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Dissertação / Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina ETIOLOGIA E PATOGENESE DA PANCREATITE CRONICA NO ADULTO Sérgio Manuel Resende Alves Orientador: Dr. Vítor Manuel Correia Valente Porto, junho de 2015

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Dissertação / Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina

ETIOLOGIA E PATOGENESE DA PANCREATITE CRONICA NO ADULTO

Sérgio Manuel Resende Alves

Orientador:

Dr. Vítor Manuel Correia Valente

Porto, junho de 2015

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ETIOLOGIA E PATOGENESE DA PANCREATITE CRONICA NO ADULTO

Sérgio Manuel Resende Alves

[email protected]

Artigo de Revisão Bibliográfica, Mestrado

Integrado em Medicina submetido no Instituto

de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Ano letivo 2014/2015

Orientador: Dr. Vítor Manuel Correia Valente

Grau académico: Licenciado em Medicina

Título profissional: Cirurgião Geral e

Assistente Hospitalar Graduado Sénior no

Hospital Geral de Santo António

Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas

Abel Salazar, Rua de Jorge Viterbo, n.228,

4050-313 Porto

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Resumo

Introdução - A Pancreatite Crónica é uma condição irreversível de lesão pancreática

que provoca disfunção endócrina e exócrina e que se associa clinicamente a dor

abdominal crónica e incapacitante, anorexia, esteatorreia e à Diabetes. A análise dos

factores de risco principais já estudados e as atualizações na patogénese da doença

nos últimos anos permitem aos clínicos fornecer o melhor tratamento possível aos

seus doentes.

Objectivos – Proponho-me a realizar uma pesquisa de artigos científicos em bases de

dados disponíveis (Pubmed, Medscape, revistas científicas, entre outras,) e estruturar

a informação selecionada numa dissertação concisa sobre o tema.

Desenvolvimento - As duas formas de doença pancreática não neoplásica; aguda e

crónica partilham muitos dos factores de risco e patogénese. Algumas formas de

pancreatite aguda podem evoluir para a forma crónica, ainda que não se considere a

primeira como precursora da última.

O diagnóstico da doença implica risco de morte aumentado e risco aumentado de

desenvolvimento de carcinoma pancreático. As consequências desta entidade

compreendem a diminuição da qualidade de vida dos doentes, atingimento das suas

relações pessoas e familiares e absentismo laboral com queda de rendimentos

salariais, aumento dos internamentos hospitalares, uso excessivo de medicação

analgésica e necessidade de intervenções cirúrgicas.

O consumo de álcool está relacionado com o desenvolvimento de pancreatite crónica,

no mundo ocidental. Contudo não é causa direta da doença mas um factor de

susceptibilidade e modificador de risco. Embora seja o principal modificador de risco,

apenas 10% dos consumidores de álcool crónicos desenvolve pancreatite crónica

Conclusões - Embora o evento precipitante do desenvolvimento possa ser consistente

(ex. consumo de álcool), é consensual que o desenvolvimento patofisiológico da

doença é multifactorial incluindo factores de risco tóxicos, ambientais, nutricionais e

genéticos.

É preciso reconhecer a importância de um diagnóstico precoce, os principais factores

de risco e patogénese da doença para um óptimo aconselhamento clínico.

Palavras-Chave

Pancreatite Crónica, Etiologia, Patofisiologia, Álcool, Tabaco, Genética, PRSS1,

SPINK1

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Abstract

Introduction: Chronic Pancreatitis is an irreversible condition of permanent destruction

of the gland and its endocrine and exocrine functions. Associated with incapacitating

and chronic abdominal pain, anorexia, steatorrhoea and diabetes. The perception of

major risk factors already known and, the updates on the pathogenesis in the last few

years, allow the optimization of patient care.

Objectives – I intend to do a research on multiple databases available (Pubmed,

Medscape, scientific journals, among other) on the subject, and elaborate a systematic

review

Development: The two forms of non-neoplasic pancreatic disease: acute and chronic,

share many of the risk factors and pathogenesis. Some forms of acute pancreatitis may

progress into the chronic form, although it should not be considered forerunner.

The diagnosis carries with a high mortality rate and an increased risk of

pancreatic carcinoma. The consequences of this diagnostics may directly affect the

quality of life of the patients by damaging their relationships, increasing labour

absenteeism, lost wages and expenses gain by more hospital internments, analgesic

medication and surgical interventions.

Alcohol consumption is related with the development of Chronic Pancreatitis in

the western world. However, it is not a direct cause but a modifiable susceptibility

factor. Being a major risk factor, only 10% of chronic alcohol consumers develop

Chronic Pancreatitis.

Conclusion: Despite the inciting event may be consistent (ex. Alcohol consumption), it

is generally acceptable that the pathophysiologic development of the disease is

mulfactorial, like toxic, environmental, nutritional and genetics.

It is mandatory to acknowledge the importance of an early diagnosis, the major

risk factors and pathogenesis of the disease for an optimal clinical orientation

Key-words

Chronic Pancreatitis, Etiology, Pathophysiology, Alcohol intake, Smoking, Genetic,

PRSS1, SPINK1

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Índice Resumo ........................................................................................................................ 3

Abstract ........................................................................................................................ 4

Epidemiologia ............................................................................................................ 7

Incidência e História Natural ...................................................................................... 8

Pancreatite Aguda Vs. Pancreatite Crónica ............................................................... 8

Metodologia ................................................................................................................ 10

Discussão ................................................................................................................... 10

Etiologia .................................................................................................................. 10

Álcool e tabaco .................................................................................................... 11

Pancreatite Hereditária ........................................................................................ 12

Obstrução Ductal ................................................................................................. 12

Pancreatite tropical .............................................................................................. 13

Pancreatite Autoimune ......................................................................................... 13

Pancreatite Idiopática .......................................................................................... 14

Patogénese ............................................................................................................. 14

Genética da Pancreatite Crónica ......................................................................... 14

Células estreladas do pâncreas ........................................................................... 21

Patogenese da dor .............................................................................................. 23

Conclusão ................................................................................................................... 24

