilática ou
terapêutica O objetivo é investigar os efeitos dessa ação São também denominados ESTUDOS EXPERIMENTAIS, O termo “experimento verdadeiro” é designado para
os ensaios clínicos randomizados controlados / quasi
Tipos De Estudos De Intervenção:
O ENSAIOS CLÍNICOS (“clinical trials”) - Têm como a unidade de análise os indivíduos doentes.- Principalmente terapêuticos(ex.: avaliação da eficácia do uso da dexametasona em
meningites bacterianas; avaliação do uso de vitamina D na prevenção de hipocalcemia neonatal.)
O ENSAIOS DE COMUNIDADE (“community trials”) - Têm como unidade de análise, uma comunidade inteira- Predominantemente profiláticos(ex.: avaliação dos efeitos da fluoretação da água na
redução da incidência de cáries)
Ensaios De Comunidade
Ensaios Clínicos
ORelatos desde a Grécia antiga;OPrimeiro ensaio clínico de 1700.
11 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos : 12Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias, e que se nos dêem legumes a comer, e água a beber. 13Então se examine diante de ti a nossa aparência, e a aparência dos jovens que comem a porção das iguarias do rei; e, conforme vires, procederás para com os teus servos. 14E ele consentiu isto, e os experimentou dez dias.15E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos de carne do que todos os jovens que comiam das iguarias do rei.
James Lind (1746) conduziu o primeiro ensaio clínico registado na história da Medicina. A bordo do Salisbury, dividiu um grupo de doze marinheiros afetados pelo escorbuto em diferentes grupos com diferentes formas de terapia. O grupo com acesso a laranjas e limões se recuperou da doença
Benjamin Waterhouse (1800) foi designado pelo Conselho de Boston da Saúde em que de19 rapazes vacinados e 2 não vacinados foram expostos ao vírus da varíola. Os dois meninos não vacinados sucumbiu à doença
No Guy's Hospital em Londres, William Withey Gull chegou à conclusão que doenças poderiam ter um progresso favorável mediante tratamento com placebo, após tratar 21 pacientes com febre reumática "em grande parte com água de hortelã"
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Fisher e MacKenzie (1923) usam a randomização na experimentação na agricultura
Criação do Comitê Especial de Estudos Experimentais pelo Conselho de Pesquisa Médica da Grâ-Bretanha (1931)
Amberson (1931) fez a alocação randomizada do tratamento 24 pacientes com Tb pulmonar (2 grupos) – através de moeda – quem tomaria medicação (sanocrysin) e quem receberia água destilada Usou princípios dos estudos cegos
Promulgação do Código de Nuremberg que estabeleceu que nenhum ser humano poderia ser submetido a qualquer pesquisa sem consentimento explícito (1946)
Declaração de Helsinque (1964); revisão em Tóquio (1975) e Resolução 196/96 do CNS no Brasil
1998 mais de 9.000 ensaios em revistas médicas e a Biblioteca Cochrane registrava mais de 150.000
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Ensaios Clínicos O PLANEJADOS (objetivos definidos, hipótese considerando os
resultados desejados, tempo, custos e possíveis dificuldades)O PROSPECTIVOS (equivalente a estudos de coorte)O Envolvem pacientes com uma condição de interesse
(DOENTES), O Subdivididos em dois ou mais grupos:
a) submetidos a um determinado tipo de intervenção (drogas novas, outras modalidade terapêuticas, técnicas cirúrgicas, etc) b) um grupo controle (placebo ou intervenção clássica ou nenhuma intervenção)
O Avalia-se o DESFECHO da doença, elucidando-se qual modalidade de tratamento é mais eficaz.
O Utilidade do estudo: benefício para futuros pacientes com uma mesma condição de saúde.
