FARMACODINÂMICA Farmacologia Básica Professor Luis Carlos Arão.
Farmacologia dos anestésicos venosos (farmacodinâmica, farmacocinética) usados em TCA e TCI
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Farmacologia dos Anestésicos
Venosos
DR. LEANDRO BRAZ DE CARVALHO
29 DE SETEMBRO DE 2014
Anestesia Intravenosa
Indução da Anestesia Balanceada TIVA – Anestesia Venosa Total TCI – Infusão alvo-controlada
Drogas de ação rápida Sistemas de infusão dinâmica farmacocinética Monitores cerebrais baseados no EEG
Anestésico Venoso Ideal Solubilidade aquosa e estabilidade em solução Sem dor a injeção, sem irritação venosa ou dano
tecidual Baixo potencial de liberação histamínica ou reação
alérgica Início de ação hipnótica rápido e suave sem atividade
excitatória Rápido metabolismo a metabólitos farmacologicamente
inativos
Anestésico Venoso Ideal Relação dose-resposta previsível para permitir
titulação e evitar acúmulo tecidual Sem depressão aguda cardiovascular ou respiratória Redução do metabolismo cerebral e pressão
intracraniana Retorno rápido e suave da consciência e habilidades
cognitivas com analgesia residual Ausência de náuseas e vômitos pós-operatórios,
amnésia, reações psicomiméticas, tonteira, cefaleia ou sedação prolongada (ressaca)
Mecanismos de ação
Benzodiazepínicos: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA, aumentando a eficiência do acoplamento GABA com canal de cloro;
Barbitúricos e propofol: ligam-se receptor específico no complexo do receptor GABAA , reduzindo a dissociação do GABA de seu receptor, aumentando a duração da abertura do canal de cloro;
Etomidato aumenta as correntes de cloro no receptor GABA, mesmo na ausência de GABA;
Cetamina antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); Clonidina e dexmedetomidina são agonistas α2-adrenérgicos,
inibindo a liberação de noradrenalina.
Farmacocinética e metabolismo Solubilidade lipídica facilita difusão dos anestésicos,
inclusive na barreira hemato-encefálica, mas só a forma não-ionizada atravessa membranas (proporção definida pelo pKa)
Efeito rápido dos anestésicos venosos no SNC determinado pela alta lipossolubilidade e alta proporção do débito cardíaco que vai para o cérebro (20%)
Variável grau de histerese (“tempo de equilíbrio”) entre a concentração sanguínea da droga hipnótica e seu início de ação no SNC
Percentual de ligação protéica também tem importância no efeito da droga e na sua velocidade de metabolização
Farmacocinética e metabolismo Hipnóticos venosos tem rápida redistribuição em
compartimentos, de acordo com o fluxo sanguíneo em diversos tecidos.
A duração de efeito é determinada pela velocidade de redistribuição do compartimento central para os periféricos.
Eliminação comumente por metabolismo hepático e excreção renal, alguns metabólitos ativos (como diazepam e cetamina)
A taxa de eliminação reduz-se com a redução da concentração plasmática (cinética de primeira ordem), exceto quando há acúmulo em infusões prolongadas, com a eliminação tornando-se independente da concentração (cinética de ordem zero)
Farmacocinética e metabolismo A meia-vida de eliminação (t1/2β) é o tempo necessário para
que a concentração plasmática caia 50% na fase final da curva.
O t1/2β depende do volume de distribuição e da eficácia do sistema de eliminação.
Os volumes de distribuição dos anestésicos venosos são similares, portanto o t1/2β varia de acordo com a velocidade de clearance (eliminação).
O “estado-de-equilíbrio” é alcançado em um tempo correspondente a 3 vezes o t1/2β, dependendo portanto da velocidade de infusão e do clearance
Farmacocinética e metabolismo Biofase é o local onde os fármacos ajem KeO é uma constante que determina a velocidade em que o fármaco
deixa a circulação e entra na biofase
T1/2 KeO representa o tempo para que ocorra a metade do fenômeno de equilíbrio, se a concentração plasmática permaneceu constante.