Referências ................................................................................................................ 26

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Introdução

A pancreatite crónica é um processo inflamatório e fibrótico progressivo que

ocorre no pâncreas e que resulta em lesões irreversíveis estruturais com disfunção

endócrina (ilhotas de Langerhans) e exócrina (células acinares). (1)

Numa perspectiva histórica, a anatomia do pâncreas e as primeiras descrições

do ducto pancreático datam de meados do século XVII, por Wirsung, Brunner e Vater

(2). Posteriormente, Cawley estabelece a primeira relação entre a pancreatite e a

Diabetes. Em 1869 Paul Langerhans identifica pela primeira vez um conjunto de

células homogéneas no pâncreas, ilhotas de Langerhans, nomeadas em seu nome por

investigadores à posteriori, perante a sua importância na função endócrina deste

órgão (insulina e glucagão) (3). Pouco depois, Blaser constata que ocorre necrose

gorda na pancreatite aguda, e Chiari suspeita que a pancreatite é causada por um

processo autodigestivo. (2,3)

A apresentação clínica da pancreatite crónica é variável, embora a maioria dos

doentes apresente uma dor epigástrica com irradiação para o dorso, muitas vezes

descrita como difusa e profunda, variando de intensidade média a “insuportável”. A

prevalência de insuficiência endócrina e exócrina é variável (4,5). O tratamento

depende de um diagnóstico correto, sendo que este pode ser desafiante pela

variabilidade semiológica. As hospitalizações por longos períodos são frequentes,

muitas vezes para controlo da dor, e por vezes complicadas. Vários destes aspectos e

outros de cariz socioeconómico e sociais fazem com que esta doença tenha um

impacto multidimensional na qualidade de vida dos doentes (6). Apesar dos recentes

avanços, é difícil parar a progressão da doença e fornecer um alívio adequado.

Já são conhecidos muitos dos factores de risco desta doença, continuando a

haver novos desenvolvimentos nos factores genéticos. No entanto, é consensual que

o consumo de álcool tem muitos efeitos lesivos sobre o pâncreas. Não é causa direta

mas apenas o principal factor de risco modificável, acompanhado pelo tabagismo (7),

factores genéticos (8) e ambientais. A maioria dos doentes apresentam múltiplos

factores de risco e mutações genéticas que conferem susceptibilidade. Cerca de 70%

dos casos de pancreatite crónica podem ser atribuídos ao consumo de álcool, embora

90% dos consumidores de álcool nunca cheguem a desenvolver pancreatite crónica

(9).

A patogénese da doença ainda não é completamente compreendida (10).

Qualquer que seja a etiologia, a Patofisiologia básica envolve um processo

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inflamatório com destruição progressiva do tecido pancreático e substituição do

mesmo por fibrose.

Assim, pretendo com este artigo realizar uma revisão da literatura sobre os

últimos desenvolvimentos na etiologia, e as hipóteses de mecanismos de patogénese

mais atualizados desta doença, tão incapacitante para o doente, pelas características

da dor e pelas várias dimensões em que afecta a sua qualidade de vida.

Epidemiologia

A pancreatite crónica tem um peso considerável na morbimortalidade das

populações, estando entre as 7 doenças do foro da gastroenterologia mais comuns

nos Estados Unidos. A incidência anual nos Estado Unidos é entre 5 a 14/100.000 (7)

e a prevalência tem valores variáveis desde aproximadamente 50/100.000 nos países

ocidentais onde o álcool é um factor de risco atribuível frequente (11,12), a taxas tão

altas quanto 1/830 doentes nos países orientais e Índia onde a pancreatite tropical é

frequente. (13). A prevalência aumenta com a idade (idade média 62 anos) (14).

Em países tropicais, uma variante da doença, a pancreatite tropical calcificante

é mais prevalente e com início mais precoce. É uma forma da doença, de etiologia não

alcoólica, caracterizada por múltiplos cálculos intraductais e associada a mutações de

susceptibilidade no gene do inibidor de serina protéase 1 (SPINK1) (16).

Cerca de 12% dos doentes com Pancreatite Crónica Recorrente, têm uma

evolução desfavorável da doença, progredindo para pancreatite crónica. O consumo

de álcool e abuso do tabaco, nestes doentes, é frequente e conferem maior

predisposição para a evolução da doença. Assim, o maior preditor para o diagnóstico

de pancreatite crónica, é o diagnóstico prévio de Pancreatite Aguda Recorrente. (13)

É uma doença mais frequente no sexo masculino num rácio (homem/mulher)

de 4,6. A pancreatite relacionada com o álcool é também dominante no sexo

masculino. Um estudo americano, North American Pancreatitis Study (NAPS)

encontrou uma variante genética, CLDN2 ligado ao X, que confere risco alélico para

pancreatite alcoólica (14). Por sua vez, o sexo feminino tem maior predisposição para

pancreatite relacionada com etiologia obstrutiva (litiásica), relacionada com técnicas de

investigação como a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) e com

doenças autoimunes (11).

Os afro-americanos têm risco aumentado 2 a 3 vezes, de desenvolver

pancreatite crónica, em relação aos doentes caucasianos. A doença é também mais

prevalente nos primeiros. Estudos sugerem que esta diferença se deva também a

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variantes raciais, mais do que as diferenças dietéticas e nutricionais ou ambientais

(15).

Também no estudo NAPS, foi verificado que os indivíduos com o grupo

sanguíneo A, B e AB podem condicionar algum factor protetor, com diminuição do

risco de pancreatite crónica nos grandes consumidores de álcool (16)

A taxa de mortalidade associada à pancreatite crónica pode chegar aos 50%

aos 20 anos de diagnóstico, sobretudo quando relacionada com o abuso de álcool.

(17,18)

Incidência e História Natural

A história natural da doença caracteriza-se por dor progressiva, inicialmente

intermitente, mais tarde torna-se constante, e perda de função glandular (exócrina e

endócrina). Frequentemente a perda de função exócrina precede a perda de função

endócrina. (17, 18).

