FARMACOCINÉTICA DE LA CEFTAZIDIMA POR VÍA …

FARMACOCINÉTICA DE LA CEFTAZIDIMA POR VÍA INTRAVENOSA Y FUNCIÓN RENAL EN PERROS CRIOLLOS DE ALTURA

a b cNadia Iriana Rivera Mamani , Mario Rubén Zavaleta Gibaja , Juan Pompeyo Zevallos Aragón , d

Oscar Henry Espezúa Flores

a bBach. Medicina Veterinaria y Zootecnia , Docente Principal a D.E. de la F.M.V.Z UNA-PUNO , Docente

c dAsociado a D.E. de la F.M.V.Z UNA-PUNO , Docente Asociado a T.C. de la F.M.V.Z UNA-PUNO

RESUMEN: El presente trabajo de investigación se realizó en el laboratorio de Farmacología de la Clínica Veterinaria perteneciente a la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia UNA-PUNO; se trabajó en diez perros (machos y hembras) todos adultos, procedentes del distrito de Puno, el mismo que se encuentra a 3827 metros de altura. Se toma-ron muestras de sangre de las venas cefálica y safena indistintamente en los tiempos 0 horas, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 horas, realizando el estudio de las concentraciones séricas sanguíneas de la ceftazidima, mediante la técnica microbioló-gica de difusión en placa. Los resultados obtenidos, de las concentraciones séricas en el tiempo, con dosis de 25mg /Kg. de peso vivo, administrada por vía intravenosa indican niveles séricos a los 0 minu-tos en animales machos de 14.13 ± 2.10 ug/ml y en animales hembras 16.14 ± 2.34 ug/ml; el nivel sérico sanguíneo final promedio fue a las 4 horas en animales machos con 7.09 ± 1.60 ug/ml y en anima-les hembras 8.18 ± 2.81 ug/ml y concentraciones nulas a las 6 horas post administración; al análisis estadístico la concentración sérica sanguínea para la variable tiempo mostró ser significativa estadística-mente (P ≤ 0.0001). Las concentraciones séricas san-guíneas promedio de creatinina fue de 0.86 ± 0.15, 1.15 ± 0.17, 1.03 ± 0.12 mg/dl correspondiendo a los tiempos 0, 7, 14 horas post administración del fármaco respectivamente, encontrándose diferencia estadística (P ≤ 0.0007) donde el tiempo cero pre-sentó una concentración de creatinina menor (0.86 ± 0.15 mg/dl) con respecto a los tiempos 7 y 14 horas. Las concentraciones séricas sanguíneas promedio del Nitrógeno Ureico en sangre (BUN) fueron de 21.08 ± 4.99, 19.94 ± 3.54, y 19.10 ± 4.33 mg/dl correspondiendo a los tiempos 0, 7, 14 horas post administración del fármaco respectivamente, encontrándose dentro de los valores fisiológicos normales, existiendo diferencias estadísticas (P ≤ 0.05) con respecto al tiempo.

Palabras clave: Ceftazidima, niveles séricos, far-macocinética, creatinina, nivel ureico en sangre.

PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS CEFTAZIDIME AND RENAL FUNCTION IN

CREOLES DOGS IN HIGH ALTITUDE

ABSTRACT: This research was conducted in the laboratory of the Veterinary Clinical Pharmacology belonging to the Faculty of Veterinary Medicine UNA- Puno; will work in ten dogs (males and females) all adult, from the district of Puno, located at 3 827 meters above sea level. Blood samples of the cephalic and saphenous veins were taken either at the time 0 hours, 30 minutes, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 hours, making the study of blood serum concen-trations of ceftazidime by microbiological plate dif-fusion technique. The results obtained in serum con-centrations over time, with doses of 25 mg/kg of body weight, administered intravenously indicate serum at 0 minutes in male animals of 14.13 ± 2.10 ug/ml and 16.14 ± 2.34 ug/ml in female animals; the average final blood serum level was at 4 hours in male animals with 7.09 ± 1.60 ug/ml and 8.18 ± 2.81 ug/ml in female animals and zero concentrations at 6 hours post administration; statistical analysis blood serum for the time variable was statistically significant (P ≤ 0.0001). The average blood serum creatinine was 0.86 ± 0.15, 1.15 ± 0.17, 1.03 ± 0.12 mg/dl corresponding to times 0, 7, 14 hours after drug administration, respectively, being statistically different (P ≤ 0.0007) in which present time zero lower creatinine levels (0.86 ± 0.15 mg/dl) with respect to 7 and 14 hours. The average blood urea nitrogen (BUN) blood serum concentrations were 21.08 ± 4.99, 19.94 ± 3.54, and 19.10 ± 4.33 mg/dl corresponds to the 0, 7, 14 hours post drug adminis-tration, respectively, which are within normal physi-ological values, statistical differences (P ≤ 0.05) with respect to time were found.

