FARMACOLOGIA Farmacologia Basica_apostila[1]

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1 APOSTILA DE FARMACOLOGIA BÁSICA Biblioteca Virtual de Farmácia .www.farma.vai.la. Todos os direitos reservados ©

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APOSTILA

DE

FARMACOLOGIA BÁSICA

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Farmacologia Etapas dos estudos de novos fármacos 1 – Estudo pré-comercialização – pré-clínico 2 – Estudos pós- comercialização – clínico (mercado) 1) Pré comercialização Pré-clínico - Animais (in vivo ou in vitro) - Duração - 2 a 3 anos - Toxicidade - Efeitos Teratogênicos (Má formação do feto) - Carcinogenicidade (Desenvolver Câncer) - Mutagenicidade (Produzir Mutação) - Farmacodinâmica - Farmacocinética Clínico (Teste em Humanos) Fase I - Algumas dezenas de pessoas selecionadas - Duração - 2 a 3 anos - Testa a segurança da droga - Voluntários sadios - Farmacodinâmica - Farmacovigilância Fase II - Voluntários doentes selecionados - Algumas centenas de pessoas - Duração - 2 a 3 anos - Farmacodinâmica - Farmacovigilância - Testa a eficácia da droga Fase III - Doentes voluntários - Duração - 2 a 4 anos - Centenas a milhares de doentes - Farmacodinâmica - Farmacovigilância - Elaboração de regimes posológicos

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2) Pós-comercialização (Farmacovigilância) Fase IV - A - Somente alguns países têm acesso à droga - Duração - 2 a 3 anos - Avaliação do impacto do uso do medicamento no período Fase IV - B - A droga já está disponível para todos os países, mas depende de vários fatores. - Lei de patentes - Duração - ± 4 anos Fase IV - C - Permanece o resto da vida - Identificação de efeitos crônicos na população que utilizou o medicamento por muito tempo. Toxicologia – Estuda os efeitos dos medicamentos em doses elevadas, não farmacológicas. Farmacovigilância – É um conjunto de procedimentos utilizados para identificar os efeitos agudo e crônicos (não esperados e não desejados) de um medicamento em uma população. - Analisar efeitos adversos que surgiram após o uso por milhões de pessoas. - Hipótese de causalidade pode ser possível, provável ou provada - Reações não descritas pela literatura. - Existem reações adversas tardias. - Notificação de suspeita de reação adversa – enviada para o centro de Farmacovigilância.

Divisão dos Medicamentos Quanto a Problemas com a Gestante e o Feto Os medicamentos dividem-se em A, B, C, D e X. A – Refere-se a medicamentos e substancias para os quais os estudos controlados não têm demonstrado risco para o feto, no 1º trimestre de gestação possibilidade remota. B – Prescrição com cautela; efeitos adversos no feto, estudo controlado. C – Prescrição com risco; efeitos tóxicos e teratogênicos em animais.

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D – Prescrição de alto risco, fetos de seres humanos já sofreram lesões. Justifica o risco caso a gestante possa morrer ou perder o bebê, depende da enfermidade. Exemplo: Diazepan, Captopril. X – Risco supera qualquer benefício. Evidência de mal formação fetal. Não deve ser usado mesmo como risco de gestação. Exemplo: Talidomida, Isotretinoína. Divisão dos medicamentos quanto ao lactante O leite pode ser uma das vias de excreção do medicamento. GRUPO I – Medicamento não passa para o leite materno. GRUPO II – passa para o leite, mas não parece afetar o lactante quando em doses terapêuticas. GRUPO III – Passa para o leite e pode afetar o lactante. GRUPO IV – Passagem para o leite materno desconhecida (evitar o uso).

FARMACODINÂMICA I – PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DAS DROGAS 1- Ligação das moléculas da droga às células; 2- Proteínas como alvo de ligação; 3- Substâncias endógenas; A ligação é fundamental para que o efeito da droga ocorra. Exceções: anti-ácidos, laxantes osmóticos.

D + R DR As drogas se ligam às proteínas. Exceções: alguns agentes microbianos atuam no DNA; alguns anti-humorais também terão o DNA da célula como alvo de ação. Proteínas-alvo para ligação das drogas: Quatro tipos de proteínas reguladoras estão comumente envolvidas como alvos primários das drogas

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- Receptores (proteínas de membranas); - Enzimas; - Canais iônicos; - Moléculas transportadoras.

A droga não cria nenhuma função no organismo, ela modifica ou ativa uma função já existente.

Substância endógena: São substâncias que o próprio corpo produz Exemplo: Hormônios, Neurotransmissores, Mediadores químicos. • Hormônios: Substâncias excretadas por glândulas e caem na corrente sanguínea e é levado até o órgão ou tecido alvo. • Neurotransmissores: Transmitem os impulsos nervosos para um nervo, neurônio, tecido muscular. São secretados pelos nervos e chegam às sinapses. • Mediadores Químicos: São produzidos nas células e participam de diversas respostas no organismo. Existem diversos fatores que irão influenciar na ligação da droga ao receptor • Afinidade: É medida através do KD (constante de dissociação). O KD e afinidade são inversamente proporcionais. O KD é medido em nM (nano molar). Maioria dos medicamentos liga-se de forma reversível. O AAS liga-se de forma irreversível. • Especificidade: É a tendência que a droga tem de se ligar a uma estrutura específica. A falta de especificidade de uma droga resulta em efeitos colaterais indesejáveis, pois se ela não é específica, ela pode interagir com um local não desejado. O efeito colateral é um tipo de reação adversa (reação não esperada). • Reação Adversa: Conceito da OMS: é qualquer efeito não esperado, não desejado de um medicamento utilizado em doses habituais para fim de diagnóstico, para fins terapêuticos e de profilaxia. • Eficácia: É a capacidade de produzir o efeito terapêutico desejado. • Potência: Quantidade da droga necessária para produzir um determinado efeito terapêutico.

