Farmacologia endócrina

3/17/2014

Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 1

INTRODUO ENDOCRINOLOGIA

MECANISMOS DE AO DOS HORMNIOS

Profa. Dra. Eveline A. I. F. de [email protected] ou [email protected]

Departamento de Cincias Fisiolgicas (CIF)Setor de Farmacologia

Princpios da Endocrinologia

Caractersticas dos Hormnios

Receptores hormonais

Cronofarmacologia dos hormnios

Hormnios e Regulaes Endcrinas

ROTEIRO DE AULA


Compreenso das interaes entre diferentes componentes:

No possvel definir a endocrinologia estritamente ao longo de linhas anatmicas

Comparao entre os dois sistemas de

comunicao do organismo

Sistema nervoso

Sistema endcrino

Similaridades e diferenas: Ambos sofrem adaptao fisiolgica

Ambos empregam receptores, mensageirosintracelulares, etc

Diferem na via de propagao do sinal

Diferem na velocidade da resposta

Diferem na durao do efeito

HORMNIOS E GLNDULASConceitos clssicos

Localizao das principais glndulas endcrinas

Glndulas Endcrinas e seus hormnios principais

3/17/2014


HORMNIOS E GLNDULASConceitos clssicos

A glndula endcrina possui clulas que secretam hormnio, substncia que ser lanada diretamente na corrente sangunea para promover excitao distncia numa clula-alvo.

Hormnio em grego = pr em movimento.

rgos endcrinos no clssicos

Crebro: principalmente hipotlamo

Corao: PAN (peptdeo atrial natriurtico)

Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol (vit. D)

Fgado: IGF-1

Fibroblastos: fatores de crescimento

TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc...

Plaquetas, Macrfagos e Linfcitos: Citocinas e outros peptdeos

Tecido adiposo: adipocinas incluindo Leptina e diversas citocinas






ROTEIRO DE AULA


CLASSE

Intrcrino

Parcrino

Endcrino

Neurcrino

SNTESE AO

Clula Mesma Clula

Clula Clula Adjacente

Clula Gland. rgo Distante

Neurnio Gld.ou rgo Dist.

Classificao quanto aos locais de produo e ao dos hormnios

3/17/2014


Sinalizao hormonal local Sinalizao hormonal distncia

Classificao quanto natureza qumica da molcula

1) Hormnios GLICOPROTICOS

FSH

LH subU-

TSH

2) PEPTDICOS ACTH GH

PRL

OC

INS GLU

IGFs

Retculo EndoplsmticoRugoso

Complexo de GolgiPeptidases e convertases

SNTESE DA INSULINA

3) ESTERIDES

Estrognio e derivados

Cortisol e derivados Andrognios

Mineralocorticides

4) Derivados de vitaminas

Retinides (vit. A)

Vit. D e metablitos

5) AMINAS (derivados de aminocidos)

Epinefrina (adrenalina) Norepinefrina (norad.) T4 T3 Dopamina

3/17/2014


Classificao quanto solubilidade:

Lipossolveis => esterides, hormnios tireoideanos, vitamina D e retinides. Atravessam a membrana plasmtica, interagem com

receptores intracelulares

Hidrossolveis => derivados de aminocidos Interagem com receptores de membrana

Hormnios

Lipoflicos Mais de 100 tipos de hormnios;

Molculas pequenas (300-800

Da);

No so estocados em glndulas

(liberados logo aps a sntese);

Poucos solveis em gua;

necessitam uma ligao a

protenas plasmticas para seu

transporte;

Possuem mec. de ao similar

Mecanismo de Ao - Glicocorticides

S

S R R

S R

S

CromatinaCromatina

Transcrio deTranscrio demRNAmRNA de alto peso de alto peso

molecularmolecular

CitoplasmaCitoplasma

mRNAmRNAmaduromaduro

ProtenaProtena

RespostaRespostaEsterideEsteride

S

R

ERGERG

Ex. Receptor para glicocorticoides,

estrgeno, testosterona.

Ao dos Hormnios Esteroides

Hormnios Lipoflicos Hormnios Hidroflicos

Agem atravs de segundo-

mensageiros citoplasmticos

(AMPc, IP3, ...) ou pela ativao de

canais inicos;

Podem ser estocados por longos

perodos em grnulos secretores;

Podem circular livremente na

corrente sangunea;

3/17/2014


Glndula endcrina

Hormnio

Hormnio Substncia qumica (no sangue)

Glndula alvo rgo Clulas difusas

Feedback positivo estmuloFeedback negativo -inibio

Ajuste fisiolgico

Aumento ou diminuio da

atividade

2

1

3 3

4

5

2

Diminuio da liberao de

hormnio

Princpio bsico da ao hormonalA ligao final nesse sistema o

mecanismo intracelular desencadeado pelo

receptor hormonal:

Segundo mensageiro comunica o sinal do receptorhormonal a alguma enzima ou sistema molecular na clula,que responde. Regula uma reao enzimtica especfica oualtera a freqncia com que um gene ou conjunto de genes traduzido em protenas

ou

O prprio complexo hormnio-receptor transporta amensagem => altera a expresso de genes especficos.