Key words: ceftazidime, serum levels, pharmaco-kinetics, creatinine, blood urea level.

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INTRODUCCIÓN

La crianza de los animales de compañía como los perros se ha difundido en nuestro medio, tomado un lugar de importancia en el aspecto sociológico y emocional del individuo por ser un animal de com-pañía debido a su fácil adaptación, docilidad y sobre todo fidelidad.

Estos animales con sus características anatomo-fisiológicas y por la variabilidad del clima de nues-tra zona, son susceptibles a muchas enfermedades infecciosas que requieren la administración de anti-microbianos, las condiciones de nuestra zona que se encuentra por encima de los 3,000 metros de altura modifican el comportamiento de un fármaco dentro del organismo del ser vivo, desde su absorción hasta su excreción (Zavaleta, 1996); por lo que es impor-tante el estudio de la farmacocinética de los diferen-tes antibióticos en los pobladores de las grandes altu-ras. Debido a estas razones y por un mejor manejo del antimicrobiano Ceftazidima, en la altura, se ha puesto interés en establecer los Niveles Séricos San-guíneos en caninos criollos, de ambos sexos, pobla-dores de la Ciudad de Puno, planteándose objetivos como la determinación de las concentraciones séri-cas sanguíneas inicial, máxima, y final de la ceftazi-dima en los perros criollos adultos de ambos sexos en la altura, así como la determinación de la función renal en el pre, trans y post administración del anti-biótico.

MATERIALES Y MÉTODOS

Intervinieron en el estudio 10 perros adultos, de ambos sexos, clínicamente sanos distribuidos en gru-pos de 5 machos y 5 hembras (no gestantes), se sometieron a reposo y ayuno de 6 horas.

Se administró Ceftazidima de 1 g., en dosis de 25mg/Kg, vía intravenosa. Las muestras de sangre fueron tomadas en los tiempos de 0 horas (aproxi-madamente 1½ minuto post administración del fár-maco), 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 horas; post administración del antibiótico, para la obten-ción del suero sanguíneo que se colecto en viales, que se conservaron en refrigeración a -20°C hasta su análisis.

Curva de calibración

Se realizó mediante la técnica microbiológica por difusión de placa modificada por Zavaleta (1996). Se preparó los discos de sensibilidad con concentra-ciones de: 50, 25, 12.5, 6.25, 3.13, 1.57, 0.78, 0.39 µg/ml del fármaco, diluidos en plasma sanguíneo del perro, mediante la elaboración de los discos de sensibilidad con estas concentraciones, fueron colo-cados en placas con el medio de cultivo de Agar Mc

conkey, previamente sembrados con el microorga-nismo Eschericha coli y puesto en una estufa a 37° C por 24 horas. Se midieron los halos formados por la inhibición de crecimiento del microorganismo por efecto del antimicrobiano con la regla de Vernier. Con los datos obtenidos en la medición del halo se graficó la curva de calibración mediante regresión logarítmica (Y = A + BxLog).

Figura 1. Curva de calibración de ceftazidima (E. coli).

Curva de concentración sérica sanguínea

Mediante la técnica microbiológica de difusión en placa y utilizando el microorganismo sensible E. coli como germen de prueba.

Se preparó los discos de sensibilidad con suero san-guíneo obtenido en diferentes tiempos con 20µl/disco, los datos obtenidos fueron sometidos a la Curva de calibración.

