Farmacologia Clínica das Doenças Tropicais

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PROTOZOÁRIOS

Prof. Dra. Priscila de Faria PintoProf. Adjunta Departamento de BioquímicaInstituto de Ciências Biológicas UFJFLaboratório de Estrutura e Função de Proteí[email protected]@yahoo.com.br

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Comensalismo é representado por uma associação frouxa entre dois seres sem ocorrer prejuízo para eles, em que o comensal tem assegurado a sua nutrição;

Parasitismo representa a relação ecológica que acontece entre indivíduos de espécies diferentes, em que pode ser observada, além de associação intrínseca e duradora, uma dependência metabólica de grau variável.

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Principais Protozoários

Giardia lamblia - giardíase;

Trichomonas vaginalis - tricomoníse;

Entamoeba hystolitica – amebíase;

Leishmania sp – leishmaniose;

Trypanossoma cruzi – doença de Chagas;

Plasmodium sp – malária;

Toxoplasma gondi – toxoplamose.

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Amebíase

Agente etiológico - Entamoeba histolytica.

Reservatório - O homem.

Período de incubação - Entre 2 a 4 semanas, podendo variar dias, meses ou anos.

Período de transmissibilidade - Quando não tratada, pode durar anos.

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Comensais de interesse

Endolimax nana;

Entamoeba coli;

Iodamoeba butschlii;

São adquiridos igualmente aos parasitas intestinais patogênicos.

Podem estar presentes nos resultados dos exames coproparasitologicos.

http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/trofozoitos-enana/

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Leitura de apoio

Protozoário comensal em amostra fecal: parâmetro para prevenção de infecção parasitaria via fecal-oral.

Autoria de Brito , A.M e colaboradores.

Revista:Scire Salutis, Aquidabã, v.3, n.2, p.17-22, 2013. DOI: http://dx.doi.org/10.6008/ESS2236-9600.2013.002.0002

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Tratamento

Formas intestinais:

Secnidazol (1ª opção) via oral – não recomendado para gestantes (1 Trimestre) e lactentes

Metronidazol via oral por 5 dias

TinidazolVO, durante 2 dias, para formas intestinais.

Formas graves: amebíase intestinal sintomática ou Amebíase extra intestinal: MetronidazolVO, 3 vezes/dia, durante 10 dias.

Formas extra-intestinais: Tinidazol

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Tricomoníase - CID 10: A59

É um protozoário causador de uma doença sexualmente transmissível mais comum no mundo;

Pouco é conhecido sobre a variabilidade biológica do parasito;

Pode estar associado a transmissão do vírus HIV, promove o nascimento de bebês prematuros, incidência de doença inflamatória pélvica nas mulheres e outras doenças.

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Ciclo de transmissão

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Tratamento da tricomoníase

Metronidazol

Tinidazol

Usar 2g em dose única, tratar parceiros.

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Blastocystis hominis

A blastocitose é caracterizada por um quadro de gastroenterite, dor abdominal, prurido anal, flatulência, náusea, vômito e diarreia de intensidade variável, sem presença de leucócitos ou sangue nas fezes.

http://www.parasitologiaclinica.ufsc.br/index.php/info/conteudo/fotografias/bhominis/

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5-NITROIMIDAZÓIS

Formas reduzidas nos grupos nitro;

Lesa a estrutura helicoidal do DNA;

Ruptura e falha na síntese dos ácidos nucleicos;

Atravessam placenta;

São secretados no leite

TINIDAZOL

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Metronidazol

Por via oral: pico de plasmático 1-3 horas

Meia vida de 8 horas

Difunde-se rapidamente nos tecidos e líquidos corporais

A maior parte e de excreção urinária.

Age sobre os trofozoítos e não tem atividade sobre os cistos

É metabolizado por microrganismos anaeróbios do TGI, interfere no DNA e provoca apoptose.