Estudos sugerem que a perda progressiva de função pancreática pode levar a

um alívio dos sintomas (burnout pancreático) (17,21). Resultados do estudo de

Ammann sugerem que a descompressão cirúrgica do ducto pancreático alivia a dor na

maioria dos doentes e atrasa a progressão da disfunção endócrina e exócrina. (22)

As principais causas de morte nos doentes com pancreatite crónica aos 20

anos de diagnóstico (50%) são complicações relacionadas com o abuso de tabaco,

disfunção hepática, infecção e desnutrição. Aproximadamente 20% das mortes são

relacionadas com a pancreatite crónica em si (17,18,19).

Aproximadamente 3 a 4% dos indivíduos com pancreatite crónica desenvolvem

carcinoma, um risco substancialmente maior que a população geral. (20). O risco

cumulativo de carcinoma pancreático em doentes com pancreatite hereditária ronda os

40%. Torna-se portanto crucial o diagnóstico precoce e atempado desta condição

genética pois uma ressecção pancreática mais agressiva pode ser necessária (23,24).

Pancreatite Aguda Vs. Pancreatite Crónica

A pancreatite aguda é uma resposta inflamatória aguda a uma lesão

pancreática e é geralmente não progressiva. Episódios recorrentes de pancreatite

aguda, chamada Pancreatite Aguda Recorrente (PAR) podem levar a pancreatite

crónica ao longo do tempo. A pancreatite crónica pode ter períodos assintomáticos, ou

sintomas de insuficiência pancreática sem dor. A pancreatite aguda é quase sempre

dolorosa. Os indicadores, amílase e lípase sérica estão quase sempre elevados na

pancreatite aguda e tendem a ser normais na forma crónica. Na pancreatite crónica,

as alterações histológicas são focais, com infiltrado mononuclear e fibrose (figura 1).

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Por sua vez, as lesões na pancreatite aguda envolvem uma grande porção do órgão

com resposta inflamatória predominantemente neutrofilica. (25)

Fig. 1 – Perda progressiva da normal arquitetura celular do pâncreas com substituição de células

acinares por tecido fibrótico (mais claro)

Imagem gentilmente cedida pelo Dr. Withcomb (2009) © Pancreas.org/pâncreas/pathology-

nonmalignant/

A classificação de Marselha veio propor a classificação de pancreatite aguda e

crónica, ambas com as respectivas variantes recorrentes e não recorrentes (26).

Posteriormente a classificação de Cambridge M-ANNHEIM incorpora múltiplos

factores de risco e tem em conta a etiologia, estadiamento e graus de gravidade da

doença (27).

Na figura 2 pretende-se sumarizar o contínuo entre factores de predisposição

biológicos e ambientais. Atualmente não é possível saber o impacto de cada um

desses factores pois não existem dados clínicos e epidemiológicos suficientes

disponíveis.

A classificação de TIGAR-O é mais comummente utilizada e veio incluir vários

factores de risco clinicamente relevantes, dividindo-os em 6 grupos: 1- tóxico-

metabólicos, 2- idiopáticos, 3- genéticos, 4 – autoimunes, 5- Pancreatite aguda

recorrente e severa e 6- obstrutiva (tabela 1).

Fig. 2 – Interação de predisposições biológicas e ambientais.

Schneideir A, Lohr JM, et al (2007) The M-ANNHEIM classification of chronic pancreatitis:

introduction of a unifying classification system based on a review of previous classifications of the disease.

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Tabela 1 – TIGAR-O, sistema de classificação da pancreatite crónica, Etemad B, Whitcomb DC,

(2001), chronic pancreatitis: Diagnosis, classification and new genetic developments, 682-707

Metodologia

Toda a informação compreendida neste artigo pressupões a pesquisa em arquivos

online de artigos publicados (PubMed, MEDLINE, Medscape), utilizando como

palavras chaves Chronic Pancreatitis, Etiology, Pathophysiology, Alcohol, Smoking,

Genetic, PRSS1, SPINK1. Foram adicionadas referências dos respectivos artigos

consultados.

Discussão

Etiologia

O consumo de álcool é o factor causal mais comum da pancreatite crónica no mundo

ocidental (Europa e Américas), contribuindo para entre 70 a 90% dos casos (28),

contudo a associação álcool e pancreatite crónica é complexa e parece ter sido

sobrestimada. Nos países orientais e Índia os hábitos nutricionais diferem e a dieta

consiste em alimentos de baixa teor em gordura, proteína e têm baixas taxas de

alcoolismo. A frequência de pancreatite tropical calcificante é comum em idades

precoces (29). A ocidentalização das culturas e dos hábitos dietéticos tem vindo a

aumentar os hábitos alcoólicos e a aumentar a etiologia alcoólica nesses países.

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Estudos recentes, americano (NAPS2) e italiano (PanCroinfAISP) vieram a

demonstrar uma diminuição da prevalência de pancreatite alcoólica para os 45%,

idiopática para os 28% e um grande aumento das etiologias não alcoólicas para os

29%, sobretudo em mulheres (30). Os recentes avanços diagnósticos e a descoberta

de novas mutações genéticas permitiram a classificação de novas etiologias e

consequentemente as novas baixas percentagens atribuídas ao álcool.

Certas doenças sistémicas podem cursar com pancreatite crónica, como

apresentação inicial ou como complicações como é o caso da fibrose cística e o Lupus

Eritematoso Sistémico.

Álcool e tabaco

Apesar de ser o factor mais conhecido, apenas 5 a 10% dos alcoólicos

desenvolvem pancreatite crónica, sugerindo a existência de outros mediadores na

patogénese da doença. (31). Nos doentes admitidos por pancreatite aguda alcoólica,

depois de uma segunda crise de pancreatite aguda, ao fim de 2 anos de follow up há

um risco aumentado de 38% para a progressão para pancreatite aguda recorrente e

posteriormente pancreatite crónica. (32).

É consensual que existe uma relação entre o tempo de consumo de álcool e o

desenvolvimento da doença, existindo casos de doença também em indivíduos com

exposição ao álcool relativamente baixo. Existe, no entanto um limiar de, quando o

consumo é superiora 5 bebidas por dia durante mais de 5 anos, o risco é maior. (33).