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TEORIA DOS EFEITOS DOS FÁRMACOS SOBRE O RECEPTOR Teoria da ocupação: O efeito de uma droga é proporcional ao número de receptores ocupados. Quanto maior o número de receptores, maior o efeito. Existem, porém, algumas drogas que se ligam aos receptores e não produzem efeito algum. Então, a partir dessa teoria introduziu-se o conceito de atividade intrínseca (α). Atividade Intrínseca: Medida da capacidade de uma droga de uma vez ligada a um receptor produzir o efeito. 0 ≤ α ≤ 100%. O efeito de um fármaco, portanto, é proporcional ao número de receptores e à atividade intrínseca. Efeito: [DR] . α A partir do conceito de atividade intrínseca, classificou-se as drogas em 2 grupos: • Drogas Agonistas: São fármacos que se ligam aos receptores farmacológicos e simulam o efeito de substâncias endógenas. Agem α > 0 - Agonista total: α = 1 - Agonista parcial: 0<α<1 • Drogas Antagonistas: Se ligam aos receptores e não produzem efeito algum, (α = 0). Existem drogas que possuem α = 0 e são eficazes. As drogas antagonistas não produzem respostas diretas porque não possuem atividade intrínseca; elas bloqueiam os receptores.

INTERAÇÕES ENTRE DROGAS

Sinergismo: Interação entre drogas onde uma substância aumenta o efeito da outra. Antagonismo: Interação entre drogas onde uma substância diminui o efeito da outra.

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Antagonismo pelo bloqueio do receptor: Antagonismo Competitivo: Quando duas drogas competem pelo mesmo receptor; uma diminuindo o efeito da outra. Exemplo: Cimetidina e Propanolol Este tipo de antagonismo pode ser reversível e irreversível: Reversível: Quando a taxa de dissociação das moléculas antagônicas é suficientemente alta para que, na adição do agonista, um novo equilíbrio seja rapidamente estabelecido. Irreversível: Quando o agonista se dissocia lentamente, ou não se dissocia dos receptores, resultando em ausência de mudança na ocupação do antagonista quando o agonista é aplicado, isso significa que o antagonista é não-superável porque, não importa quão alta seja a concentração do agonista, a ocupação agonista não pode ser excedida. • Antagonismo Não-Competitivo: Descreve a situação em que o antagonista bloqueia em algum ponto a corrente de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Exemplo: Verapamil e Nifedipina evitam o influxo de íons de cálcio através da membrana celular, bloqueando, assim, quase não especificamente, a contração do músculo liso produzida por outras drogas. • Antagonismo Fisiológico: Interação de duas drogas cujas ações opostas no corpo tendem a cancelar uma a outra. Exemplo: Noradrenalina (aumenta pressão arterial por agir no coração e nos vasos periféricos) e Histamina (diminui pressão arterial através da vasodilatação). Onde duas drogas agem em células separadas ou sistemas fisiológicos separados para produzir ações equilibradas, o termo antagonista fisiológico é utilizado. • Antagonismo Farmacocinético: O antagonista reduz efetivamente a concentração da droga ativa no seu sítio de ação. Isto pode acontecer de várias maneiras: A taxa de degradação metabólica da droga pode ser aumentada (Ex.: redução do efeito anticoagulante da Varfarina quando um agente acelera o céu metabolismo hepático, como o Fenobarbital);

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de modo alterado a taxa de absorção da droga ativa ao trato gastrintestinal pode ser reduzida, ou a taxa de excreção renal pode ser aumentada. Elas têm tendência a ocorrer inesperadamente em situações clínicas, e é uma preocupação importante da farmacologia clínica. • Antagonismo Químico: Situação pouco comum onde duas substâncias se combinam em solução, de modo que o efeito da droga ativa é perdido. Ex.: Tetraciclina e leite (tetraciclina reage com o cálcio do leite e o precipita, tornando o fármaco insolúvel e inativo); inativação dos metais pesados (chumbo, cádmio etc.), cuja toxicidade é reduzida pela administração de um agente quelantes (Ex.: Dimercaprol) que se liga fortemente aos íons metálicos para formar um complexo inativo.

PRINCIPIOS GERAIS DA AÇÃO DAS DROGAS Variações nas respostas ás drogas Administra-se um medicamento esperando uma resposta, ocorrem variações nas respostas que podem ser devido ao próprio fármaco ou ao indivíduo. - Hiporreatividade: – Pessoas apresentam resposta abaixo da esperada. - Hiperreatividade: – Resposta aumentada a uma determinada droga. - Hipersensibilidade: (Anafilaxia) – é uma resposta exagerada que ocorre pela utilização da droga, onde ocorre a ativação do sistema imune (IgE), imunoglobulina gerando reações alérgicas. Independe da dosagem. Exemplo: Benzetacil (Penicilina G Benzatina). - Reação Adversa: É todo efeito não desejado do medicamento quando este é utilizado em doses terapêuticas. - Efeito Colateral: É um prolongamento da ação da droga, por causa da inespecificidade da droga, é um efeito esperado. Todo efeito colateral é uma reação adversa, porém nem toda reação adversa é um efeito colateral. - Idiossincrasia: Reação adversa rara que está associada a uma deficiência genética, normalmente deficiência na produção de alguma enzima. Exemplo: Anemia hemolítica (deficiência da glicose 6P-desidrogenase). - Resistência: Perda da eficácia das drogas antimicrobianas.

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- Tolerância: Diminuição gradual na resposta da droga, levando dias ou semanas para acontecer. Ocorre devido ao uso prolongado de uma droga. - Taquifilaxia ou Dessensibilidade: É uma diminuição da resposta do medicamento podendo acontecer na 2ª dose do medicamento. - Efeito Placebo: Não contém substância ativa. A pessoa manifesta uma resposta devido à influência de fatores psicológicos. Mecanismos de variação das respostas - Downregulation (regulação negativa): Diminuição do número de receptores de uma célula devido à ação de drogas agonistas, as drogas podem estimular uma endocitose dos receptores. - Upregulation (regulação positiva): Aumento do número de receptores de uma célula devido à utilização de drogas antagonistas. Como nas drogas antagonistas não há estímulo dos receptores o organismo passa a produzir mais receptores.

