Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Transcript of Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Universidade Estadual do Sudoeste da BahiaProjeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015 1
Introdução
• Fungos são micro-organismos de vida livre:
– Leveduras
– Fungos filamentosos
– Fungos dimórficos
• Combinação de ambas as formas
• Fungos são seres eucarióticos
Desenvolvimento de antifúngicos é mais complexo que antibacterianos
2
Introdução
• Pacientes suscetíveis à infecções fúngicas:
– Pacientes cirúrgicos
– Pacientes em UTI
– Pacientes com próteses
– Pacientes imunocomprometidos
• Transplante de órgão
• Terapia imunossupressora
• Terapia contra o câncer
3
Introdução
• Diagnóstico de infecções fúngicas
– Clínico
– Microbiológico
• Cultura
• Exame direto de amostra à microscopia ótica
• Limitações
– Sintomatologia ambígua
– Crescimento indolente dos fungos
– Exame microscópico direto não diferencia de modo definitivo a espécie
4
Introdução
• Exames com maior precisão e rapidez
– Reação em cadeia da polimerase (PCR)
– western blot
– Detecção de antígenos
– Identificação de metabólitos de fungos
Técnicas apenas investigacionais,devem ser associadas aos métodos tradicionais baseados em cultura
5
Introdução
• As opções de tratamento para asinfecções fúngicas estão se ampliando,mas ainda de forma lenta
• Foco de atuação de antifúngicos
– Síntese de ácidos nucleicos
– A mitose
– A síntese e estabilidade das membranas
• Azólicos e polienos
– Síntese da parede celular
• Equinocandinas 6
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Diferenças bioquímicas entre animais e fungos singulares devem ser exploradas na descoberta de fármacos:
– Colesterol X Ergosterol
7
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Parede celular fúngica
– Quitina
• Formada de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações β -(1,4).
– β-(1,3)-D-glicano,
– β-(1,6)-D-glicano
– Glicoproteínas da parede celular (mannanoproteina)
Mais abundante
Mamíferos não possuem parede celular: drogas antifúngicas que agem na parede
celular são seletivas 8
BIOQUÍMICA DA MEMBRANA E DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS
• Terceiro alvo potencial de ação dos fármacos:
– Adesinas
• Medeiam a ligação dos fungos às células dos mamíferos
• Nas levedura são as aspartil proteases e fosfolipases
Atualmente é alvo de desenvolvimento de fármacos antifúngicos
9
Fisiopatologia das infecções fúngicas
• Classificação:
– Superficiais
– Cutânea
– Subcultâneas
– Sistêmicas
• São infecções oportunistas em sua maioria
– Pacientes imunocomprometidos sofre infecção com fungos não patogênicos em indivíduos imunocompetentes. 10
• Defesa imunológica:
– Polimorfonucleares
– Imunidade celular
– Imunidade humoral
• Fatores de virulência
– Adesão
• Pele, mucosas e superfícies de prótese
– Capacidade de invasão, colonização e proliferação de tecidos
• Produção de enzimas líticas (proteases).
Fisiopatologia das infecções fúngicas
11
• Fatores de virulência
– Diminuição de proteínas de superfície que servem como detecção pelas células de defesa do hospedeiro
– Mudança fenotípica
• De leveduras para hifas– Aumenta a capacidade proliferativa
– Diminui a efetividade fagocítica de neutrófilos e macrófagos.
Fisiopatologia das infecções fúngicas
12
Classes de agentes farmacológicos
Agente antifúngico ideal
Amplo espectro de ação
Baixa toxicidade
Múltiplas vias de
administração
Boa penetrabilidade
13
• Mesmo antifúngico a depender da forma farmacêutica pode ser usado tanto para micoses superficiais quanto sistêmicas
• Outros antifúngicos tem usa utilização restrita: tópico, oral ou injetável
Classes de agentes farmacológicos
14
Classes de agentes farmacológicos
15
• Uso de antifúngicos em diversas classes de indivíduos:
– Crianças
– Lactentes
– Gestantes
– Idosos
Classes de agentes farmacológicos
16
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– A flucitosina é o representante da classe
Classes de agentes farmacológicos
17
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
Classes de agentes farmacológicos
18
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
Classes de agentes farmacológicos
dUMP – Desoxiuridilato
dTMP – Desoxitimidalato
19
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– Atividade fungistática
– Posologia:
• 100mg/kg/dia divididas em 4 doses (6/6h)
– Seletivo para os fungos:
• Ausência de permeases de citosina em mamíferos
– Microbiota do intestino convertem parte do flucitosina em 5-fluoracila
• Reações adversas
Classes de agentes farmacológicos
20
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos
– Flucitocina é usado em associação com a anfotericina B (infecções sistêmicas)
• Ação sinérgica
• Monoterapia com alta incidência de resistência
– Monoterapia usada na:
• Candidíase
• Criptococose
• Cromomicose
Classes de agentes farmacológicos
21
• Inibidor da síntese de ácidos nucléicos dos fungos – Flucitosina
– Vantagens farmacocinéticas
• Alto volume de distribuição
• Alta permeabilidade no SNC, olhos e trato urinário
– Reações adversas:
• Supressão da medula: leucopenia e trompocitopenia
• Náuseas e vômitos
• Diarréia
• Disfunção hepática
Classes de agentes farmacológicos
22
• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Derivado do fungo Penicilium griseofulvum em 1950
– Inibe a mitose nos fungos:
• Se liga a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico
– Se liga firmemente a queratina:
• Ação contra dermatófito de cabelos e unhas
Classes de agentes farmacológicos
23
• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Uso limitado devido a outros agentes menos tóxicos
– Usados contra infecções de pele, cabelos e unhas
• Trichophyton,
• Microsporum
• Epidermophyton.