OCITOCINA: mecanismo de ao.

OCITOCINA

RECEPTORES LIGADOS A QUINASES

Funes Hormonais

Crescimento e desenvolvimento

Metabolismo

Regulao do meio interno (temperatura, balano hdrico, ons)

Reproduo

3/17/2014


Mecanismos de Ao dos Hormonios nas Clulas Alvo

1. controlando a taxa de reaes enzimticas

2. controlando o transporte de ons oumolculas atravs das membranas celularesou

3. controlando a expresso gnica e a sntesede protenas






ROTEIRO DE AULA

Receptores Hormonais

Possuem alta especificidade p/ seu ligante Nmero e grau de afinidade receptor-

hormnio determinam a magnitude daresposta das clulas alvo.

So essenciais na transferncia deinformao do hormnio para clula alvo.

Esto classificados em famlias, porsemelhanas estruturais.

PARTE I

1) Receptores de Membrana

PARTE II

3/17/2014


Receptores

Protenas GCanais Inicos

Fosfolipase C Guanilato Ciclase

Clcio IP3

Adenilato Ciclase

Enzim

as

alvo

DAG GMPc AMPc

Segundos

mensageiro

s

Efetores Celulares

PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?

- Amplificao do sinal inicial- Modulao da excitabilidade neuronal- regulao da atividade intracelular

Propriedades comum dos 2os mensageiros:

So formados por uma cascata de reaes;

A concentrao intracelular altamente regulada por sinais

extracelulares. A persistncia do sinal por um perodo longo

toxico para as clulas;

So amplificadores de sinal intracelular;

So sinais transientes, mas o efeito pode ser a curto ou a

longo prazo;

A existncia de multiplas via de transduo de sinal permite

a integrao do efeito final.

Transcription Factors

Hydrolase

StARCYP11A1CYP 173HSD11CYP21A2CYP11B1

Chol

(adrenocortical cell)

ACTH

I II III IV V VI VII

N

CAC

GDPGTP

s

prot.Gs

(MC2R)

ATP

AMPcPKA

RR

C

C

CC

A sntese protica um efeito tardio. Exemplo:

transcrio de novas enzimas da esteroidognese, causando efeito a

longo prazo mesmo na ausncia de estmulo

Doenas endcrinas causadas por mutaes inativadoras de receptores acoplados protena G.

Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 n 3 Junho 2001

3/17/2014


Exemplos de sndromes endcrinas causadas por mutaes ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA.

Mutao da PRKARIA => Complexo de Carneyativao da PKA displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrpicos

Mutao da GNASI (oncogene gsp) => Sndrome de McCune Albrigth: ativao da prot. G puberdade precoce, manchas caf-com-leite, hiperplasia adrenal

Receptores hormonais de membrana

Exemplos de fatores de transcrio: CREB c-JunNF-kB c-Fos

Sin

aliz

ao

O mesmo sinal pode induzir diferentes

efeitos (sistema de sinalizao especfico p/ cada rgo-alvo)

Adrenalina

card

iom

icit

o

hepatcito

Aumento da freqncia cardaca

Glicogenlise heptica

2. Receptores Nucleares

Famlia composta por cerca de 100 membros, muitos deles ainda classificados como receptores rfos.

Exemplos: RXR e c. Ret. 9-cis; PPAR e c. graxos e tiazolidinedionas

Resultado da sua ativao: aumento ou diminuio da transcrio gnica (dependendo se os promotores dos genes contm elementos responsivos ao horm. regulados de forma positiva ou negativa).

Alguns residem no ncleo (como o TR), outros translocam-seaps a ligao do ligante (GR).

A principal distino desta famlia p/ os outros fatores de transcrio sua capacidade de ligar especificamente pequenas molculas lipoflicas.

Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear

NH2 COOH

DBD (lig. ao DNA)

LBD (domnio ligao do ligante)

A/B C D FE

Hormnio tireoideanocido retinicoVitamina DEstrgenoAndrgenoProgesteronaGlicocorticideMineralocorticide

Promotor do gene alvo(HREs - HormoneResponsive Elements)

S

S R R

S R

S

CromatinaCromatina

Transcrio deTranscrio demRNAmRNA de alto peso de alto peso

molecularmolecular

CitoplasmaCitoplasma

mRNAmRNAmaduromaduro

ProtenaProtena

RespostaRespostaEsterideEsteride

S

R

ERGERG

Ex. Receptor para glicocorticoides,

estrgeno, testosterona.

2. Receptores Nucleares

3/17/2014


Receptores Nucleares

Agem como fatores de transcrio, com as seguintes caractersticas:

(1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais atravs da associao fsica com os mesmos;

(2) integram diversas vias de sinalizao podendo ser, eles prprios, alvos de modificao ps-traducional;

(3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalizao (ao cruzada).