ASPECTOS MOLECULARES DO MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS Um dos princípios básicos da farmacologia é que as moléculas da droga têm que exercer alguma influência química em um ou mais constituintes das células a fim de produzir uma resposta farmacológica. As moléculas de uma droga necessitam estar “ligadas” a constituintes especiais das células e tecidos a fim de que haja efeito. Quatro tipos de proteínas regulares estão normalmente envolvidos como alvos primários de ligação da droga, tais como: • Canais iônicos; • Enzimas; • Moléculas transportadoras; • Receptores. Para que uma droga seja útil deve mostrar um alto grau de especificidade de ligação ao sítio. Entretanto, nenhuma droga age com completa especificidade. Canais Iônicos Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos operados pelo ligante) estão diretamente ligados a um receptor, e abrem somente quando o receptor for ocupado por um agonista. Entretanto, muitos outros tipos de canais iônicos

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também servem como alvos para ação das drogas. Em alguns casos, a interação é indireta, envolvendo a proteína G e outros intermediários, mas existem também muitos exemplos em que a função do canal é modulada pela ligação das drogas diretamente a partes da proteína do canal. O tipo de interação mais simples envolve um bloqueio físico do canal pela molécula da droga. - Uma droga interfere no canal de potássio gerando uma hiperpolarização da célula. - Uma droga interfere no canal de cálcio diminuindo ou aumentando a contração. - Uma droga atua no canal de Cl que vai hiperpolarizar a célula. - Abre, fecha ou inativa. O único estado que é capaz de conduzir corrente é o aberto. - Uma droga pode interferir bloqueando o canal, impedindo a entrada de sódio e a célula não vai despolarizar. Ex.: Xilocaína (anestesia local). Enzimas Muitas drogas são dirigidas a enzimas. Mais freqüentemente, a molécula da droga é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima, reversivelmente ou irreversivelmente (aspirina). Outro tipo de interação envolve a droga como um substrato falso, em que a droga sofre transformação química para formar um produto anormal que impede o acontecimento da via metabólica normal. Isso ocorre, por exemplo, com a droga anti-hipertensiva metildopa. Esta imita a dopa, precursora da noradrenalina, que leva a noradrenalina a ser parcialmente substituída, por metilnoradrenalina (falso neurotransimissor), afetando, portanto, a função do SN simpático. As drogas podem exigir também, uma degradação enzimática para convertê-las de uma forma inativa, a pró-droga, para uma forma ativa. Ex.: prednisona para prednisolona/ heroína e cocaína para morfina/ amitriptilina para nortriptilina. Moléculas transportadoras O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares geralmente requer uma proteína transportadora de algum tipo, já que as moléculas permeáveis são, com freqüência, muito polares para penetrar, por si mesma nas membranas lipídicas. Ex.: moléculas transportadoras de glicose e aminoácidos para as células transportem de íons e muitas moléculas orgânicas pelo túbulo renal, transporte de íons de sódio e cálcio para fora das células. As proteínas transportadoras englobam um sito de reconhecimento que as tornam específicas para determinadas espécies permeáveis. Receptores

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Os receptores podem ser considerados como os elementos de percepção no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do corpo, sendo os mensageiros químicos hormônios ou substâncias transmissoras. Existem quatro tipos principais de receptor, classificados de acordo com a sua estrutura molecular e a natureza da associação receptor-efetor. Família de receptores • Receptores ligados a canais iônicos (ex.: acetilcolina); • Receptores acoplados a proteína G. Esses receptores agem utilizando uma molécula intermediária que irá ativar ou inativar uma enzima de membrana ou canal; • Receptores que são enzimas (tirosina-quinase) (ex.: hormônio do crescimento, insulina); • Receptores intracelulares (receptores que regulam a transcrição do DNA). (ex.: vitamina D, hormônios esteróides, hormônios sexuais, hormônios corticais e hormônios da tireóide). Receptores das três primeiras categorias são todas proteínas da membrana, enquanto os receptores esteróides são citossólicos solúveis ou proteínas intracelulares. A primeira diferença entre as famílias é o tempo. As mais rápidas respostas farmacológicas envolvem os canais iônicos e as mais lentas são a família de receptores intracelulares porque envolvem síntese protéica. Os seguintes passos estão envolvidos no processo de sinalização: 1) Reconhecimento do ligante pelo receptor 2) Transdução da mensagem extracelular num sinal intracelular ou segundo mensageiro 3) Transmissão do sinal do segundo mensageiro para o efetor 4) Modulação do efetor. Por ex.: ativação de quinases ou fosfatases 5) Resposta da célula ao estímulo incial 6) Término da resposta por mecanismos de “feedback” Características dos receptores - São proteínas de peso molecular de 45 a 200 Kdaltons; - Podem possuir subunidades protéicas ou subtipos; - Para ligações reversíveis, o Kd gira em torno de 1 a 100 nM; - A especificidade de ligação de um fármaco não é absoluta, levando a droga a se ligar a vários tipos de receptores gerando os efeitos colaterais; - Os receptores são saturáveis porque o número de receptores é finito; - A ligação específica ao receptor resulta em transdução do sinal via 2º mensageiro (substâncias formadas dentro da célula que vão participar da resposta) para o sítio intracelular.

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- A magnitude do sinal depende do número de receptores ocupados. O sinal é amplificado por mecanismos intracelulares; - Ao atuar no receptor as drogas podem aumentar diminuir ou bloquear a transmissão ou geração de sinal; - As drogas são moduladoras e não conferem nenhuma propriedade nova à célula ou tecido; - Receptores devem ter propriedades de reconhecimento e transdução; - Existem drogas que se ligam diretamente nos canais iônicos, mas algumas se ligam a receptores e estes se ligam aos canais. As conseqüências são as mesmas: abertura ou fechamento (despolarização ou hiperpolarização). Proteínas G e o seu papel São as proteínas intermediárias, que na verdade, são chamadas de proteínas G por causa da sua interação com os nucleotídeos guanínicos, GTP e GDP.