– Ineficaz contra leveduras e fungos dimórficos: Candida albicans
Classes de agentes farmacológicos
24
• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofuvina
– Ineficaz contra micoses subcutânea ou profundas
– Posologia:
• Crianças:– 5 a 15mg/kg/dia dividido em 2 ou 4 tomadas
• Adultos:– 500 a 1000mg ao dia dividido em 2 a 4 tomadas
– Doses de 1,5 a 2g devem ser usadas em curto intervalo de tempo
Classes de agentes farmacológicos
25
• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Usos clínicos
• Desmatofitoses– Tinha da cabeça, mãos e barba
– “pé de atleta”
• Onicomicoses– Preferível itraconazol ou a terbinafina
Doses muito altas são carcinogênicas e teratogênicas
Classes de agentes farmacológicos
26
• Inibidor da mitose dos fungos: Griseofulvina
– Reações adversas
• Cefaléia (15% dos usuários)
• Letargia
• Vertigem
• Visão embaçada
• Hepatotoxicidade
• Albuminúria
• Indução enzimática– Diminuição da ação de contraceptivos orais
Classes de agentes farmacológicos
27
• Inibidores da síntese do ergosterol:
– Inibidores da Esqualeno Epoxidase
• Terbinafina é usada tanto oral quanto tópica– Dose oral de 250mg ao dia
– Biodisponibilidade oral de 40%
– Meia vida de 300h
– Usada de forma oral para onicomicose, tinha no corpo, cabelo, crural e pé.
– Contra indicada para pacientes com insuficiência renal, hepática e gestantes.
– Monitorar ALT e AST
– Disponível na forma tópica: creme e spray
Classes de agentes farmacológicos
28
• Inibidores da Esqualeno Epoxidase
– Naftifina é semelhante à terbinafina
• Antifúngico de amplo espectro
• Exclusivo de uso tópico– Creme e gel
• Eficaz contra tinha do corpo, crural e do pé
– Butenafina semelhante à terbinafina e naftifina
• Mais efetivos que os azóis contra dermatófitoscomuns
• Menos efetivo que os azóis quando se trata de cândida sp.
Classes de agentes farmacológicos
29
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Forte inibição do CYP-450– Observar interações medicamentosas a nível de
metabolismo
– Ajuste posológico de ciclosporinas
• Ativos contra muitas espécies de fungos, inclusive Cândida
• Representantes da classe:– Clorimazol, cetoconazol, miconazol, intraconazol,
fluconazol entre outros.
Classes de agentes farmacológicos
30
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol oral tem sido substituído por itraconazol– Pouca penetração do LCR e urina
– Alta incidência de náuseas vômitos e anorexia (20%)
– Incidência considerável de alterações hepáticas (1 a 2 %)
– Alto poder de inibição enzimática
– Causa diminuição da síntese de esteróides
» Ginecomastia
» impotência
Classes de agentes farmacológicos
31
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Interação de Omeprazol e antiácidos na biodisponibilidade de cetoconazol
• + =
Classes de agentes farmacológicos
Cetoconazol Acido do estômago
Sal facilmente absorvido
AntiácidosInibidores da bomba de prótons
Antagonistas H232
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Cetoconazol tem sido usado na dose de 200mg ao dia
• O tempo de tratamento com cetoconazol varia de acordo com a infecção., podendo girar em torno de 10 a 30 dias.
Classes de agentes farmacológicos
33
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Dentre os triazólicos estão inclusos o Itraconazol, fluconazol, voriconazol e terconazol.