A histerese (tempo de equilíbrio entre a concentração plasmática e a biofase) para fármacos venosos é de 4,32 vezes a meia vida do fármaco
Meia vida contexto-dependente determina o tempo para que ocorra redução da concentração plasmática para metade, após o ponto de equilíbrio entre concentração plasmática e biofase. Incorpora as meias vidas de eliminação e distribuição lenta e rápida
Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos
Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos Devido a variabilidade farmacodinâmica entre indivíduos, a
concentração de um anestésico venoso necessária para alcançar um determinado efeito é descrita como um intervalo, ou “faixa terapêutica”.
A maior parte dos sedativos-hipnóticos produz redução do metabolismo cerebral (CMRO2) e fluxo sanguíneo cerebral, consequentemente reduzido a pressão intracraniana. Alguns ainda tem efeitos neuroprotetores adicionais.
Baixa concentrações de hipnóticos produzem padrões de alta frequência no EEG (15 a 30 Hz) enquanto altas concentrações levam a redução da frequência e aumento da amplitude.
Depressão respiratória e dos reflexos de tosse dose-dependente
Farmacodinâmica dos Anestésicos Venosos Efeitos hemodinâmicos dependem do status do paciente
(idade, doenças preexistentes, volemia, uso de medicamentos, tônus simpático) e da velocidade de injeção e outros anestésicos.
Anestésicos venosos deprimem a resposta do SNC e periférico, inibem a resposta barorreceptora, deprimem o miocárdio e reduzem a resistência vascular sistêmica
Reações alérgicas raras, liberação histamínica frequente. A função neuroendócrina é influenciada pelo estímulo cirúrgico,
com elevação da resistência sistêmica, redução do débito urinário e intolerância a glicose.
Barbitúricos: Tiopental Tiopental é metabolizado no fígado para metabólitos pouco ativos;
Clearance de eliminação lento (3,4 ml/kg/min) com t1/2β 11 horas;
Doença renal ou hepática reduz ligação protéica aumentando efeitos cardiovasculares e no SNC;
Infusões prolongadas levam a aumento da concentração tecidual, passando a eliminação dependente de metabolismo (cinética de ordem zero);
Dose de indução maior em crianças, reduzida em idosos, baseada no peso de massa magra;
Redução proporcional de metabolismo e fluxo cerebral, levando a redução da pressão intracraniana, além de efeitos neuroprotetores;
Depressão respiratória dose-dependente;
Efeito cardiovascular por venodilatação e depressão miocárdica.
Propofol Insolúvel em solução aquosa;
Formulação de emulsão em óleo de soja (10%), glicerol (2,25%) e ovo (1,2%);
Novas formulações apresentam menor conteúdo lipídico (Ampofol) ou pró-droga solúvel em água (Aquavan);
Em modelo tri-compartimental, distribuição inicial em 1 a 8 minutos e distribuição lenta em 30 a 70 minutos, t1/2β de 2 a 24 horas;
Metabolismo hepático, Clearance de 20 a 30 ml/kg/min;
Meia vida contexto-sensitiva em infusões de até 8 horas de 40 min;
Redução do metabolismo e fluxo cerebral, consequentemente da PIC, porém redução da pressão arterial sistêmica pode comprometer PPC;
Depressão respiratória, apnéia em 25 a 35% dos pacientes;
Efeitos cardiovasculares por cardiodepressão e vasodilatação arterial e venosa
Benzodiazepínicos Diazepam e lorazepam são insolúveis em água;
Midazolam tem formulação aquosa, com pH 3,5, tornando-se mais lipossolúvel em pH fisiológico;
Metabolismo hepático por oxidação e conjugação;
Efeitos de ansiólise, amnésia anterógrada, sedação, hipnose, anticonvulsivante e relaxante muscular (espinhal) dependentes de dose;
Podem ser hipnóticos, com efeito teto, mais ansiolíticos e sedativos;
Meia vida de equilíbrio do midazolam é de 2 a 3 minutos;
Reduzem metabolismo e fluxo cerebral, mas não levam a supressão do EEG;
Depressão respiratória dose-dependente, especialmente associado a opiáceos;
Redução da pressão arterial, antagonizada pela laringoscopia e intubação.