As proteínas G consistem em três subunidades, α, β, e γ. Os nucleotídios da guanina se ligam à subunidade α, que tem atividade enzimática, catalisando a conversão de GTP em GDP. As subunidades β e γ são muito hidrofóbicas e permanecem ligadas como um complexo βγ com a superfície citoplasmática da membrana. As proteínas G parecem estar livremente difundidas no plano da membrana, e é um aspecto-chave na sua função com diferentes receptores e efetores. No estado de “repouso”, a proteína G existe como um trímero αβγ separado, o GDP ocupando o sítio na subunidade α. Quando um receptor é ocupado por uma molécula agonista, ocorre uma mudança de conformação, presumivelmente envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, fazendo com que este adquira uma alta afinidade pela αβγ. A associação de αβγ com o receptor faz com que o GDP ligado se dissocie e seja substituído pelo GTP (troca GDP/GTP), que por sua vez, causa a dissociação α-GTP das subunidades βγ. O α-GTP é a forma “ativa” da proteína G, que se funde na membrana e pode-se

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associar com várias enzimas e canais iônicos, causando ativação ou inativação conforme o caso. O processo é encerrado quando a hidrólise do GTP ara o GDP ocorre através da atividade GTPásica da subunidade α. O α-GDP resultante dissocia-se do efetor e une-se ao βγ, completando o ciclo.

ASPECTOS MOLECULARES DO MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS Alvos para as proteínas G

• Canais iônicos;

• Enzimas: quanilato-ciclase/AMP;

• Adenilato-ciclase;

• Fosfolipase C/ fosfato de inositol;

• Fosfolipase A2.

Adenilato ciclase/AMPc

• AC catalisa a formação do mensageiro intracelular, AMPc (3’,4’-adenosina-monofosfato cíclico), a partir de ATP;

• AMPc ativa várias proteínas-quinases que controlam a função celular de muitas maneiras diferentes, causando a fosforilação de várias enzimas, transportadores e de outras proteínas.

Fosfolipase C/trifosfato de inositol/diacilglicerol

• PLC calatisa a formação de dois mensageiros intracelulares InsP3 e DAG, a partir de fosfolipídio membranoso;

• InsP3 age aumentando o cálcio citossólico livre através da liberação do cálcio dos compartimentos intracelulares;

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• O cálcio livre aumentado inicia muitos eventos, incluindo a contração, secreção, ativação enzimática e hiperpolarização da membrana;

DAG ativa a proteína-quinase C, a qual controla muitas funções celulares através da fosforilação de diversas proteínas. Fosfolipase A2

• Formação do ácido araquidônico e eicosanóides;

• Os metabólitos do ácido araquidônico funcionam como mensageiros intracelulares, controlando a função do canal de potássio em certos neurônios, além do seu papel como hormônio local comunicante entre as células.

Guanilato-ciclase/GMPc

• Catalisa a formação do mensageiro intracelular GMPc através do GTP;

• GMPc modula canais iônicos. RECEPTORES QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DO DNA (ESTERÓIDES)

• Ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tireoidianos, vitamina D e ácido retinóico;

• Receptores são proteínas nucleares, de modo que os ligantes têm que penetrar nas células em primeiro lugar;

• Receptores consistem em um domínio de ligação do DNA conservado associado a domínios variáveis de ligação do ligante e de controle de transcrição;

• O domínio de ligação do DNA reconhece seqüências específicas de bases, ativando desse modo genes especiais;

• O padrão de ativação do gene depende do tipo de célula e da natureza do ligante, de modo que os efeitos são altamente variáveis;

• Efeitos são produzidos como resultado de uma síntese protéica aumentada e, portanto, são de lento início.

FARMACOCINÉTICA

CURVA DOSE RESPOSTA OU CONCENTRAÇÃO EFEITO A – Graduada B – Quantal A) Curva graduada: Quando o efeito do medicamento pode ser graduado, mensurado gradativamente. Exemplo: Contração muscular.

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A afinidade da droga pode ser feita através da curva DxR, obtendo 50% da resposta máxima da substância. Na análise da curva DxR pode-se obter eficácia, potência, interação e afinidade droga-receptor.

Na 2ª curva a substância B aparentemente ligou-se de forma reversível. Na 3ª curva a substância B ligou-se de forma irreversível, ocupando todos os receptores. Na 2ª curva os receptores não foram totalmente ocupados por B. Como todos os receptores estão ocupados na 3ª curva, mesmo aumentando a dose da substância A, a resposta não chegará a 100%. B) Curva Quantal: Utilizada quando o efeito da droga é tudo ou nada.

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A maior parte dos indivíduos estão na faixa entre 4 e 16. Nos extremos estão os indivíduos hiperreativos. No topo da curva estão os hiporreativos. Na curva quantal pode-se obter informações sobre potência e eficácia. A substância 1 é mais potente que a substância 2, pois utilizou doses menores obtendo-se a mesma resposta. As duas, entretanto, são eficazes.

VIAS DA ADMINISTRAÇÃO DAS DROGAS Para escolher a via de administração deve-se considerar:

• A via deve fornecer o melhor efeito útil do medicamento;

• A condição do paciente;

• Comodidade (qual a via mais cômoda para o paciente);

• Via mais segura;

• Custo;

• A existência do medicamento em diferentes formas farmacêuticas. A via oral é a mais segura, pois o efeito é mais lento. A via menos segura é a endovenosa, pois o medicamento é lançado diretamente na corrente sanguínea.

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Oral:

» Vantagens: Segura, porque caso seja administrado uma dose exagerada faz-

se uma lavagem estomacal a fim de diminuir os danos; econômica, porque é

de fato o mais barato; e cômoda porque o próprio paciente pode

administrar seus medicamentos.

» Desvantagens: O medicamento como qualquer outro é uma droga e pode

vir a irritar a mucosa gastrointestinal, provocando náuseas e vômitos e caso

o paciente apresente um quadro agudo de náuseas e vômitos não será eficaz

a administração por via oral. É necessária a compreensão do paciente e

colaboração do mesmo. Pode ocorrer uma variação do grau de absorção.

Mucosa Oral Sublingual:

» Vantagens: A mucosa oral é muito vascularizada e a absorção é muito rápida

(Não devem ser deglutidos).