• Intraconazol:– Apresentações orais e injetáveis
– Forte inibidor enzimático
– Forma metabólito ativo
– Contra indicado em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30ml/min
– Contra indicados em gestantes
Classes de agentes farmacológicos
34
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:– Ocorre o mesmo problema de absorção oral com
alteração da acidez estomacal
– Muito útil em infecções superficiais, sistêmicas e como profilaxia
– Verificar lesão hepática com o uso contínuo
– Doses e freqüência de uso varia com o estado clínico
– Doses de 300mg 3 vezes ao dia pode resultar em insuficiência suprarenal.
Classes de agentes farmacológicos
35
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Intraconazol:– Apresentação oral: Cápsulas de 100mg em
embalagens com quantidade variadas.
– Indicações: Onicomicoses, meningite criptocócica, candidiase oral, dermatofitoses em geral (tinha vesicolor, entre outras).
Classes de agentes farmacológicos
36
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Fluconazol é o triazólico mais utilizado
• Possui alta distribuição pelos líquidos corporais
• Potente inibidor enzimático
• Não tem sua biodsponibilidade oral diminuída com o uso de antiácidos
• Usos terapêuticos:– Candidíase orofaríngea (100mg ao dia por 2
semanas)
– Candidíase vaginal (150mg em dose única)
Classes de agentes farmacológicos
37
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos
• Usos terapêuticos do Fluconazol:– Criptococose (meningite criptocócica) com 400mg
ao dia por 8 semanas
– Outras dermatofitoses preferir o itraconazol
– Ineficaz contra Aspergilose pulmonar
– Contra indicado na gravidez
– Pode causar náuseas e vômitos com doses acima de 200mg/dia
– Uso prolongado gera cefaléia, exantema, vômitos, dor abdominal e diarréia
Classes de agentes farmacológicos
38
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Disponível na forma oral e injetável
• Primeira escolha no tratamento da Aspergilose
• Associado a um melhor desfecho em infecções mais graves quando comprados a outros antifúngicos
• Potente inibidor enzimático
• Hepatotoxicidade é comum mas pode ser controlada com a diminuição da dose
• Contra indicada para gestantes (teratogênico)
Classes de agentes farmacológicos
39
• Inibidores da 14α-Esterol Desmetilase
– Imidazólicos e Triazólicos: Voriconazol
• Reações adversas:– Alteração na visão (visão turva, fotofobia e
alucinações visuais transitória)
• Posologia:– Injetável: 6mg/kg a cada 12 horas 2 doses seguida
de 4mg/kg a cada 12h (casos mais graves)
– Dose oral: 200mg a cada 12h longe das refeições
– Terconazol• Usado para candidiase vaginal na forma de óvulos
• Mecanismo de ação e espectro semelhante aos outros
Classes de agentes farmacológicos
40
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
• Principais representantes da classe: Anfotericina B e nistatina
– Ambos os agentes são produtos naturais derivados de espécies de Streptomyces
• Mecanismos de ação
– Se liga com alta afinidade ao ergosterol produzindo poros na membrana do fungo
41
• O efeito terapêutico e toxicidade dessa classe está pela sua afinidade pelos esterois de membrana
– Afinidade ao ergosterol é 500x maior que ao colesterol
– O mecanismo de resistência está ligado a diminuição do ergosterol na membrana do fungo
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
42
• Anfotericina B
– Além de sua atividade na formação deporos, desestabiliza as membranas dosfungos através da geração de radicaislivres tóxicos com a oxidação do fármaco.
– Altamente insolúvel;
• Apresentação na forma de suspensão coloidal
– Pouca absorção no TGI; Administração IV
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
43
• Anfotericina B
– Reações adversas
• Estimulação intensa do sistema imunológico (TNF-α, IL-1)– Febre, calafrio e hipotensão
– Necessidade de administração prévia de AINES
ou Aes
• Toxicidade renal:– Causa vasocontrição e isquemia renal
– Suspender o uso temporariamente caso tenha uréia acima de 50mg/dL ou creatinina acima de 3mg/dL
– Diminuição de eritropoetina causa anemia
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
44
• Anfotericina B
– Toxicidade renal e hematológica são dose-dependentes
• Evitar associação de fármacos nefrotóxicos (aminoglicosídeos por exemplo)
– Estratégia para diminuir a toxicidade renal
• Adição da Anfotericina B a lipossomas ou outros carreadores lipídicos – Anfotericina B lipossômica ( C-AMB)
– Diminui a exposição ao túbulo renal.
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
45
• Anfotericina B
– Usos terapêuticos:
• Dose habitual: 0,5 a 0,6mg/kg em glicose 5% durante 4h
• Meningite causada por Cocidióides: Injeção direta no LCR– 0,1 a 0,5mg 3 vezes por semana.