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METRONIDAZOL

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Metronidazol

Entram nas células por difusão;

Para T. vaginalis é ativado no hidrogenossomo;

As ferridoxinas de microorganismos anaeróbicos são responsáveis pela redução do grupo nitro;

Grupos nitro reduzidos lesam: DNA, proteínas e membranas.....

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REMUME – Relação de medicamentos municipais

MEDICAMENTO FORMA DE APRESENTAÇÃO

BENZOIL METRONIDAZOL

Suspensão (VO) com 40 mg/mL

METRONIDAZOL Comprimidos de 250 mg

TINIDAZOL Comprimidos 500 mg

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Formas comerciais

METRONIDAZOL FLAGYL; FLAZOL

Existe um pró-fármaco comercial – BENZOIL METRONIDAZOL (FLAGYL)

Ação contra – giardia, ameba (intestinais e extra-intestinais) e tricomonas;

SECNIDAZOL UNIGYN; SECNIX; SECNI_PLUS

TINIDAZOL GYNOPAC

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Diloxanida (Indisponível no Brasil) Podem ser úteis com pacientes assintomáticos

São utilizados como forma preventiva após a doença ter sido revertida

Atuam diretamente sobre as amebas

Apenas 50% é absorvido

Perfil de segurança: excelente

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OUTRAS OPÇÕES

FURAZOLIDONA – Inibe formação de acetil-CoA;

Usar 200 mg – 2 vezes ao dia por 7 dias

Crianças podem 8 mg/ kg/dia por 7 dias

GIARLAN;FURAZOLIDONA

RENAME:

I. Comprimidos de 100 e 200 mg

II. Suspensão oral 50mg/5mL

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OUTRAS OPÇÕES

PARAMOMICINA – aminoglicosídeo opção para gestantes

Ação: Inibição da síntese proteica das bactérias, por ligação ao fragmento 30S dos ribossomos.

Pode possuir efeito amebicida na luz intestinal.

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Outras terapias para amebíase

Nitroimidazóis;

Paramomicina;

Diloxanida;

Emetina;

Desidroemetina;

Cloroquina;

Teclosana (Falmonox);

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Genéricos registrados na ANVISA Benzoilmetronidazol – Suspensão oral de 40

mg/mL (Flagyl)

Metronidazol – Diversas apresentações

I. Gel vaginal 100 mg/g

II. Comprimidos revestidos 250 ou 400 mg

III. Injetável 5 mg/mL

Associações em géis vaginais : metronidazol + nistatina - Colpistatin

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Genéricos registrados na ANVISA Secnidazol – Secnidal

I. Pó para suspensão 30 mg/mL

II. Comprimidos revestidos de 500 ou 1000 mg

Tinidazol –

I. Comprimidos revestidos 500 mg

II. Associação Tinidazol (30 mg) + Miconazol

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Leishmanioses (CID 10: B55.1)

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Manual de Vigilância/MS

imentos aí

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_vigilancia_leishmanios

e_tegumentar_americana_2edicao.pdf

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Revista Radis – agosto 2014http://www6.ensp.fiocruz.br/radis/?q=node/5894&revista_radis=Mat%C3%A9ria+da+Capa

“Negligenciadas e emergentes, desconhecidas e mais letais. As leishmanioses — doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania e da família Trypanosomatidae, de modo geral divididas em tegumentar, que ataca a pele e as mucosas, e visceral, que afeta órgãos internos – vêm colocando em questão ações para seu controle e tratamento”.

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Leishmaniose Tegumentar Americana Doença parasitária da pele e mucosas, de caráter

pleomórfico, causada por protozoários do gênero Leishmania.

Doença cutâneapápulas, que evoluem para úlceras com fundo granuloso e bordas infiltradas em moldura, que podem ser únicas ou múltiplas, mas indolores.

Forma mucosa infiltração, ulceração e destruição dos tecidos da cavidade nasal, faringe ou laringe.

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Agentes Etiológicos

Leishmania (Leishmania) amazonensis – Sua presença amplia-se para o Nordeste (Bahia), Sudeste (Minas Gerais e São Paulo) e Centro-Oeste (Goiás).