Determinación de la función renal

Se tomaron 3 muestras de sangre por animal: Antes de la administración del fármaco (pre administra-ción), luego 7 y 14 horas después de la administra-ción del fármaco, se centrifugaron para la obtención del suero sanguíneo.

Determinación de creatinina De acuerdo al proto-colo de determinación de Creatinina en suero” Crea-tinina Cinética Valtek S.A.”

Fundamento: La Creatinina, en presencia de picrato alcalino produce un color anaranjado (reacción de Jaffé), que se mide a 510 nm. La velocidad con que el cromógeno se forma es directamente proporcio-nal a la cantidad de creatinina presente en la mues-tra. La velocidad se determina leyendo las absor-bancias para cada tubo, en dos tiempos distintos, y calculando la diferencia ó ΔAbs/min.

Preparación: Mezclar partes iguales de Buffer Alca-lino y Acido Pícrico.

Se utilizó suero libre de hemólisis.

Técnica Cinética: Se llevó el reactivo a la tempera-tura de reacción (30° o 37° C.) antes de realizar el ensayo.

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Tabla 1. Pasos para la determinación de Creatinina

Cálculos: Determinar el ΔA /min restando a la absor-bancia final (A2) la absorbancia inicial (A1).

Creatinina (mg/dl) = ΔA/min muestra x 1.50 ΔA/min standard

Determinación de Nitrógeno Ureico en Sangre (BUN)

De acuerdo al protocolo de determinación enzimá-tica de urea en suero” Urea-S Valtek S.A.”

Fundamento: La urea presente en la muestra, es des-doblada a amonio por acción de la enzima ureasa, según la proposición de Faucet y Scott.

(NH ) cCO + 2 H O ureasa NH + CO + H O2 2 3 2 2

El amonio producido reacciona con salicilato e hipoclorito en ambiente alcalino, formándose un complejo de color verde. La intensidad del color producido es directamente proporcional a la canti-dad de urea presente en la muestra, y su absorban-cia se lee a 600 nm. (580-620).

Técnica: Preparación del Reactivo de Trabajo

Mezclar 1 ml. de Reactivo Salicilato con 50 µl de Suspensión de Ureasa.

Tabla 2. Pasos para la determinación de Nitrógeno Ureico en sangre

perros; pero no concuerda con Matsui et al. (1984) quien reporta que después de una administración IV de 20 Mg/Kg de ceftazidima en perros generó una concentración sérica de 112 ug/ml de ceftazidima a los 5 minutos después de la administración del fár-maco; esto se debe al lugar donde se realizó la inves-tigación.

Según Alvarado (2002) las cefalosporinas de ter-cera generación administradas por vía IV o IM tie-nen una baja unión a proteínas, por lo cual su distri-bución en los tejidos es buena; lo que es corrobo-rado por Rivas y col. (2002) quien menciona que las cefalosporinas de tercera generación tienen mayor penetración a los sistemas del cuerpo ya que la unión a las proteínas es variable y va desde 17% para ceftazidima, que posibilita hallar las concentra-ciones séricas en la altura, dando diferencias con niveles más bajos de altitud.

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Cálculos:

FACTOR = 66 Absorbancia Standard

UREA (mg/dl) = Factor x Absorbancia desconocido

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

La concentración sérica inicial de ceftazidima se observó a los 0 minutos: En canes machos fue de 14.13 ± 2.10 ug/ml. y en hembras de 16.14 ± 2.34 ug/ml. no existiendo diferencia estadística entre sexos para la concentración a las 0 horas.

Los niveles séricos iniciales encontrados concuer-dan con Moore et al. (2000) quien menciona que el promedio de concentración sérica de ceftazidima superó 16 ug/ml durante la infusión continua IV en

Desconocido Blanco reactivo Muestra o Standard (ml) 0.10 ----

Reactivo trabajo (ml) 1.00 1.00

Agua destilada (ml) ---- 0.10

Mezclar y poner en la celda de lectura, llevando a cero el instrumento con el blanco reactivo A los 20 segundos exactos leer absorbancia inicial (A1). Esperar 60

segundos exactos y leer absorbancia final (A2),

Blanco Standard Desconocido Muestra (ml) ---- ---- 0.01 Standard (ml) ---- 0.01 ---- Reactivo de Trabajo (ml) 1.00 1.00 1.00

Incubar 5 min. a temperatura ambiente (20° a 25°C.) ,o 3 min. a 37° C. Agregar a cada tubo: Reactivo hipoclorito (ml) 1.00 1.00 1.00 Mezclar e incubar 10 minutos a temperatura ambiente (20° a 25°C.) o 5 minutos a 37°C. Leer las absorbancias dentro del plazo de una hora.