Acredita-se que o etanol altere a ativação de zimogéneos digestivos, alterando

os mecanismos de stress do reticulo endoplasmático, induzindo mecanismos de

resposta imune inata. (34).

O consumo de álcool não se relaciona com a necrose inicial, contudo o

consumo continuado parece favorecer a transição para pancreatite crónica (35).

Recentemente foi descoberta uma mutação no gene CLDN2 que foi associado

a um aumento do risco de pancreatite recorrente e progressão para pancreatite

crónica. (8). Também o gene CaSR tem um papel na pancreatite relacionada com o

álcool. (39)

Isto é uma relação perigosa no sentido de gerar estigma para os doentes que

são rotulados como (“closet alcoholics”)

O tabaco é um factor de risco independente do álcool, estando associado ao

rápido desenvolvimento de calcificações pancreáticas, insuficiência exócrina e

anomalias ductais (36). O período de tabagismo ativo é mais importante que a dose, e

a cessação nos primeiros anos de diagnóstico parece prevenir o desenvolvimento de

calcificações (37).

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Estudos em modelos animais, concluíram que o tabaco aumenta a atividade

inflamatória com supressão da atividade da glutationa peroxidase no pâncreas,

agravando a isquemia e aumentando a infiltração de leucócitos. (38)

Pancreatite Hereditária

Uma pequena percentagem dos casos de pancreatite crónica são atribuíveis a

esta etiologia. É uma doença de transmissão autossómica dominante com 80% de

penetrância. É de início precoce, frequentemente sintomática antes dos 20 anos. Está

associada a risco aumentado de adenocarcinoma do pâncreas (40).

É importante salvaguardar que pancreatite familiar não é o mesmo que

hereditária. Na forma familiar, a incidência de pancreatite crónica numa mesma família

é superior à esperada na população geral. Pode ser de qualquer etiologia e também

pode ser genética ou não genética. A forma familiar parece ter etiologia complexa,

multigénica e genica-ambiental que afectam a regulação da tripsina, através de

variação patogénicas nos genes CaSR, CTRC e CLDN2.

Na pancreatite hereditária, a descoberta de mutações no gene da tripsina

catiónica (PRSS1), e o seu envolvimento na tripsinogenese, veio elucidar-nos na

nossa compreensão da pancreatite crónica. Mutações neste gene foram identificadas

como causa da transmissão autossómica dominante, provocando pancreatite

hereditária. Variações génicas do PRSS1 vão provocar um aumento da tripsina

ativada que provoca lesão pancreática e resposta imune, causando inflamação.

Quando o tripsinogéneo é secretado nas células acinares para o ducto pancreático

provoca um aumento na concentração de cálcio. O cálcio vai favorecer a ativação

prematura de tripsinogéneo e inibir a degradação da tripsina, que é lesiva no

pâncreas, promovendo a inflamação. (41)

Obstrução Ductal

A obstrução ao fluxo de fluídos ricos em zimogéneos, e consequente retenção,

vai promover a autodigestão de tecido pancreático e iniciar um processo de inflamação

que pode tornar-se crónico. Embora, grande parte do processo de desenvolvimento da

doença se deva a etiologias não obstrutivas.

As alterações histológicas podem persistir após alívio cirúrgico da obstrução,

ou por adiamento do procedimento cirúrgico. As obstruções podem estar associadas a

trauma, pseudocistos, litíase, tumores ou malformações. (42).

Disfunções do esfíncter de Oddi podem ser responsáveis pelo desenvolvimento

da doença numa pequena percentagem de doentes. (43)

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O Pancreas divisum é uma variação anatómica frequente em 7% da população

em que a porção ventral e dorsal do pâncreas não se fundem embriologicamente. Esta

variação não é consensual enquanto factor de risco, pois a maioria dos portadores é

assintomático, e está mais relacionado com a pancreatite aguda. (44)

Pancreatite tropical

Doença de múltiplas etiologias e patogénese desconhecida. Comum na Índia,

países tropicais e orientais, onde não são comuns o abuso de álcool, doença biliar

nem desordens metabólicas. Distribui-se por uma faixa de 30 graus a partir do

equador. Nesses países é a causa mais frequente de pancreatite crónica. (45)

Foi notada uma provável relação com o consumo de tapioca, pois esta fruta

teria correlação com as regiões endémicas e por ser uma fonte de glicosídeos

cianogénicos com possível associação ao mecanismo de lesão oxidativa do pâncreas,

relação já abandonada. (46)

O início dos sintomas é precoce, na infância, e a idade de morte fixa-se perto

dos 50 anos de idade por disfunção endócrina e exócrina.

O pâncreas torna-se difusamente calcificado e atrofiado com dilatação do ducto

de Wirsung, ocorrendo hipertensão pancreática e isquemia.

É uma doença com focos familiares e em que o estudo genético mostrou a

presença de mutações no gene inibidor da serina protéase (SPINK1). (47)

Pancreatite Autoimune

Contribui para 5% dos doentes com pancreatite. Pode apresentar-se como

pancreatite aguda ou evoluir para a forma crónica. Foram descritos 2 tipos. O tipo 1

está associado a níveis séricos elevados de imunoglobulina G4 (IgG4) que promovem

infiltrados em órgãos como o pâncreas, vias biliares, rins, glândulas salivares,

retroperitoneu e outros órgãos. Este tipo é recorrente e pode ser necessária terapia

imunossupressora como a Azatioprina ou Rituximab. O tipo 2 afecta apenas o

pâncreas, atinge doentes mais novos e não está associado à imunoglobulina atrás

referida (48).

Pode ocorrer de forma isolada ou em associação com outras doenças como o

síndrome de Sjögren, colangite esclerosante primária ou a doença inflamatória

intestinal.

Apesar de se poder manifestar como pancreatite crónica, tem clínica e

características histológicas distintas, menos dor, pode cursar com

hipergamaglobulinemia, presença de anticorpos aumentados (ANA, anti-músculo liso e

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outros), aumento difuso do pâncreas e ausência de calcificações, respondendo bem

aos corticosteróides (49).