Etomidato Solução aquosa instável em pH fisiológico, contém propileno-glicol,
contribuindo para dor à injeção, irritação venosa e hemólise;
Rápido início da anestesia, produz mioclonias, despertar rápido mesmo após doses repetidas;
Clearance elevado (18 a 25 ml/kg/min) devido a hidrólise no fígado;
Reduz metabolismo e fluxo cerebral, reduz PIC e mantém PPC, usado para proteção cerebral (cirurgia de carótida, angiografia, eletroconvulsoterapia);
Mínima depressão cardiorrespiratória, sem liberação histamínica, não abole resposta a intubação ;
Alta frequência de náusea e vômitos pós-operatórios;
Efeito inibitório na síntese de cortisol (por 5 a 8 horas), aumento de mortalidade relacionado a sepse, inibe função plaquetária.
Cetamina Solução aquosa com pKa 7,5; Isômero S (+) com maior potência analgésica e
anestésica;
Metabolizado pelo citocromo P450, norcetamina com 1/3 a 1/5 da potência;
Meia vida de distribuição reduzida, clearance de 1 l/min, t1/2β 2 a 4 horas;
Depressão dose-dependente do SCN , anestesia dissociativa, profunda analgesia e amnésia, embora possa manter consciência e reflexos protetores de vias aéreas;
Duração de ação de 20 min após bolus, orientação recuperada em 60 a 90 min;
Utlizado para analgesia preemptiva e resistência a opiáceos;
Reaçoes psicomiméticas, reduzida pela administração de benzodiazepínicos, barbitúricos ou propofol;
Pode elevar metabolismo e fluxo cerebrais, aumentando PIC;
Produz mioclonias, mas pode ser utilizado como anticonvulsivante;
Pode ser usado em broncoespasmo, instabilidade hemodinâmica, depressão.
Dexmedetomidina
Aprovada para sedação em UTI por período < 24 horas, menos depressão ventilatória que outros sedativos ou opiáceos
Uso para sedação em procedimentos diagnóstico ou terapêuticos “off-label”
Maior incidência de hipotensão e bradicardia que os benzodiazepínicos
Reduz ansiedade, resposta simpática e necessidade de opiáceos perioperatórios
Efeito sedativo, amnéstico e analgésico mesmo em baixas doses de infusão
Como pré-medicação, comparável ao midazolam, ou como adjuvante na indução ou manutenção da anestesia geral
Adjuvante potencialmente útil durante anestesia local ou regional
Sedação comparável ao midazolam, início de ação e despertar mais lentos que o propofol
Dexmedetomidina
Referências Paul F. White, “Intravenous Anesthetics” , In: Barash, Clinical
Anesthesia, Chapter 18, 6th edition, 2009
T. E. Peck, S. A. Hill. Pharmacology for anaesthesia and intensive care ・ Fourth edition.
Joseph Antognini (Ed). Neural mechanisms of anesthesia , 2003D
Duarte, Nádia. Anestesia Venosa Total. Rio de Janeiro: Sociedade Brasileira de Anestesiologia/SBA, 2011. 248 p.
Fernando Squeff Nora. Infusão Alvo-Controlada de Drogas Venosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume III / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2003
Fernando Squeff Nora. Farmacocinética das Drogas Intravenosas. In: Curso de Educação à Distância em Anestesiologia, volume II / Comissão de Ensino e Treinamento.– São Paulo: Office Editora 2002