Controles
Estudos de controles concorrentes não randomizados
O Controles são participantes tratados sem a intervenção ao mesmo tempo do grupo de intervenção e alocados, por definição, sem processo aleatório (randomizado)
O Ex: Participantes da clínica A sofrerão a nova intervenção; participantes da clínica B não sofrerão
Controles históricos O A nova intervenção é aplicada em
um grupo de participantes e os resultados comparados a resultados de participantes anteriores
O Por definição são não randomizados e não concorrentes
O Argumento para o uso deste tipo de controleO Nenhum paciente deveria ser privado
do novo tratamento (aspectos éticos)
Controles históricos O Limitações:
O Particularmente vulneráveis a “bias” (viés)
O Mudanças ocorridas no diagnóstico ou manejo do paciente
O Vantagem:O Custos e tempoO Tipicamente são obtidos de 2 fontes:
O Na literatura: difícil saber se são compatíveis
O Bancos de dados ou registros hospitalares
Estudos com retirada (withdrawl)
O No tratamento de uma doença crônica o medicamento é retirado ou reduzido
O O objetivo é avaliar a resposta à interrupção ou reduçãoO Pode ser válido para avaliar a duração do benefício
de uma intervenção que já se sabe útilO Também pode ser utilizada para avaliar tratamentos
cujos benefícios nunca foram conclusivamente comprovados
O Limitações:O O grupo estudado é muito selecionado
P = População
I = Intervenção
C = Controle
O = Outcomes = Desfecho
Ensaios Clínicos
Fases dos estudos “Clinical Trials”
FASE I – Informações pré-clínicas
FASE II – Avaliar se a droga tem alguma atividade biológica ou efeito e estimar reações adversas
FASE III – Avaliar a
efetividade da nova
intervenção
FASE IV – Realizar
vigilância pós-comercialização
(“long-term”)
Fases I e II
O Ensaios de farmacologia clínica (metabolismo, biodisponibilidade) e toxicidade no homemO Qual é a máxima dose
tolerada sem causar efeitos secundários em um pequeno número de voluntários saudáveis?
O Avalia segurança e não eficácia
O Pacientes com doença sem cura conhecida (aids, câncer) podem participar
O Investigação clínica da eficácia e segurança do tratamento, em pequena escala
O Raramente ultrapassa 200 pacientes
O Com frequência não randomizados
Fase I: Informações pré-
clínicas
FASE II – Avaliar atividade biológica ou efeito e
estimar reações adversas
Fases III e IV
O Comparação em larga escala com tratamentos padrões disponíveis
O Clinical trial propriamente dito para alguns autores
O Maioria randomizado
O No Brasil, conduzida pelo MS (ANVISA) e nos EUA pelo FDA
O Ainda existem questões de monitoramento de efeitos adversos, incluindo morbidade e mortalidade
O Não incluem grupos controles e não são randomizados
O Procedimentos ou equipamentos podem falhar, depois de alguns anos
O Rede de farmacovigilânia
FASE III - Avaliar a efetividade da nova
intervenção
FASE IV – Realizar vigilância pós-
comercialização
DELINEAMENTO DOS ENSAIOS CLÍNICOS
Seleção Da População De Estudo
População de estudo:O Indivíduos doentes(confirmação da presença do
diagnóstico)O Definição da fase da evolução da doença.Tamanho da amostra depende:O Do objetivo do estudo O Desfecho (tipo de resultado e qual a freqüência) O Dos resultados esperados (diferença nos resultados
em relação ao tto. padrão)O Parâmetro utilizado para minimizar o erro tipo I (ou
alfa)= probabilidade de detectar uma diferença que na realidade não existe (utiliza-se em geral o nível de significância de 0,05)
O Parâmetro para minimizar o erro tipo II (ou beta) = probabilidade de não detectar uma diferença quando ela realmente existe (utiliza-se em geral o poder do estudo de 80%)
Desenvolvimento do estudo
Alocação ao tratamento:O Randomização(Aleatoriamente): objetivo de
reduzir o viés de seleção e redução de confundimento. (tipos: simples, em bloco, pareada, estratificada)
O Cego ou duplo-cego (até triplo-cego): objetivo de reduzir viés de aferição.
O Uso de placebo: também reduzir o viés de aferição.