Leishmania (Viannia) braziliensis – tem ampla distribuição, do sul do Para ao Nordeste,atingindo também o centro-sul do pais e algumas áreas da Amazônia Oriental.

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amastigotas

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Vetores

Leishmania (Leishmania) amazonensis –seus principais vetores sao Lutzomyia flaviscutellata, Lutzomyia reducta e Lutzomyia olmeca nociva (Amazonas e Rondonia), tem hábitos noturnos, vôo baixo e são pouco antropofílicos.

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Detecção parasito

Reação de

Montenegro

Cultura Meio axênico

“Imprint”

Reação de aglutinação

PCR com oligos de leishmania

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Tratamento

Forma Farmaco Esquema

Cutânea Antimoniato IV ou IM – 20 dias

Pentamidina IM – 4mg/Kg/dia até completar 2g (2 em 2 dias)

Anfotericina B 1mg/Kg/dia (2g)

Mucosa Antimoniato IV ou IM – 30 dias

Pentamidina Igual a forma cutânea

Anfotericina B Igual a forma cutânea

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Leishmaniose visceral

Muitos infectados apresentam a forma inaparente ou assintomática da doença.

As manifestações clínicas da Leishmaniose Visceral (LV) refletem o desequilíbrio entre a multiplicação dos parasitos nas células do sistema fagocíticomononuclear (SFM), a resposta imunitária do indivíduo e o processo inflamatório subjacente.

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Antimoniato de Meglumina

Antimoniais pentavalentes;

Inibem as enzimas da via glicolítica;

Inibem a oxidação de ácidos graxos;

Os antimoniais pentavalentes, apesar de sua comprovada eficácia, apresentam problemas como efeitos colaterais, longa duração da terapia, efetividade diminuída em alguns casos e administração parenteral.

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Antimoniato

Os primeiros problemas descritos parecem ser os mais sérios, onde destacam-se principalmente a cardiotoxicidade, a nefrotoxicidade e a hepatotoxicidade, além de fadiga, dores pelo corpo, elevação dos níveis de aminotransferase, pancreatite, artralgia, mialgia, anorexia, náusea, vômitos e cefaléia.

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Antimoniais pentavalentes

GLUCANTINE – Aventis

Em caso de superdosagem – DIMERCAPROLcomo antídoto;

Administrar por via intramuscular profunda; com intervalo de 15 dias entre as sessões;

Sessões de 10 a 20 injeções.

GRUPO DOSAGEM

ADULTOS 60 A 100 mg/KgDe 12 a 20 mL solução

CRIANÇAS 2 A 3 mL de solução

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Relato de Caso – LerishmanioseMuco-cutânea não curada por uso de Antimoniato Pentavalente -Glucantine

Óbito em caso de leishmaniose

cutâneomucosa após o uso de

antimonial pentavalente.

Oliveira, MC – 2005.

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Pentamidina

É um derivado aromático da diamidina, relacionado com a hidroxiestilbamidina.N ão é absorvido pelo TGI e por isso é administrado por via injetável.

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Pentamidina

É capturada por um transportador de alta afinidade, dependente de ATP;

Inibição da biossíntese de poliaminas e ligação seletiva ao DNA do cinetoplasto –APOPTOSE;

Liga-se aos tecidos, sendo eliminado lentamente;

Eliminação de 50% após 5 dias;

Toxicidade tardia grave: lesão renal, distúrbios hepáticos, hipoglicemia.

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Contra-Indicações

Nefropatas;

Cardiopatas;

Hepatopatas;

Doença de Chagas.

Medula óssea - cães

Pele de cães – lesão marcada por peroxidase

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Leishmaniose em Minas Gerais

Em 2004, o estado registrou 1.477 casos de leishmaniose tegumentar, representando uma redução de 30% quando comparado com o ano anterior (1.922).

Com relação à leishmaniose visceral, foram confirmados 666 casos, com incidência de 3,6/100 mil hab. e letalidade de 9,6%.