Pancreatite Idiopática

Cerca de 30% dos diagnósticos de pancreatite crónica mantém-se sem

etiologia. O tabagismo é provavelmente o factor que mais contribui para este grupo.

(51)

Mutações do gene PRSS1 não parecem estar relacionadas com este grupo.

Em contrapartida, genes de menor penetrância como o SPINK (de 4 a 60% dos

casos), e o CFTR foram identificados em doentes nesta categoria. Sendo que 80%

dos casos, tinham mutações num destes tipos de genes, ou eram trans-

heterozigóticos com mutações nos dois (50).

Como outras formas de pancreatite crónica também está associado a disfunção

endócrina e exócrina, com diferenças fisiológica que justificam uma progressão mais

lenta da doença. Suspeita-se que por ausência de um factor agravante como o álcool.

Patogénese

Genética da Pancreatite Crónica

Todos os genes identificados interferem no mecanismo da tripsina tornando-a mais

ativa.

Fig. 3 – Genética da Pancreatite. Whitcomb DC (2010), Genetic Aspects of Pancreatitis, Annu Rev Med,

61, 414

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PRSS1 (Tripsinogénio catiónico) – Promove a ativação prematura de

tripsinogéneo que vai ativar a tripsina, gerando níveis elevados de cálcio e baixo pH. O

cálcio é um importante mediador e regulador da função acinar que vai promover a

degradação do tripsinogéneo em tripsina e inibir a degradação da tripsina, gerando

inflamação pancreática. (41). É o gene responsável pela transmissão dominante na

pancreatite hereditária.

CaRS (Receptor sensível ao cálcio) – É um gene que codifica um receptor de

membrana, expresso na paratiróide, osso, intestino, rim, cérebro e nas células

acinares e ductais do pâncreas. Regula os níveis de cálcio por mecanismos de

feedback, ativando a secreção de fluidos e eletrólitos. É altamente influenciado pelo

álcool, que faz aumentar os níveis de cálcio, desregulando o mecanismo. Mutações no

gene que codifica este receptor foram notadas nos consumidores de álcool moderado

e pesado. Este gene e o SPINK1 aumentam o risco de inflamação pancreática (52).

Está a ser ponderada a relação entre a pancreatite e o hiperparatiroidismo primário.

CTRC (gene da Quimiotripsina C) – Facilitador da degradação da tripsina. É

um factor protetor de inflamação. Altos níveis de cálcio diminuem a sua atividade.

Mutações neste gene predispõem ao desenvolvimento de pancreatite por diminuição

do fator protetor. Estão relacionados a risco aumentado de pancreatite tropical. (53)

SPINK1 (Gene inibidor da tripsina sérica Kazal tipo 1) – É um gene que codifica

a secreção de um inibidor da tripsina. Normalmente não é expresso nas células

acinares, e apenas em contexto de inflamação. Bloqueia a tripsina ativada e a ativação

do tripsinogéneo, limitando a lesão pancreática. (54) As mutações que causam perda

de função do inibidor não são factor de risco primário na pancreatite aguda recorrente

nem pancreatite crónica, e por si só não causam pancreatite, mas são modificadores

de doença em casos de falência do controlo por feedback na ativação recorrente da

tripsina.

Foram identificadas duas mutações recorrentes, a N43S e a 194+2T>C. A

mutação N34S pode aumentar a probabilidade de desenvolver a doença por interação

com outros genes e fatores ambientais. A mutação 194+2T>C interfere no Splicing de

mRNA que leva à falta do exão 3 e um defeito na proteína SPINK1 levando a perda de

função.

Mutações neste gene são factores de risco importantes em casos de

pancreatite idiopática e na progressão da pancreatite aguda recorrente a Crónica. Foi

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16

notada grande prevalência deste tipo de mutações na pancreatite tropical calcificante

na Índia (55)

CFTR (Regulador de condutância transmembranar da Fibrose Cística) – É um

gene que codifica uma molécula no ducto, que atua como canal aniónico que

transporta clorideos e bicarbonato. Regula as células ductais na produção de fluídos

ricos em bicarbonato que ajudam a conduzir a tripsina para fora do pâncreas e para o

duodeno, “washout”. Atua como agente protetor da inflamação. (56) Ganhou o seu

nome por estar associado à Fibrose Cística.

Mutações neste gene resultam na retenção de tripsina no ducto onde podem

tornar-se ativas e entrar em processo de autodigestão. Estão associados a variantes

patogénicas em dois alelos. A variante p.R75Q é seletiva, afectando apenas a

condutância do bicarbonato e mantém a do clorideo, aumenta o risco de pancreatite,

com efeitos mínimos nos pulmões. Em associação com mutações no gene SPINK1

aumenta consideravelmente o risco de Pancreatite Crónica Idiopática. (57)

CLDN2 (Claudina) – É um modificador da doença relacionado com o consumo

de álcool. Descoberto recentemente, codifica a proteína de junção de células epiteliais

claudina-2. A claudina é expressa no ducto proximal e facilita o transporte de água e

sódio que ajudam no “washout” da tripsina, como o CFTR. (14)

Pensa-se que defeitos nesta proteína estejam associados a localização atípica

destas proteínas nas células acinares aumentando a permeabilidade, desregulando o

sistema de “washout” do bicarbonato. É uma mutação associada ao cromossoma X.

Quase todos os homens diagnosticados com pancreatite alcoólica tinham esta variante

(14)

Etiologia Mutações genéticas (1 ou mais)

Alcoólica SPINK1

CFTR

CLDN2

Tropical SPINK1

Hereditária PRSS1

SPINK1

CFTR

Idiopática SPINK1

CFTR

Tabela 2 – Causas da pancreatite crónica e associações com mutações genéticas reconhecidas

Adaptado de Behrman SW, Fowler ES, (2007) pathophysiology of chronic pancreatitis, 1309-1324

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Teorias da patogénese da Pancreatite Crónica

Apesar das novas descobertas genéticas envolvidas no mecanismo complexo

da patogénese da pancreatite crónica, ainda não compreendemos completamente tais

mecanismos. (10)

Fig. 4 – Mecanismos patogénicos propostos para explicar a pancreatite crónica por diferentes etiologias.