» Desvantagens: Os produtos dessas substâncias químicas são irritantes ou de

sabor desagradável, e não pode ser utilizados por essa via.

Mucosa Retal:

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» Vantagens: A absorção acontece na própria mucosa retal, não tem efeitos

gastrintestinais direto, o medicamento pode ser utilizado em inflamação

local na própria mucosa retal ou inflamação sistêmica. Pode ser utilizado em

pacientes inconscientes ou em outros que apresentem um quadro de

náuseas e vômitos o que faz com que o medicamento não pare no

estômago.

» Desvantagens: A absorção é irregular, e o medicamento pode irritar a

mucosa retal. O supositório é o mais utilizado, e tem sua temperatura de

fusão em torno de 40°C e como a temperatura do corpo é em torno de 36°C

o supositório derrete e libera o fármaco.

Conjuntiva Ocular:

» Vantagens: O medicamento é destilado sobre o olho, sendo de absorção

rápida e de ação local. Quanto menores a quantidades de medicamentos

administrados; menor será o número de reações sistêmicas.

» Desvantagens: O fato de o medicamento ser destilado sobre o olho não

quer dizer que não exista passagem do medicamento para o organismo,

existe sim correndo o risco de intoxicação. O efeito às vezes pode ser geral,

reação sistêmica.

Via Vaginal:

» Vantagens: Via com baixa absorção e destina-se a tratamento local. Via

tópica.

» Desvantagens: Se a via retal pode ser usada para ação local e sistêmica, no

caso da via vaginal isso não acontece por que a absorção é pequena,

portanto não é uma via alternativa para se administrar medicamento de

forma sistêmica.

Via Nasal ou Traqueobrônquica:

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» Vantagens: Medicamentos destilados na mucosa nasal, maioria das vezes é

destinado para que atue na própria foça nasal, mas tem medicamentos que

são usados para atuação nos ossos, portanto é uma via tópica e de ação

sistêmica. Sendo substâncias gasosas ou voláteis, sólidas ou líquidas e

aerossóis; Esta via é interessante para o tratamento de emergência como os

ataques de asma.

» Desvantagens: Desconforto na inalação do medicamento podendo ser

irritante para a mucosa nasal e para o epitélio pulmonar. Tendo como

desvantagem alto custo.

Via Intravenosa:

» Vantagens: As drogas vão atingir imediatamente a corrente sangüínea

produzindo efeitos imediatos, podem-se injetar grandes volumes de solução.

Pode-se ter maior precisão na quantidade que está atingindo a corrente

sangüínea já que se está colocando o medicamento diretamente sobre o

sangue.

» Desvantagens: Via menos segura, porque uma vez no sangue não se tem

retrocesso. Qualquer administração errada vai ter que se cuidar do paciente

para ver o que acontece. Soluções oleosas ou que precipitam com

componentes do sangue levando a complicação para o paciente. São

dolorosas, mais caros, e depende de terceiros pra que seja aplicada.

Via subcutânea:

» Vantagens: A velocidade de absorção após a injeção da droga é quase

sempre constante, e lenta suficiente para proporcionar efeito prolongado.

» Desvantagens: Utilizados em doses não irritantes da mucosa do tecido

subcutâneo, do contrário podem ocorre dor intensa, necrose tecidual e

descamação.

Via Intramuscular:

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» Vantagens: As drogas em solução aquosa são administradas muito

rapidamente após a injeção. Se a droga for injetada em solução oleosa ou

suspensa em vários outros veículos de depósito, resulta em absorção lenta e

constante no local; as substâncias irritantes demais para ser injetada por via

subcutânea às vezes podem ser aplicadas por via intramuscular.

» Desvantagens: Desconforto, dor e a pessoa não pode se auto medicar.

Via Parenteral: Via de administração onde o medicamento é injetado sob uma

ou mais camadas de pele, geralmente por meio de seringas e agulhas.

Via Intradérmica ou Percutânea: Esta via é utilizada para teste alérgico,

diagnóstico e aplicação de vacina.

Via Intratecal: Injeção de um fármaco no espaço subaracnóide por uma agulha depunção lombar é utilizada para alguns fins especializados.

ABSORÇÃO DE DROGAS Absorção é a passagem do medicamento do local onde foi administrado para a corrente sanguínea. O transporte do medicamento para a corrente sanguínea é feito através dos mecanismos de transporte da membrana:

• Endocitose (englobamento de partículas);

• Transporte Ativo (contra um gradiente de concentração – com gasto de energia);

• Difusão Facilitada (feita através de carreador – proteína);

• Difusão Passiva (sem gasto de energia - a favor do gradiente de concentração).

A difusão passiva é dividida em drogas lipossolúveis (interação com a bicamada lipídica) e hidrossolúveis (canais ou poros aquosos). Fatores que influenciam na absorção

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• Moléculas Pequenas: Absorção através de canais aquosos. Ex.: cafeína;

• Moléculas Grandes: Atravessar membrana;

• Forma Farmacêutica: Tempo de absorção;

• Coeficiente de Partição óleo/água: Mede a lipossolubilidade da

droga, ou seja, mede o quanto à molécula é capaz de interagir com

uma parte oleosa ou quanto é capaz de interagir com a parte aquosa

de uma mistura.

• pK: mede caráter de basicidade ou acidez. Drogas são absorvidas na

forma não ionizada, apolar (atravessa a membrana lipoprotéica).

pKa = pH + log [ácida] [básica] Droga caráter Ácido:

pKa = pH(do meio) + log (NI) não ionizada / (I)ionizada

pKa = pH + log [não ionizada] [ionizada] R-COOH R-COO- + H+ Droga caráter Básico: pKa = pH + log (I)ionizada / (NI) não ionizada

pKa = pH + log [ionizada] [não ionizada] R-NH4

+ R-NH3 + H+ A forma ionizada das drogas, tanto de caráter ácido quanto básico, tem lipossolubilidade muito baixa e é praticamente incapaz de passar por uma membrana, exceto nos raros casos em que exista um mecanismo de transporte específico. Para a maioria dos fármacos, a forma não-carregada é suficientemente lipossolúvel para possibilitar a passagem rápida pela membrana.