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RENAME

Antimoniato de Meglumina

Ampolas com 300 mg/mL – 5mL/ampola

Isotionato de pentamidina 300mg/Solução -Injetável

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Outras opções terapêuticas

Miltefosina;

Pentoxfilina;

Paramomicina;

Estibogluconato de sódio;

Imiquimod - Imidazoquinoleína

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Doença de Chagas (CID 10: B57)

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Agente etiológico

É o Trypanosoma cruzi, protozoário flagelado da ordem Kinetoplastida, família Trypanosamatidae, caracterizado pela presença de um flagelo e uma única mitocôndria.

Formas epimastigotas

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Reservatório

Além do homem, mamíferos domésticos

e silvestres têm sido naturalmente encontrados infectados pelo Trypanosoma cruzi, tais como gato, cão, porco doméstico, rato doméstico, macaco de cheiro, sagüi, tatu, gambá, cuíca, morcego, dentre outros.

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Vetor

Por ordem de importância: Triatomainfestans, T. brasiliensis, Panstrongylusmegistus, T. pseudomaculata e T. sordida.

Devemos fazer referência ao T. vitticeps, pelas altas taxas de infecção natural (Espírito Santo, Rio Grande do Sul e Minas Gerais), R. nasatus, pela freqüência com que é capturado, no CE e RN.

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Incubação

Quando existe sintomatologia, na fase aguda, esta costuma aparecer 5 a 14 dias após a picada do inseto vetor.

Quando adquirida por transfusão de sangue, o período de incubação varia de 30 a 40 dias. Em geral, as formas crônicas da doença se manifestam mais de 10 anos após a infecção inicial.

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Tratamento

Suprime a parasitemia e, conseqüentemente, seus efeitos patogênicos ao organismo.

Esquema terapêutico:Benznidazol – 8mg/kg/dia, em duas tomadas

diárias, durante 60 dias.

Efeitos colaterais: cefaléias, tonturas, anorexia, perda de peso, dermatites, lassidão, depleção das células da série vermelha.

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BENZONIDAZOL

ROCHAGAN

Derivado do 2-nitroimidazol;

Mecanismo de ação?????

Atua sobre as formas sanguíneas;

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BENZONIDAZOL

RENAME

Apenas na forma de comprimido

Comprimidos de 100 mg ou 12,5 mg

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Tratamento

Forma cardíaca - As drogas utilizadas são as mesmas que se usam em outras cardiopatias: cardiotônicos, diuréticos, antiarrítmicos, vasodilatadores, etc. Em alguns casos, indica-se a implantação de marca-passo, com resultados bastante satisfatórios na prevenção da morte súbita.

Formas digestivas – dependendo do estágio em que a doença é diagnosticada, indica-se medidas mais conservadoras (uso de dietas, laxativos ou lavagens). Em estágios mais avançados, impõe-se a dilatação ou correção cirúrgica do órgão afetado.

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Transmissão por via oral

Informe técnico ANVISA (35) 19/06/2008

A transmissão oral considerada esporádica e circunstancial em humanos, tem se tornado frequente na região amazônica e está relacionada à ocorrência de surtos recentes de Doença de Chagas Aguda (DCA) em diversos estados brasileiros, principalmente na Região Norte. Essa é uma via natural de disseminação de T. cruzi entre os animais no ciclo silvestre, no tocante a infecção de mamíferos que se alimentam de insetos.

http://www.anvisa.gov.br/alimentos/informes/35_190608.pdf

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Edelfosine - Lisofosfolipídeo

Menna-Barreto R., 2009

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T. Cruzi altera as junções celulares

Melo, T.G , 2008

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Substâncias da naturais com atividade anti-Trypanosomacruzi .