Relao estreita com diversas doenas: so considerados alvos para novas terapias.

Os grupos de agonistas (glucocorticides, estrognios, vit. D, retinides, andrognios, antiandrognios e tiroxina) e antagonistas que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de frmacos mais procuradas para a prtica mdica.

Receptores hormonais possuem alta

especificidade p/ seu ligante... Excees:

Receptores p/ mineralocorticides ligam GC (quando em concentrao muito elevada, pois em condies normais o rim desativa os GC pela ao da 11-beta-Dhase

=>efeito mineralocorticide na S. Cushing.

Recept p/ estrognio : estrgenos ambientais como o resveratrol e outros HC aromticos podem ativ-lo. Sua pouca especificidade permitiu a sntese de uma srie de antagonistas clinicamente teis, como o tamoxifeno e modeladores seletivos da resposta do estrognio (SERM).

Desreguladores endcrinos (Endocrine Disruptors): diversas substncias qumicas com afinidade por certos receptores, especialmente para estrognio e tiroxina.

Bisfenol A (BPA)

Composto utilizado na fabricao de policarbonato (plsticos), e na resina epxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos).

Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante a vida intrauterina, a substncia pode afetar o sistema endcrino, aumentando ou diminuindo a ao de hormnios endgenos, trazendo danos sade, como infertilidade, modificaes do desenvolvimento de rgos sexuais internos, endometriose e cncer.

http://www.endocrino.org.br/

Histrico






ROTEIRO DE AULA


As funes de homeostasia possuem ritmos biolgicos particulares, em funo de: Estado de viglia / fome

Repouso

Temperatura/estaes do ano

Ciclo claro/escuro

Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros.

Ultradiano(pulstil) Circadiano

(24 +/- 4 h)

Circanualou sasonal

Infradiadiano(> 28 h)

Tipos de Ritmo:

3/17/2014


Componentes exgenos:

Consumo alimentar: secreo de insulina;

Ciclo Sono / Atividade: temperatura,

freqncia cardaca e secreo de adrenalina;

Ingesto de gua: secreo de ADH.

Intensidade da luz: secreo de melatonina;

Insulina

refeies

Adrenalina

Hipotlamo

Glndula Pineal

(melatonina)

Ncleos Supra-quiasmticos (NSQ)

A glndula pineal capta o AA

5-hidroxitriptofano e o

transforma em serotonina (5-HT),

cuja concentrao durante o dia

alta.

Na fase de escuro h sntese da

enzima NAT, que metaboliza 5-HT

em N-acetilserotonina.

Parte deste produto lipossolvel

lanada na circulao, mas

parte metabolizada pela enzima

hidroxi-indol-O-metil-

transferase (HIOMT) em

melatonina.

Hormnio de Crescimento

Variao circadiana de

secreo do GH em

humanos:

0 6 12 18 24Time (hours)

GH

(um

/l)

Variao cronolgica de secreo do GH:Principais fatores envolvidos na sua secreo so:

1- inanio

2- hiperglicemia

3- hipoglicemia

3- exerccio intenso

4- excitao/estresse

3/17/2014


Ritmo de secreo do eixo corticotrpico

0

50

100

150

200

250

Horas

MURINOS

8 12 16 20 24 4 8

Corticosterona plasm. (g/l)ACTH plasm. (pg/ml)

viglia HUMANOS

0

5

10

15

20

25

Horas8 12 16 20 24 4 8

Cortisol plasmtico (g/100 ml)ACTH plasmtico (pg/ml)

Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005

Variaes nos nveis hormonais na mulher

Variaes nos nveis hormonais na mulher

FSH e LH:

gonadotropinas

hipofisrias

Principal regulador: GnRH

(pulsos de 60-120 min., distintos dos pulsos de FSH e LH)

Controle por peptdeos gonadais:

Ativina e Inibina

Envelhecimento e nveis hormonais de

testosterona e prot. ligadora (SHBG)

(no sexo masculino)

Situaes em que o envelhecimento naturalmente reduz a secreo gonadal

Em alguns casos especficos, requer reposio hormonal

Menopausa e DAEM (deficincia andrognica

no envelhecto. masculino)

3/17/2014


Hormnios Consideraes finais

Os sistemas hormonais tm papel-chave na regulao do: metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilbrio hidroeletroltico, reproduo e comportamento.

A remoo da glndula acarreta em ausncia de efeito

A reposio exgena restabelece seus efeitos

Atravs de classes especficas de receptores celulares, possuem ao lenta (expresso gnica) e ao rpida (ao na atividade de uma ou mais enzima.

Hormnios agem em concentraes sricas muito pequenas (10-12 a 10-9 M) e atuam em ritmos prprios

Obrigada!!!!Prof. Dra. Eveline Queiroz

[email protected]

Farmacologia endócrina

Documents

Transcript of Farmacologia endócrina