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Haverá, portanto, uma quantidade maior de um ácido fraco na forma lipossolúvel em pH ácido, enquanto uma proporção maior de uma droga básica vai estar na forma lipossolúvel em pH alcalino. Droga de caráter ácido em meio ácido: R-COOH R-COO- + H+ [ ]H+

Droga de caráter básico em meio básico: R- NH4

+ R-NH3 + H+ [ ]H+

• O fluxo sanguíneo influencia na absorção – a quantidade de sangue que vai para os tecidos influencia na absorção.

• A área da superfície de absorção – quanto maior a área, maior a absorção. Pulmão-área da superfície alveolar (maior área de absorção). Intestino – principal local de absorção (via oral)

• Taxa de esvaziamento gástrico - velocidade com que o estômago libera o medicamento para o intestino;

• Motilidade gastro-intestinal (peristaltismo);

• Intestino – circulação mesentérica – circulação porta hepática – circulação – coração;

• Interação com alimentos – pode aumentar ou diminuir a quantidade da droga absorvida ou a velocidade. Ex.: Captopril + alimento = redução de 30% da absorção. Irritante de mucosa gástrica (alimento pode diminuir a irritação pela diminuição do contato do medicamento com a mucosa gástrica, mas pode não diminuir pelo fato da irritação ser, na maioria das vezes, efeito colateral da droga (ligação medicamento-receptor)). Ex.: Tetraciclina + leite = perda de efeito (antagonismo químico) Sulfato ferroso + sucos ácidos = aumenta absorção de Fe.

• Idade – pessoas mais idosas tende a ter a motilidade intestinal diminuída

• Aspectos clinicamente importantes – constipação intestinal, diarréia.

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

É a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos. A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades físico-químicas das substâncias. Os fármacos pouco lipossolúveis, por exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas, sofrendo assim

Equilíbrio deslocado para esquerda

Equilíbrio deslocado para a direita

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restrições em sua distribuição. Já as substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode alterar a distribuição do fármaco, pois podem limitar o acesso a locais de ação intracelular. Capilares de pequeno calibre, altamente permeáveis, formados por uma camada única de células. O medicamento atravessa o endotélio dos capilares, permite passagem irrestrita de substâncias, só não passam macromoléculas (ex.: proteínas). Medicamentos absorvido dissolvido no plasma (parte líquida do sangue). Concentração sanguínea/concentração plasmática Redistribuição – Retorno do medicamento para os tecidos – dissolvido na água corporal. (60 a 70% do peso corporal é água). Consideram-se indivíduos de 70 kg quando não se têm o peso do paciente (média) 42 a 49 L de água. Compartimentos do corpo onde se encontra água:

• Água anatomicamente de fácil acesso é cerca de 60%, restante presente em ossos e cartilagem;

• Água extracelular: vaso sanguíneo 4%; interstício 12 a 16%;

• Água intracelular: célula – maior parte 40 a 44%. Existem drogas que são capazes de se dissolver em toda a água do corpo (ex.: álcool etílico) e outros que só dissolvem na água extracelular por serem incapazes de entrar na célula (ex.: Manitol). O Azul de Ivans liga-se 100% à proteína plasmática, o sangue fica com a coloração azulada, não passa pelo vaso sanguíneo distribuindo-se somente na água plasmática. Volume real – Água corporal total; Volume aparente de distribuição (VD) – É o volume de líquido necessário para conter a quantidade total, Q, do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma, Cp. Informa a quantidade da droga que passou para os tecidos. A distribuição das drogas é importante para calcular a dose e o intervalo de tempo a ser administrado o medicamento.

VD = Q

Cp

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• Fármacos que estão fortemente ligados a proteínas permanecem principalmente no compartimento plasmático (VD pequeno);

• Fármacos insolúveis em lipídios encontram-se em grande parte confinados ao plasma e ao líquido intersticial; muitos deles não penetram no cérebro após a administração aguda;

• Fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.

• Para fármacos que se acumulam fora do compartimento plasmático (por exemplo, no tecido adiposo ou por estarem ligados a um tecido), o VD pode ultrapassar o volume corporal total.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

• Fluxo sanguíneo tecidual;

• Gradiente de concentração;

• Afinidade pelos constituintes do tecido. As drogas no sangue podem ser encontradas livres ou ligadas a proteínas de transporte (albumina é a principal e α glicoproteína ácida) e é a droga livre que passa para os tecidos.

D + P DP (ligação altamente reversível)

Algumas drogas se ligam muito às proteínas plasmáticas e outras se ligam pouco, isso depende da afinidade das drogas com as proteínas. Barreiras tissulares

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No organismo existem algumas barreiras chamadas tissulares, formadas de células epiteliais justapostas que dificulta a passagem das drogas, como a barreira hematencefálica. O medicamento para penetrar essa barreira, deve ser capaz de penetrar em células. Isso é particularmente importante em relação ao cérebro, que é inacessível a muitos fármacos de ação sistêmica, incluindo alguns antibióticos como os aminoglicosídios, cuja lipossolubilidade não é suficiente para possibilitar a penetração da barreira hematencefálica. Uma inflamação, porém, sob a forma de meningite, pode romper a integridade da barreira hematencefálica, possibilitando penetração no cérebro, de substâncias normalmente não-permeáveis. A placenta também é uma barreira tissular. Alguns aspectos clínicos Idade – variação fisiológica da idade Criança (mais hidratada) >adulto > idoso (menos hidratado) Adulto< idoso (dose) Albumina – desnutrição grave = diminuição [ ] albumina (sintetizada no fígado) – cirrose hepática/ alcoolismo/ hipoalbuminemia Interação entre drogas competindo pela mesma proteína plasmática – paciente que faz uso de várias drogas pode haver competição pelos sítios de ligação de proteínas. Entretanto, a quantidade de proteína plasmática é grande não tendo necessidade de competição. Deve-se analisar a afinidade dos medicamentos à proteína. Se ambos ligam muitos, uma droga vai ficar mais livre e mais medicamento vai passar para o tecido.

BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLISMO DAS DROGAS É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão as características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da inibição enzimáticas. Metabolismo é a modificação enzimática das moléculas de um fármaco que, geralmente, abole sua atividade farmacológica. A alteração metabólica das moléculas de um fármaco envolve dois tipos de reação bioquímica, que costumam ocorrer em seqüência e são conhecidas como reações de fase I e de fase II, ambas as etapas diminuem normalmente a lipossolubilidade da substância, aumentando a taxa de eliminação renal. Ocorrem principalmente no fígado, embora alguns fármacos sejam metabolizados no plasma. Reações de fase I

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É a principal alteração da atividade farmacológica do medicamento, aquela reação que vai ativa, inativar ou formar produto ativo. Essa codificação que altera atividade farmacológica do medicamento acontece principalmente na reação do plasmídio. Introduz freqüentemente um grupo relativamente reativo na molécula, como o grupo hidroxila. Este grupo funcional serve como um ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior (ex.: grupo glicorunil). As reações oxidativas, que incluem a hidroxilação de átomos de nitrogênio e carbono, N- e O- desalquilação e a desaminação oxidativa, são catalisadas por um complexo sistema enzimático designado como sistema de oxigenase de função mista, situado no retículo endoplasmático liso. Há diversas enzimas envolvidas, sendo a mais importante delas o citocromo-P450, uma proteína do heme que liga tanto o oxigênio molecular como a molécula substrato e faz parte da cadeia de transferência de elétrons. Reações de fase II Quando um fármaco apresentar um grupo que serve como um ponto de ataque para o sistema conjugador, que pode ser proveniente da reação de fase I ou que a molécula já possuía, a molécula do fármaco fica susceptível à conjugação, isto é, fixação de um grupo substitutivo, quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel que seu precursor, capaz de ser excretado na urina ou bile.

Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico) Alguns fármacos são removidos da circulação porta com grande eficiência pelo fígado e metabolizados, de modo que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que aquela absorvida pela veia porta. Um número menor deles é metabolizado na parede do intestino. Isto é conhecido como efeito da primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico.

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O metabolismo de primeira passagem geralmente é um inconveniente na prática, pois:

• É necessária uma dose muito maior do fármaco quando dado oralmente que quando administrado por outras vias;

• Há acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem de um dado fármaco, que podem produzir um grau problemático de imprevisibilidade quando esses fármacos são usados oralmente.

Metabólitos farmacologicamente ativos de fármacos O fármaco administrado torna-se, em alguns casos, farmacologicamente ativo somente após ter sido metabolizado, são às pró-drogas. O metabolismo também pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas de um fármaco. A aspirina, por exemplo, tem ação antiinflamatória e antiplaquetária, quando hidrolisada a salicilato, apresenta somente função antiinflamatória. Em outros casos, os metabólitos podem ter função farmacológica semelhante ao do composto original e há alguns casos onde o metabólito é responsável por alguns efeitos colaterais. Biodisponibilidade (F): Indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica. Mede as transformações sofridas pela droga na biotransformação. Varia de o a 100%, ou de 0 a 1. Existem medicamentos que são eliminados sem sofrer nenhuma modificação, F = 100%, ou seja, o medicamento chegou à corrente sanguínea ser biotransformado. Medicamento por via endovenosa tem F = 100%.

0 < F < 100%

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O tempo gasto pelo medicamento para atingir o pico máximo da concentração plasmática influencia no efeito máximo do medicamento e na elaboração dos esquemas posológicos. A forma farmacêutica influência na biodisponibilidade do medicamento. Lei dos genéricos (9787/99) – mesma eficácia biodisponibilidade e bioequivalência (mesma biodisponibilidade, eficácia e segurança em relação ao produto de referência é que o primeiro medicamento registrado) Medicamentos similares – mesma composição dos produtos de referência, mas não possui testes de biodisponibilidade e bioequivalência. Bioequivalência: É a equivalência farmacêutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possui os mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam estatisticamente à mesma potência. Aspectos clinicamente importantes

• Disfunção hepática – pode comprometer a biotransformação, já que este é o principal local;

• Desnutrição – pode comprometer proteínas que são enzimas e cofatores;

• Debito cardíaco – diminuído pode comprometer a biotransformação, já que o sangue leva oxigênio e nutrientes para o fígado;

• Interação entre drogas – existem drogas que são inibidoras ou indutoras de enzimas hepáticas.

ELIMINAÇÃO DAS DROGAS

Vias de eliminação A principal via de eliminação é a renal, mas também pode ser eliminada nas fezes como bile. As drogas podem ser eliminadas por outras vias como leite, suor, ar.

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Há três processos básicos responsáveis por uma grande diferença na excreção renal:

• Filtração glomerular;

• Reabsorção ou secreção tubular ativa;

• Difusão passiva através do epitélio tubular. A filtração glomerular constitui no máximo cerca de 20% do fluxo plasmático renal (fluxo plasmático renal – 600mL/ filtração – 120mL em média). Pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passam para os capilares peritubulares do túbulo proximal e pode ser levado, por transportadores, para a luz tubular, sendo, a secreção, o mecanismo mais eficaz para a eliminação do fármaco pelo rim. Diferentemente da filtração glomerular, o transporte mediado por transportadores pode obter uma depuração máxima do fármaco mesmo que a maior parte dele esteja ligada a proteínas plasmáticas. À medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é progressivamente reabsorvida, sendo o volume de urina cerca de 1% do plasma filtrado. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, a concentração do fármaco filtrado vai permanecer próxima daquela no plasma, e cerca de 99% do fármaco filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente. Fármacos com elevada lipossolubilidade e, portanto, alta permeabilidade tubular são, assim, lentamente excretados. Se o fármaco for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular será mais rapidamente eliminado na urina. Clearance ou Depuração: É a medida da capacidade do organismo em eliminar um fármaco. Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos rins, fígado e pulmòes, o clearance total é a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, é a soma do clearance hepático com o clearance renal com o clearance pulmonar, ou seja, clearance é o volume de plasma livre da droga (depurado) por minuto. Cl = Constante de eliminação (Kel) x Volume de distribuição(Vd) Devido à partição do pH, ácidos fracos são excretados mais rapidamente em urina alcalina e bases fracas são melhor eliminadas em urina ácida. Excreção biliar e circulação êntero-hepática Os conjugados de diversos fármacos hidrofílicos (especialmente glicuronídios) concentram-se na bile e são levados ao intestino, no qual o glicuronídio é geralmente hidrolisado, liberando novamente o fármaco ativo; o fármaco livre