O Ensaios tipo cruzados (“crossover trials”: o mesmo indivíduo participa do grupo de intervenção e do grupo controle em momentos diferentes)
O cegamento é difícil ou mesmo impossível algumas vezes:
Medicação com efeito colateral importante
Cirurgia
Psicoterapia
Desenvolvimento do estudo
Acompanhamento:O Critérios de avaliação precisos e
reprodutíveis devem ser aplicados a todos os grupos do tratamento.
O Aderência ao tratamento e perdas de seguimento podem introduzir viés se diferentemente distribuídas entre o grupo tratado e controle.
Questões éticas:
OProtocolos científicos não sejam conflitantes aos interesses dos pacientes.
OTodos os tratamentos devem ser igualmente aceitáveis, considerando-se o conhecimento atual.
ONenhum indivíduo possa ser restringido ao acesso de qualquer outro tratamento.
OErros na aplicação do protocolo.OPlanejamento da análise estatística.OResponsabilidades administrativas.
Resultados esperados:
Grupos
Evento de interesseIncidência do evento
Presente Ausente
Tratado A B R1=a/(a+b)
Controle C D R2=c/(c+d)
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Análise
Medidas do tamanho do efeito• Redução absoluta do risco
• RC - RTRAR• Risco relativo• RT/RCRR• Redução relativa do risco• [(RC – RT)/RC] X 100RRR• Número necessário para tratar• 1/RARNNT• Odds ratio• (a/b) / (c/d) = ad/bcOR
RT= risco no grupo tratado RC= risco no grupo controle
Análise de sobrevivência
Análise de sobrevidaO Dados necessários para calcular uma tabela de
sobrevida: 1. intervalo de tempo; 2. início (o número em cada intervalo de tempo) 3. mortos (o número de mortos em cada intervalo de
tempo) 4. perdidos (o número de perdidos em cada intervalo de
tempo).
O O restante da tabela aparece por cálculo.
O O ponto exato no tempo de perda de seguimento ou de morte é desconhecido --- a morte ou perda é assumida como ocorrida no fim do intervalo
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Censura (perda)Morte
Teste logrankO são duas (ou mais) curvas de
sobrevida diferentes?
O usa estatística de qui quadrado baseado na diferença entre a sobrevida observada e a sobrevida esperada se as curvas não fossem diferentes
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EXEMPLO:O Efeito do tratamento por trombólise em
pacientes com arritmias cardíacas até seis horas após o início dos sintomas de IAM.
Morreu Não morreu Total Incidência
Tratado 1352 13086 14438 9,4% Controle 1773 12613 14386 12,3%
Resultados obtidos:1. Risco relativo (RR =9,4/12,3 = 0,76 )2. Redução relativa do risco (RRR = 1 – 0,76 = 0,24 ou 24%)3. Redução absoluta do risco (RAR = 12,3-9,4 = 2,9%)4. Número de pacientes tratados (NNT = 1/0,029 = 34)
Eficácia:
Como a intervenção funciona nas condições
artificiais em que se desenvolve o estudo
(administração da intervenção, aderência,
características dos sujeitos incluídos)
Dimensões Dos Desfechos
Efetividade:
Como a intervenção funciona “no mundo
real” – sem as condições de controle dos
estudos experimentais.
Dimensões Dos Desfechos
Eficiência:
Avalia se a intervenção, além de efetiva, é
vantajosa sob o ponto de vista econômico
Dimensões Dos Desfechos
Hierarquia Das Evidência Estudos Intervenções
Vantagens e desvantagens
Vantagens Desvantagens
Permite que a efetividade de um novo tratamento seja testada
Caro e complicado
Fornece o mais forte nível de evidência
Pacientes podem se recusar ao tratamento
Uma grande amostra é necessária
Problemas éticos
Exercício
Uma vacina contra a gripe foi testada em um grupo de voluntários. Dos 100 individuos que receberam a vacina, 4 tiveram a doença e dos 50 que receberam o placebo, 8 tiveram gripe durante o período de seguimento.
Qual é a eficácia da vacina?