Autores: Dênia A. Saúde-Guimarães*; Angélica R. Faria

Laboratório de Estudos Químicos e Farmacológicos de Plantas Medicinais, Departamento de Farmácia, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto

Disponível em: http://www.portaleducacao.com.br/psicologia/artigos/5889/substancias-da-natureza-com-atividade-anti-trypanosoma-cruzi

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DROGAS anti-tripanosoma

Estruturas de drogas já utilizadas para o tratamento da fase aguda da Doença de Chagas.

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Alcalóide piperina (Piper nigrum), conhecida popularmente como pimenta preta.

IC50 de 7,36 µM para epimastigotas e IC50 de 4,91 µM para amastigotas.

(Ribeiro et al., 2004)

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Inibidores da via dos esteróis

Estatinas – inibidores competitivos

Da HMGCoA redutase;

Inibidores da síntese do Farnesil PP

Alilaminas – Terbinafina

Azóis – Cetoconazol

Azasteróis

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Outros alvos de interesse:

Tripanotiona = semelhante a glutationa

É inibida por nitrofuranos e naftoquinonas(plumbagin)

Cruzipaína – Cisteína protease

Hipoxantina guanina fosforribosil transferase;

Diidrofolato redutase

Gliceraldeído 3P desidrogenase

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Malária (CID 10: B58 a B54)

Doença infecciosa febril aguda, cujos agentes etiológicos são protozoários do gênero Plasmodium.

De um modo geral, as formas brandas da doença são causadas pelo Plasmodium malariae e Plasmodium vivax e as formas clínicas mais graves são causadas pelo P. falciparum, especialmente em adultos não-imunes, crianças e gestantes, que podem, se não tratados corretamente, evoluir para óbito.

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Situação da Malária no Brasil

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Epidemiologia da malária no Brasil

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Vetor

Mosquito pertencente à ordem dos dípteros, família Culicidae, gênero Anopheles.

A espécie Anopheles darlingi é o principal vetor no Brasil, destacando-se na transmissão da doença pela distribuição geográfica, antropofilia e capacidade de ser infectado por diferentes espécies de plasmódios.

Popularmente, os vetores da malária são conhecidos por “carapanã”, “muriçoca”, “sovela”,“mosquito-prego” e “bicuda”.

Anopheles darlingi

Anopheles aquasalis

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Agente Etiológico

Protozoários do gênero Plasmodium. No Brasil, três espécies causam a malária em seres humanos: P. vivax, P. falciparum e P. malariae. Uma quarta espécie, o P. ovale, só é encontrado em áreas restritas do continente africano.

Anéis “esquizontes”

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Tratamento

A quimioterapia da malária tem como objetivos:

interromper a esquizogonia sangüínea responsável pela patogenia e manifestações clínicas da infecção;

proporcionar a erradicação de formas latentes do parasito (hipnozoítas) das espécies P. vivaxe P. ovale no ciclo tecidual, evitando as recaídas;

reduzir as fontes de infecção para os mosquitos, eliminando as formas sexuadas dos parasitos.

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Ação dos antimaláricos

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Pelo alvo de ação no ciclo biológico do parasito

a) Esquizonticidas teciduais (cura radical do P. vivax e P. ovale) – efetuam a cura radical da doença atuando sobre as formas “presas” aos tecidos – 8-aminoquinolinas, “primaquina”;

b) Esquizonticidas sanguíneos – tratam a forma aguda da doença – cloroquina, mefloquina, pirimetamina e sulfonas, tetraciclina, artemeter e artesunato;

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Cloroquina– 4-aminoquinolina

Mais antigo dos fármacos;

Atua sobre as formas sanguíneas, porém não tem ação sobre os gametócitos, esporozoítos e hipnozoítos;

Atua no lisossomo, impedindo a formação da hemozoína e digestão da hemoglobina;

Bem absorvida e distribuidapor V.O, concentrando-se nos eritrócitos.

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Quinolina metanóisQUININAa) Extraída da Cichona;b) Mecanismo semelhante ao da cloroquina;c) Com o advento da resistência a cloroquina, pode ser

útil na substituição;d) Pode causar arritmia e bloqueia junções

neuromusculares.MEFLOQUINAa) Mecanismo semelhante;b) Rapidamente absorvida por via oral, lento início de

sua ação e meia-vida plasmática longac) Efeitos adversos mais intensos (SNC e TGI); meia-vida

de até 30 dias.