Se han observado en ocasiones ciertas variaciones en la respuesta a ciertos fármacos entre los machos y las hembras. Merck y col. (1993), que coincide con los resultados del trabajo esto se debe a que las hem-bras son más sensibles a la acción de los fármacos que los machos, muy probable influenciado por la presencia de las hormonas sexuales masculinas sobre la síntesis proteica, estas se comportan como inductores al ejercer un efecto estimulante máximo del metabolismo de los fármacos Velasco y col. (1992).

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La concentración sérica final de ceftazidima que se obtuvo a las 04 horas: En canes machos fue de 7.09 ± 1.60 y en canes hembras fue de 8.18 ± 2.80 ug/ml.Estos niveles séricos sanguíneos finales encontra-dos concuerda con lo mencionado por Matsui et al. (1984) quien indica que los niveles séricos de cefta-zidima después de una administración de 20 mg/Kg. vía IV en perros generaron niveles séricos de 0.57 ug/ml, a las 6 horas post administración, tales con-centraciones se aproximan con los resultados del presente trabajo.

Se observa una disminución de la concentración de la droga en relación a la dosis inicial administrada, esto debido a que las drogas en el organismo no per-manecen indefinidamente; desaparecen por bio-transformación y por excreción como indica Litter (1994). A esto se suma que la unión a las proteínas plasmáticas es variable y va desde 17% para ceftazi-dima; las cefalosporinas parenterales penetran a la mayoría de los órganos o sistemas y líquidos titula-res.

Figura 2. Concentración sérica sanguínea de ceftazidima en perros según sexo

En los resultados individuales se determinó una variabilidad de concentraciones séricas, estas dife-rencias son consecuencia de la variación biológica normal, inherente a los seres vivos, que hace que no existan dos animales o personas iguales y que cons-tituye una de sus características fundamentales, aun, si se eligiese animales de la misma especie, de edad similar, del mismo peso y sexo y de la misma cama-da, sometidos a un solo tipo de dieta y en similares condiciones ambientales, existiendo una amplia variación individual en la respuesta a las drogas con-firmado por Litter (1994).

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Figura 3. Concentración sérica sanguínea promedio de ceftazidima en perros hembras y machos.

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Se observa que se obtiene la concentración inicial a las 0 horas con 15.14 ug/ml y la concentración final 7.64 ug/ml a las 4 horas, encontrando concentra-ción nula a las 6 horas post administración.

Los niveles séricos iniciales y máximos no con-cuerdan con los resultados encontrados por Matsui et al. (1984) quien menciona que la ceftazidima tiene una concentración sérica de 112, ug/ml a los 5 minutos post administración, lo que difiere de los resultados del presente trabajo esto se debe al lugar donde se tomaron las muestras, la diferencia está en la altitud donde fue realizado el presente trabajo a más de 3000 metros sobre el nivel del mar.

Figura 4. Concentración sérica sanguínea promedio de creatinina en perros según tiempo.

Matsui et al. (1984) también hace mención que a las 2 horas post administración se encontraron con-centraciones séricas de 11,7 ug/ml de ceftazidima, y a 6 horas las concentraciones ceftazidima fueron de 0.57 ug/ml, lo cual presenta una aproximación con los resultados obtenidos en el presente trabajo a las 2 horas no siendo así a las 6 horas post admi-nistración.

Concentración Sérica Sanguínea Promedio de Creatinina (mg/dl)La concentración sérica de creatinina para 0, 7 y 14 horas resultó en 0.86 ± 0.15 mg/dl; 1.15 ± 0.17 mg/dl y 1.03 ± 0.12 mg/dl respectivamente, todos los valores resultaron dentro de los rangos norma-les.