É provável que diferentes mecanismos expliquem diferentes etiologias. Stevens T., Darwin L, et al (2004)

Pathogenesis of chronic pancreatitis an evidence-based review of past theories and recent developments

Hipótese do Stress Oxidativo – O pâncreas sofre stress oxidativo, resultante de

metabolitos provenientes da circulação sistémica e do refluxo da bile para os ductos

pancreáticos. Foi proposto que a hiperatividade das oxidases hepáticas, ainda que

úteis na destoxificação de resíduos do metabolismo das células, vão exacerbar as

lesões oxidativas (58). O consumo excessivo de lípidos e/ou de álcool, podem

provocar a hiperprodução dessas oxidases. Em modelos animais este mecanismo

parece funcionar. Nos ratos, os antioxidantes parecem prevenir a fibrose (59). No

entanto, produtos oxidados podem estar presentes sem alterações inflamatórias no

pâncreas e representam provavelmente um fenómeno contribuinte para o mecanismo

de lesão, mas que não marca ou explica o inicio da sequência patogénica.

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Hipótese Tóxico-Metabólica – Outra proposta foi a de que o álcool é diretamente tóxico

para as células acinares promovendo acumulação de lípidos no citoplasma das

mesmas levando a necrose celular e fibrose extensa (60). Contra esta hipótese estão

a ausência de provas de que a esteatose pancreatite seja um verdadeiro precursor de

fibrose ou uma lesão paralela e reversível. (61).

Algumas doenças metabólicas estão associadas à pancreatite crónica,

nomeadamente a hipercalcemia e a insuficiência renal crónica. Na hipercalcemia, há

lesão ductal e inflamação que induz pancreatite aguda por mecanismos mediados pela

tripsina. Se esta condição de hipercalcemia persistir pode precipitar o desenvolvimento

de pancreatite crónica. Como tal, doenças que provocam o aumento de cálcio sérico

como o hiperparatiroidismo foram associados à pancreatite crónica. O mecanismo de

patogénese estará relacionado com a progressão da pancreatite aguda recorrente em

pancreatite crónica como nos elucida a hipótese da necrose-fibrose, embora a

hipercalcemia também predisponha à formação de rolhas ductais proteicas por

modificação do fluido pancreático. (62).

Em relação aos doentes com insuficiência renal crónica, verificou-se um

aumento da prevalência de pancreatite aguda e crónica. A patogénese da pancreatite

crónica na insuficiência renal não é conhecida mas sugerem-se mecanismos de

toxicidade directa da ureia no parênquima, a hipovolémia recorrente pela diálise, que

resulta na diminuição do fluido pancreático e hipersaturação do mesmo, ou ainda a

desregulação do perfil hormonal gastrointestinal, provocando disfunção exócrina. (63)

Hipótese de Obstrução Ductal e Litíase – O processo patogénico da pancreatite

crónica começa no lúmen dos ductos pancreáticos. O álcool modula a função exócrina

do pâncreas aumentando a litogenecidade do fluido pancreático, tornando-o

hiperproteico e propenso a rolhas e litíase. Contacto continuado de cálculos com o

epitélio ductal leva a ulceração e cicatrização, promovendo o processo de obstrução,

estase e favorecendo o processo litogénico, entrando num ciclo vicioso. (Figura 5).

Este processo obstrutivo leva a atrofia e fibrose das células acinares.

Esta teoria pressupões que o álcool seja o modulador primário das

propriedades do fluido pancreático. (64)

Contudo esta hipótese não explica o facto de não se encontrar rolhas proteicas

em todos os casos de pancreatite crónica (65). E por não se ter concluído se a

formação de cálculos precede ou é subsequente à fibrose pancreática.

Algumas proteínas poderão estar implicadas na formação de cálculos. A

litostatina ou Proteína de Cálculos pancreáticos/ Pancreatic Stone Protein (PSP),

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sintetizada nas células acinares, pensou-se que poderia prevenir a precipitação de

carbonato de cálcio no fluido pancreático hipersaturado. No entanto, esta hipótese foi

abandonada porque foi concluído, em estudos subsequentes, que não interage

diretamente na inibição da formação de cristais, não foram encontradas mutações

deste gene na pancreatite crónica hereditária ou idiopática, e a diminuição da

expressão desta proteína não é específica da forma calcificante, mas aparece noutras

formas da doença sem formação de cálculos. (66)

Outra proteína acinar, que se pensa estar envolvida na litogénese, é a

Glicoproteína 2 (GP-2) que é o constituinte principal das membranas das células

granulares. A GP-2 é libertada no fluido pancreático e tem um papel importante na

formação de rolhas proteicas, sendo análoga da proteína de TammHorsfall na

formação de cálculos renais. (67)

Fig. 5 – Hipótese da obstrução ductal e litíase. Stevens T, Darwin L, (2004), Pathogenesis of chronic

pancreatitis: An evidence-based review of past theories and recente developments, Am J Gastroenterol,

Hipótese da Necrose-Fibrose – Esta hipótese prevê que o processo de fibrose ocorra

de um processo continuado de outras formas de pancreatite (pancreatite aguda e

pancreatite aguda recorrente). A inflamação, necrose e cicatrização dos episódios de

pancreatite aguda, forma tecido cicatricial em áreas periductais. Compressão

extrínseca dos ductos pelas formações de colagénio leva a obstrução dos complexos

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acinares. O agravamento dessa obstrução leva a atrofia dos complexos, estase e

formação secundária de cálculos. (68) (Figura 6)

Fig. 6 – Hipótese da necrose-Fibrose, Stevens T, Darwin L, (2004), Pathogenesis of chronic pancreatitis:

An evidence-based review of past theories and recente developments, Am J Gastroenterol++**

Todas estas hipóteses formulam vários passos comuns, nomeadamente a

presença de cálculos, lesão epitelial ductal e fibrose. No entanto, não há evidência que

suporte nenhuma das teorias em relação ao processo inicial, litíase ou fibrose.