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Fármacos que atuam sobre o folato Tipo I

Sulfonamidas (sulfadoxina) e Sulfonas(dapsona) – competem com o ácido p-aminobenzóico

Tipo II

Pirimetamina e proguanila – impedem a utilização do folato por inibirem a diidrofolato redutase (não existe conversão a tetraidrofolato)

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Tipo I – atuação sobre o folato

PABA Ácido Fólico

L-Glutâmico

Ácido Pteróico

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Pirimetamina e proguanila –Tipo II de inibição de folato

Purinas: Adenina e Guanina

Não forma dTMP

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Quadro resumo - antimaláricos

Formas do parasito

Onde se encontram

Fármacos

Esquizonticidasteciduais (profilaxia)

Formas intrahepáticas

Primaquina

Esquizonticidasteciduais (recidivas)

Formas latenteshepáticas

Pirimetamina e Primaquina

Esquizonticidassanguíneios

Eritrocitárias(cura clínica)

Artesunato;amodiaquina; cloroquina;mefloquina;quinina; associada a antibióticos

Gametocidas Sangue Cloroquina e primaquina

Esporonticidas Impedem os oocistos e esporozoítos

Primaquina e pirimetamina

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RENAME

Cloroquina – comprimidos de 150 mg

Quinina – 25 ou 300mg/mL para solução injetável; comprimidos de 500 mg

Primaquina – comprimidos de 5mg ou 15 mg

Artemeter - solução injetável 80 mg/mL

Artesunato – pó liofilizadado que produz 60 mg/mL

Associações de Artemeter + Lumefantrina / Artesunato + Mefloquina

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Toxoplasmose (CID 10: B58)

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ingestão de oocistos;

ingestão de carne crua

e mal cozida infectada

com cistos;

infecção

transplacentária.

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Importância da Toxoplasmosee sua veiculação por

alimentos

MAMÍFEROS DE PRODUÇÃO E SEU PAPEL NA CADEIA EPIDEMIOLÓGICA DO Toxoplasma

gondii- REVISÃO*

Patricia Riddell Millar Goulart; Beatriz Brener; Maria Regina Reis Amendoeira

http://www.seer.ufu.br/index.php/vetnot/article/view/23478/14435

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Toxoplasmose

Linfadenite toxoplásmica - Geralmente, o quadro se caracteriza por linfadenopatia localizada, especialmente em mulheres e, em geral, envolvendo os nódulos linfáticos cervicais posteriores ou, mais raramente, linfadenopatia generalizada.

Toxoplasmose no paciente imunodeprimido - Os cistos do toxoplasma persistem por período indefinido e qualquer imunossupressão significativa pode ser seguida por um recrudescimento da Toxoplasmose. As lesões são focais e vistas com maior freqüência no cérebro e, menos freqüentemente, na retina, miocárdio e pulmões.

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Tratamento

Fármacos Adultos Crianças

Pirimetamina e Sulfadiazina

2 ou 4 x/diaDe 4 a 6 semanas

4x/diaPor 4 semanas

Ácido Folínico 5-10mg/diaDe 4 a 6 semanas

1mg/diaPor 4 semanas

Gestantes Espiramicina V.O 8/8hOu Clindamicina V.O 6/6h

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Qual é a recomendação atual para o tratamento da toxoplasmose congênita?

As drogas utilizadas para o tratamento da toxoplasmose congênita no RN são:

Pirimetamina; Sulfadiazina; Ácido folínico; A pirimetamina e sulfadiazina atuam

sinergicamente contra o T. gondii com uma atividade combinada oito vezes maior do que se fossem utilizadas isoladamente.

Diniz, EMA & Vaz, FAC; Rev. Assoc. Med. Bras. vol.49 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2003

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Fim.....