– Espectro de ação incluem, entre outros o (a):
• Candida spp
• Cryptococcus neoformans
• Aspergillus spp
• Penicilium marneffei
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
46
• Nistatina:
– Estruturalmente semelhante a Anfotericina B
– Mecanismo de ação semelhante a Anfotericina B
– Usos clínicos:
• Candidíase oral, cutânea a vaginal
Não ocorre absorção sistêmica por nenhuma via
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
47
• Parede celular dos fungos:
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
48
• Síntese do β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,3-glicano
Glicose + Glicose... = β-1,6-glicano
Equinocandinas
β-glicano sintetase
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
49
• Representantes da classe
– Caspofungina
– Micafungina
– Anidulafungina
• Espectro de atividade
– Espécies de Cândida e Aspergillus
• Biodiponibilidade insuficiente pode via oral
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
50
• Caspofungina:
– Posologia:
• Dose inicial de 70mg 1x ao dia por 1 hora de infusão
• Dose de manutenção: 50mg/dia
– Efeitos adversos
• Flebite no local da infusão
• Reações alérgicas (liberação de histamina)
– Não administrar com ciclosporina
• Aumento das concentrações de caspofungina
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULARDOS FUNGOS: Equinocandinas
51
Antifúngicos tópicos
• Tratamento tópico é a primeira escolha em micoses superficiais
– Dermatofitoses
– Candidíase
– Tinha vesicolor
– Tinha nigra
52
• Ineficaz contra:
– Onicomicose
– Tinha do couro cabeludo
– Micoses subcutânea
Antifúngicos tópicos
53
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Aplicação cutânea
• Indicações– Tinha cutânea
– Tinha do pé
– Tinha vesicolor
– Tinha crural
– Candidíase cutânea
• Aplicação– 1 a 2 vezes ao dia por 3 a 6 semanas
Antifúngicos tópicos
54
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Clotrimazol
• Formas farmacêuticas– Creme, loção e solução a 1%
– Comprimidos vaginais de 100, 200 e 500mg
• Eficácia contra dermatófitos em 60 a 100% dos casos
• Eficácia contra candidíase cutânea de 60 a 100% dos casos
• Pode ocorrer recidivas
Antifúngicos tópicos
55
• Imidazois e tiazóis de uso tópico
– Miconazol (nitrato)
• Apresentações farmacêuticas– Pomada, creme, solução e aerosol a 2%
– Creme vaginal com 2 a 4%
• Indicações– Tinha do pé
– Tinha crural
– Tinha vesicolor
Antifúngicos tópicos
Taxa de cura ultrapassa 90% após
uma semana de uso
56
• Tioconazol
– Indicações
• Tratamento de vulvovaginite por cândida– 4,6g de pomada (300mg de tioconazol) ao deitar
em dose única
• Ciclopirox olamina
– Indicação
• Tinha do corpo, crural, pé e vesicolor
• Penetra bem nos folículos pilosos e nas glândulas sebáceas– Tratamento da dermatite seborréica
Antifúngicos tópicos
57
• Ciclopirox olamina
– Sem registro de toxicidade tópica
– Apresentações farmacêuticas
• Gel a 0,77%
• Xampu a 1%
• Solução tópica a 8% para onicomicose.
Antifúngicos tópicos
58
• Terbinafina
– Indicados para:
• Tinha do corpo, crural e do pé
• Tinha vesicolor
• Dermatofitoses e onicomicoses (Oral)
Antifúngicos tópicos
59
• Nistatina
– Estrutura semelhante a Anfotericina B
– Não possui absorção por nenhuma via
– Indicação
• Candidíase oral, cultânea e vaginal
• Não tem atividade contra onicomicose, lesões hiperceratinizadas e/ou crostosas
– Posologia
• Creme de 100.000UI/g 2 vezes ao dia
• Comprimido vaginal 100.000UI – 1x ao dia por 2 semanas
Antifúngicos tópicos
60
• Nistatina
– Posologia
• Suspensão oral 100.000UI/mL 4 vezes ao dia
• Pastilha 200.000UI para tratamento de candidíase oral
• Comprimido de 500.000UI para candidíase no TGI
• Anfotericina B
– Cremes, pomadas, solução oftálmica 3% aplicados na lesão 3 a 4 vezes ao dia.
Antifúngicos tópicos
61
62
63
64
• O desenvolvimento de agentes antifúngicosprogrediu significativamente desde aintrodução da anfotericina B.
• A resistência microbiana se apresenta comoum desafio para pesquisadores e profissionaisde saúde
• Procura por novos fármacos tópicos paratratamento de onicomicoses e tinha do courocabeludo
• Descobertas de novos alvos moleculares sãonecessários
Conclusão e Perspectivas Futuras
65
Obrigado!
66
Universidade Estadual do Sudoeste da BahiaProjeto de Extensão
Farmacologia Clínica das Infecções Fúngicas
Prof. Dr. Gildomar Lima Valasques Junior
Doutor em Biotecnologia
Jequié
2015 67