Hipótese do Ducto Primário – Hipótese recente, baseada em observação de doentes

de etiologia não alcoólica (69). Defende que a lesão primária é provocada por uma

reação imunológica do epitélio ductal que leva a inflamação e fibrose da arquitetura

ductal. O alvo desta reação será provavelmente um antigénio adquirido ou de origem

genética. Segundo esta hipótese a pancreatite crónica é uma doença autoimune. (70).

O álcool poderá ter um papel na modulação dos antigénios alvo no epitélio ductal e ter

um efeito tóxico por estagnação. (71)

Rolhas Ductais Proteicas – Acredita-se que a hipersecreção proteica, quando não

compensada pela libertação de bicarbonatos, leva ao aumento da viscosidade dos

fluidos pancreáticos, o que facilita a formação de rolhas/tampões que promovem a

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calcificação, levando a litíase nos ductos pancreáticos. Acredita-se que o álcool seja

um modificador da secreção proteica pelo pâncreas (72). Posteriormente ocorre lesão

epitelial dos ductos, e consequente processo de cicatrização que vai contribuir,

juntamente com os fenómenos de calcificação a decorrer, para a obstrução das vias

ductais pancreáticas. O sistema imune vai recrutar mecanismos de resposta

inflamatória que provocam perda celular e substituição por tecido fibrótico. (73)

Células estreladas do pâncreas

Sabe-se que têm uma função importante na fibrinogénese. Estas células

quando inativas, são células triangulares, contêm lípidos e situam-se em regiões

perivasculares. (74)

Mediante ativação, perdem o conteúdo lipídico, tornam-se do ponto de vista

morfológico e funcional semelhantes aos fibroblastos. Migram para áreas peri-acinares

onde expressam proteínas específicas capazes de sintetizar fibras de colagénio tipo I

e tipo III e fibronectina. Tornam-se assim uma descoberta chave no mecanismo de

fibrose pancreática, tendo um papel fundamental na deposição de colagénio nas fases

iniciais do desenvolvimento da fibrose na pancreatite. (75)

Há atualmente evidência, em peças de pâncreas, de doentes com pancreatite

crónica que sugerem a presença de actinas do músculo liso tipo α, presentes em

células estreladas ativadas, em áreas fibróticas do pâncreas. Em modelos animais

com pancreatite crónica demostrou-se um aumento de células estreladas. (76)

Estudos recentes demonstraram vários factores capazes de promover a

ativação das células estreladas. Um destes factores é uma vez mais o álcool e

substâncias do seu metabolismo, acetaldeído, que, em modelos in vitro, mostraram-se

capazes de ativar diretamente as células estreladas pancreáticas, bem como as

células estreladas hepáticas, através do mecanismo de stress oxidativo. (77)

Citocinas na Fibrogenese

Para além do álcool, que é fator ativador das células estreladas do pâncreas e

fundamental nos mecanismos de stress oxidativo e tóxico-metabólicos, também estão

envolvidas múltiplas citocinas nestes processos e na ativação das células estreladas

(78).

Tais citocinas mostraram-se capazes de recrutar infiltrados celulares em

estados iniciais de pancreatite crónica. Assim, fatores como o fator de crescimento

derivado das plaquetas (PDGFR), o fator de crescimento transformador β 1 (TGF-β1),

interleucina 1 e 6 (IL-1, IL-6) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α), estão ativos e

implicados durante a fase inflamatória da pancreatite aguda e mostraram-se capazes

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de estimular a ativação de células estreladas por administração exógena, o que veio

sugerir que a pancreatite aguda recorrente poderá progredir para pancreatite crónica.

(79)

O TGF-β1 tem ganho atenção como mediador de fibrose na doença

pancreática, sendo encontrado em áreas fibróticas do pâncreas humano com

pancreatite crónica e com pouca expressão no pâncreas normal. É considerada uma

citocina importante na mediação do “remodeling” da matriz extracelular na pancreatite

aguda e que a sua administração exógena promove a fibrose na pancreatite aguda

recorrente. (80)

Em conjunto com o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), o

TGF-β1, é libertado durante a necrose e inflamação pancreática, resultando na

formação e deposição de colagénio e outras proteínas da matriz extracelular no

espaço intersticial. Tal vai provocar destruição das células acinares e deformação das

células ductais. A consequência é a perda progressiva da morfologia lobular e da

estrutura do pâncreas, com deformação dos grandes ductos e alteração da disposição

e composição das ilhotas de Langerhans (79, 80). Como já referido, esta destruição

fibrótica é irreversível e as alterações morfológicas e estruturais levam a disfunção

endócrina e exócrina, podendo resultar em malnutrição e diabetes

A Interleucina 10 (IL-10), Interferão γ (IFN-γ) e o fator de crescimento do tecido

conjuntivo (CTGF), poderão também contribuir para o processo de fibrose pancreática

(81).

Hipótese da Pancreatite Aguda Sentinela (SAPE)

Esta hipótese vem propor a unificação das teorias anteriores formulando um

modelo de dois ataques lesionais.

O primeiro seria o processo de lesão primária que ativa a resposta imunitária e

causa o episódio de pancreatite aguda. Processo este que está ligado aos

mecanismos da tripsina.

Um segundo ataque vem modificar a resposta normal inflamatória, levando a

uma ativação sustentada das células estreladas do pâncreas, provocando fibrose.

Diferentes mutações genéticas poderão estar implicadas em diferentes etapas

(39).

Uma descoberta importante, o mecanismo das células estreladas e a sua

importância na fibrose pancreática, foi demonstrada em estudos animais, e

recentemente também nos humanos.

Num indivíduo exposto a factores de risco pancreático (álcool e tabaco), as

células pancreáticas acinares são estimuladas pelo álcool, stress oxidativo e outros

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agentes agressores. A fibrose só ocorre posteriormente pois não há infiltrado pro-

fibrótico.