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Como se ha observado en los resultados encontra-dos después de la administración de la ceftazidima se ve un incremento de 0.86 a 1.15 mg/dl. Esto se debe a que algunos fármacos pueden producir una elevación anormal de las concentraciones de creati-nina en sangre. (Instituto de Cirugía Urológica Avan-zada, 2002) concordando con King (1996-2011) que menciona que la creatinina es excretada por los riñones y el nivel de excreción (porcentaje de clea-rance de creatinina) es una medida de la función renal. Si los riñones no funcionan bien, no eliminan bien la creatinina y por lo tanto ésta se acumula en la sangre. Por esto, la creatinina puede avisar de una posible disfunción o insuficiencia renal, incluso antes de que se presenten síntomas.

Las concentraciones séricas de creatinina encontra-das están dentro de los valores normales que men-

cionan Zapata y Fajardo (1999): creatinina normal en perros 0.5-1.6 mg/dl., lo cual nos lleva a determi-nar que la ceftazidima, es eliminada por vía renal (Byron, 2005); no altera la función renal en forma drástica como menciona Sumano y Ocampo (1993) que las cefalosporinas son neurotóxicas, pero en mucho menor grado que los aminoglucosidos en especial su efecto solo es evidente cuando coexiste una lesión previa o se le combina con otros agentes neurotóxicos. Es por tal razón que la creatinina no tuvo un incremento significativo.

Concentración Sérica Sanguínea Promedio de BUN (mg/dl)

La concentración sérica del BUN fue de 21.08 ± 4.99, 19.94 ± 3.54, 19.10 ± 4.33 mg/dl a los tiempos 0, 7, 14 horas post administración del fármaco res-pectivamente, manteniendo valores normales.

Figura 5. Concentración sérica sanguínea promedio de BUN según tiempo.

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ma

En el presente gráfico se observa que los niveles séri-cos sanguíneos iniciales encontrados a las 0 horas antes de la administración del fármaco fueron de 21.08 mg/dl, llegando a la concentración de 19.94 mg/dl a las 7 horas, y la concentración de 19.10 mg/dl a las 14 horas post administración del fárma-co, los cuales se encuentran dentro de los valores normales.

Las concentraciones séricas de BUN encontradas en el trabajo (21.08, 19.94, 19.10 mg/dl) mantienen valores normales que se encuentran dentro de lo mencionado por Zapata y Fajardo (1999): BUN nor-mal en perros 8.8-25.9 mg/dl., frente a esto Mutis y Pérez (2005) mencionan que los niveles de BUN se usan para evaluar la función renal basada en la habi-lidad del riñón de remover desechos nitrogenados de la sangre. Si el riñón no está funcionando apro-piadamente, no se remueve suficiente urea del plas-

ma, llevando esta al aumento de los niveles de BUN, lo que no se observó en los resultados obtenidos ya que en vez de incrementarse los valore de BUN estos disminuyeron, corroborando con lo mencio-nado por Mutis y Pérez (2005) quien dice que esta prueba no es muy sensible ya que aproximadamente el 75% del tejido renal debe haber perdido su fun-ción antes de que se detecten valores altos en la san-gre.

CONCLUSIONES

La concentración sérica inicial de ceftazidima a los 0 minutos, en canes machos fue de 14.13 ± 2.10 ug/ml. y en hembras de 16.14 ± 2.34 ug/ml.

La concentración sérica final de ceftazidima que a las 04 horas en canes machos de 7.09 ± 1.60 y en hembras de 8.18 ± 2.80 ug/ml.

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La concentración sérica de creatinina para 0, 7 y 14 horas fueron 0.86 ± 0.15 mg/dl; 1.15 ± 0.17 mg/dl y 1.03 ± 0.12 mg/dl respectivamente, todos los valo-res resultaron dentro de los rangos normales.

La concentración sérica del BUN para 0, 7, 14 horas fueron de 21.08 ± 4.99, 19.94 ± 3.54, 19.10 ± 4.33 mg/dl respectivamente, manteniendo valores nor-males.

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