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pode então ser reabsorvido, repetindo o ciclo. O medicamento fica, portanto, mais tempo na circulação sanguínea. Intestino - circulação mesentérica - veia porta hepática - fígado - veia hepática - vasos sanguíneos - veia cava - circulação - coração – tecidos.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E ELABORAÇÃO DE ESQUEMAS POSOLÓGICOS

• Tempo de meia vida (T ½): É o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade,ou seja, chegue a 50%. Supondo então que a concentração plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida é de 45 minutos. Drogas com alto Vd, grande afinidade com proteína plasmática ou pequena Kel, tem maior T ½.. A biodisponibilidade também influencia no tempo de meia vida de um fármaco.

T ½ = 0,693/Kel

• Concentração no estado estacionário ou equilíbrio dinâmico – Doses repetidas do medicamento (perfusão contínua) faz com que a concentração plasmática deste aumente até ser atingida uma concentração de estado de equilíbrio estável, onde a taxa de perfusão é igual à taxa de eliminação. No tratamento das doenças procura-se manter a concentração no estado estacionário em valores da concentração terapêutica para obter a resposta esperada. A concentração no estado estacionário equivale a mais ou menos 5 ou 6 meia vidas do medicamento.

• Faixa terapêutica – valores de concentração onde o medicamento tem seu efeito terapêutico. Varia entre a concentração terapêutica mínima e a máxima. Após a conc. terapêutica máxima, tem-se toxicologia.

• Índice terapêutico (IT) – é a razão entre a concentração tóxica (CTOX) e a concentração terapêutica mínima (CEF min). Quando a faixa terapêutica é larga, o medicamento é seguro, quando a faixa é estreita, o medicamento deve ser usado com cautela. A segurança e a comodidade são fundamentais na elaboração de esquemas posológicos.

(IT) = CTOX /CEF min

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• Dose de ataque ou Inicial (DA): É a dose de determinado fármaco que deve ser administrada no início do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentração efetiva (concentração-alvo). uma obtenção mais rápida do estado de equilíbrio dinâmico através da utilização de uma dose inicial maior, como por exemplo, ao iniciar-se o tratamento de um paciente com fibrilação atrial rápida com digoxina.

DA = CTerapêutica x Vd / biodisponibilidade (F)

• Dose manutenção (DM): É a dose necessária para que se mantenha uma concentração plasmática efetiva. Utilizada na terapia de dose múltipla, para que se mantenha a concentração no estado de equilíbrio estável (steady state), ou seja, são doses pequenas para manter o nível de medicamento do sangue na faixa terapêutica.

DM = = CTerapêutica x Cl x tempo (T)/ F

EXERCÍCIOS 1. Digoxina, dados: F = 70% Cl = 7L/h (Clr = 4L/h) Cter = 1ng/mL comprimido = 0,25mg Situação 1: Sendo a concentração terapêutica da digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) igual a 1ng/mL e sabendo que a formulação farmacêutica da digoxina existe em comprimidos de 0,25mg pergunta-se: Qual o intervalo posológico este paciente deverá tomar o medicamento? R.: F = 70% = 0,7

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Cter = ng/mL = 1 x 10-6mg/mL Clt = 7L/h = 7000mL/h DM = Cter x Cl X T/F 0,25 = 10-6 x 7000 x T/ 0,7 T = 25h 1 comprimido/dia Situação 2: Pacientes com ICC poderiam ter o Cl renal (=Cl hepático) diminuído devido a uma congestão hepática e hipóxia e o Cl esperado poderia ser por exemplo 5,5L/h. Pergunta-se: Qual será então a Cp esperada da digoxina se o paciente tomar 1 comp/dia? R.: 1 comp/dia = 24h Cl = 5,5 L/h = 5500mL/h DM = Cter x Cl x 24/0,7 Cter = 1,32 x 10-6mg/mL = 1,32 ng/mL = Cp Se a concentração plasmática estiver em 2ng/ml, a diminuição da função renal pode ser uma complicação da ICC. 2. A infusão contínua da lidocaína é indicada para pacientes em que a arritmia cardíaca tende a recidiva e para os quais não pode ser administrada medicação via oral. Pergunta-se: Qual a dose de ataque que se deve administrar a este paciente e qual deverá ser a taxa de infusão (DM) da lidocaína? Dados da lidocaína: Cter = 2mg/mL T ½ = 80 min Vd = 0,71/Kg Considerando 1 indivíduo de 70Kg. Vd = 0,71 x 70Kg = 49,70 DA = Cter x Vd/F DA = 2mg x 49,70 DA = 99,40mg DM = Cter x Cl x T/F Cl = Kel x Vd Cl = 8,66 x 10-3 x 49L Cl = 0,42L DM = 2mg/L x 0,42L x 1min DM = 0,84 mg/min

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3. Administra-se por via intravenosa 500mg de um fármaco com T ½ de 7h. a) Calcule a quantidade deste fármaco 18h após a injeção: R.: 500mg – (7h) 250mg – (7h) 125mg – (7h) 62,5mg 62,5mg – 7h x – 4h x = 35,67mg 125mg (14h) – 35,67 (4h) = 89,3 mg 18hs b) Calcule quanto tempo levará para este medicamento atingir a Css se administrou-se a mesma dose em intervalos iguais a meia vida. R.: Css são 5 a 6 T ½ 7h – 1T ½ x – 5 T ½ x = 35h Pergunta: Para analisar a Cp (concentração plasmática) coleta-se o sangue após a absorção ou no momento da eliminação? Eliminação.

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