A ativação desregulada da tripsina provoca a lesão primária, o evento

sentinela. Este consiste numa resposta inflamatória; pró-inflamatória na fase precoce e

anti-inflamatória na fase tardia. Na fase precoce são recrutados infiltrados celulares

pró-inflamatórios, como macrófagos e linfócitos. Durante esta fase são libertadas

citocinas (TGF-β, TNF- α, IL-6) que vão mediar a inflamação e recrutar um infiltrado

anti-inflamatório na fase tardia. Nesta segunda fase, são atraídas células pro-

fibroticas, as células estreladas do pâncreas que promovem a fibrose pancreática.

Caso os fatores promotores da inflamação como o álcool e fatores de stress oxidativo

sejam removidos, ocorre resolução da inflamação aguda e o pâncreas regressa ao seu

estado normal. Se as células acinares continuarem a secretar citocinas em resposta a

estímulos recorrentes (abuso de álcool, pancreatite aguda recorrente), as células

estreladas do pâncreas que já estarão prontas a responder, depositam colagénio,

formando fibrose peri-acinar e dando inicio a fibrose pancreática irreversível. (82)

Fig. 5 – Modelo de progressão da pancreatite crónica, modelo do evento sentinela da pancreatite aguda

(SAPE), Whitcomb, DC, (2012), Framework for interpretation of genetic variations in Pancreatitis patients,

Front. Physiol.

Este modelo demonstra as várias janelas de atuação terapêutica. Antes do

desenvolvimento da doença aguda os indivíduos podem ser saudáveis mas com

múltiplos factores de risco. Aqui, podem ser implementadas medidas de prevenção

como a abstenção alcoólica. Quando acontece a lesão estocástica que leva à lesão

pancreática ocorre inflamação primária e ativação do sistema imune. O clínico deve

tratar a pancreatite aguda, identificar o risco modificável e prevenir a pancreatite aguda

recorrente. (82)

Patogenese da dor

A dor clássica da pancreatite crónica é epigástrica com irradiação lombar,

presente em 50-85% dos doentes (4). A dor não se relaciona com o grau de fibrose

demonstrada em exames de imagem (83).

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Foi defendido que a dor na pancreatite crónica é marcadamente neuropática.

(84). O processamento da dor no sistema nervoso central sofre alterações nas

projeções corticais e é muito semelhante aos trajetos vistos em perturbações de dor

neuropática (85).

Estudos recentes mostraram que a dor sustentada na pancreatite crónica leva

à reorganização do córtex insular e a uma diminuição da sensibilidade dos nervos

viscerais, hipersensibilizando-os (86). Alguns doentes com pancreatite crónica

apresentam uma síndrome dolorosa generalizada resistente a opióides (87). Isto

sugere haver participação do fator de crescimento dos nervos e recetores transitórios

de potencial V1 (TRPV1) no mecanismo da dor, o que abre caminho a novas

estratégias terapêuticas (88). Estes recetores TRPV1 são canais catiónicos não

seletivos que respondem a estímulos como temperaturas elevadas (>43ºC), baixo pH

ou à capsaicina e que levam a uma sensação dolorosa tipo queimadura (nocicepção).

Mesmo com ressecção cirúrgica do pâncreas o alívio da dor não é universal,

sendo que até 50% dos doentes necessitam de medicação antiálgica 1 ano após

cirurgia. (89)

Conclusão

A pancreatite crónica é uma doença limitante, multifactorial, descrita e

conhecida há longos anos e com associação ao consumo de álcool que data de 1946.

No entanto o seu mecanismo de patogenese está ainda em constante

desenvolvimento e ainda não se encontra completamente esclarecido.

Tem um desenvolvimento dinâmico e multifactorial que ainda é objeto de

estudo atual. Novas descobertas de anomalias bioquímicas, fatores ambientais,

fisiológicos e percursos neurais contribuem para completar a nossa compreensão

sobre o início da doença, progressão, mecanismos de patogenese e mecanismo de

dor.

Tem complicações importantes resultantes da insuficiência exócrina como a

desnutrição e malabsorção. A degradação lipídica depende em 90% de enzimas

pancreáticas. A insuficiência exócrina vai provocar também défices de vitamina D,

aumentando o risco de osteoporose, sendo o défice desta vitamina sinérgico ao efeito

de inflamação crónica que estimula a atividade osteoclastica.

Ocorre ainda insuficiência endócrina, levando a diabetes secundária

caracterizada como tipo 3c, com perda de ilhotas de Langerhans.

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Os modificadores de doença e a patogenese são muitas vezes idênticos aos da

pancreatite aguda dado que a forma crónica da doença pode desenvolver-se por

progressão fibrótica, degenerativa e disfuncional de lesão pancreática recorrente.

Segundo a hipótese de SAPE os mecanismos da tripsina permitem esclarecer

sobre o evento inicial de lesão pancreática e o papel das células pancreáticas

estreladas, que parece ser preponderante na fibrinogénese e progressão para a forma

crónica. Esta hipótese mostra-nos vários momentos de oportunidade terapêutica:

primeiro na prevenção e modificação de factores de risco, posteriormente em

estratégias de controlo e tratamento da forma aguda, identificação de fatores de risco,

aconselhamento genético e seguimento dos doentes.

Recentes descobertas no campo da genética forneceram um importante

contributo para a patogenese da doença na medida que encontraram mutações

genéticas que causam alterações importantes na função exócrina normal. Estas

mutações podem atuar por si só como modificadores da doença amplificando fatores

causais, como o álcool ou o tabaco, ou podem ainda ser o fator causal de pancreatite

crónica independentemente de outros fatores de risco.

É uma doença com importantes limitações na vida dos doentes, quer pela dor

incapacitante, quer pelas consequências fisiológicas da insuficiência exócrina, e com

impacto considerável na saúde pública e economia dos países, pelo que considero

fundamental o impulsionamento da investigação científica no esclarecimento das

citocinas envolvidas no processo patogénico, novos conceitos no mecanismo da dor,

recetores e neurotransmissores, estimulantes da ativação das células estreladas

pancreáticas e novas mutações genéticas com implicância na progressão da doença.

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