8/7/2019 Farmacologia Insulina

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INSULINA

Estructura qumica y peparaciones de insulina

La insulina es una hormona producida en las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas endcrino. La molcula de insulina est compuesta por doscadenas de aminocidos (cadena A de 21 aminocidos y cadena B de 30), cuya secuencia es muy similar en las distintas especies. Esto hace posible el uso de

preparados de insulina de una especie distinta a la especie a tratar.

Segn su origen, las preparaciones de insulina disponibles en el mercado pueden ser porcinas, bovinas o humanas. Las porcinas y bovinas se obtienen porpurificacin, mientras que la humana se produce por medio de tcnicas de ADN recombinante utilizando cepas de Escherichia coli o la levadura Saccharomycescerevisiae. La secuencia de aminocidos de la insulina canina es idntica a la porcina, difiere de la humana en 1 aminocido y de la bovina en 2. La insulina felina esms similar a la bovina, ya que difiere de esta en 1 aminocido, mientras que la diferencia con la porcina es de 3 y con la humana es de 4 aminocidos.

Dado que el mercado farmacutico humano es el que determina esencialmente las preparaciones disponibles, la produccin de insulinas bovina y porcinapurificadas est disminuyendo y est aumentando la produccin y el uso de insulinas humanas recombinantes . Es importante tener en cuenta que las preparaciones deinsulina estn en constante cambio, por lo que se recomienda siempre mantenerse informado mediante fuentes bibliogrficas actualizadas.

En fase lquida, la insulina puede hallarse como monmero, dmero, tetrmero o hexmero. El hexmero se compone de tres dmeros y su formacin dependedel pH del medio, la temperatura, la concentracin de la hormona y el contenido de zinc. Esto es importante porque la forma hexamrica no atraviesa la membrana

capilar, por lo tanto, debe transformarse en monmeros previo a su absorcin desde el sitio de administracin subcutnea. Con el fin de retrasar la absorcin de losdistintos preparados y, de esa manera, prolongar su accin, se han utilizado diversas tcnicas como la adicin de protamina a la molcula de insulina (insulina NPH,insulina PZI), la obtencin de cristales de insulina y zinc de distintos tamaos en las que el tamao de los cristales es directamente proporcional al retraso en laabsorcin (insulina lenta, ultralenta) o la formacin de los hexmeros mediante la alteracin de la estructura qumica de la molcula (insulina glargina, detemir). Estasmodificaciones dan origen a suspensiones que se absorben lentamente a partir del sitio de administracin SC.

El objetivo de la administracin de insulina como terapia de sustitucin de la hormona endgena es mantener valores de glucemia aceptables durante las 24 hsdel da. Por lo tanto, el conocimiento de algunas propiedades farmacolgicas como el inicio de accin, el pico mximo de accin y la duracin de accin de lasdistintas preparaciones existentes a base de insulina es fundamental para el correcto manejo de estos frmacos. El conocimiento del inicio de accin de cada preparadonos permitir definir la indicacin del preparado ( si puede ser utilizado en emergencia o mantenimiento o previo a las comidas). El tiempo en el que se produce el picomximo de accin (mxima disminucin de la glucemia) debe conocerse para poder determinar el momento ms indicado para la ingesta de comida (el paciente debeingerir el alimento antes de que se produzca el pico mximo). As mismo, resulta imprescindible conocer la duracin de accin de cada preparado para poderdeterminar el intervalo posolgico y la mejor combinacin de preparados a administrar a lo largo del da que permitan lograr el objetivo de mantener la glucemia en

rangos aceptables las 24 horas del da. La tabla 1 resume el inicio de accin, el tiempo que tarda en producir su pico mximo de accin y la duracin de accin de laspreparaciones de insulina.

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Los preparados de insulina se clasifican segn su duracin de accin en de accin rpida, intermedia y prolongada.A. Insulinas de accin rpida

A.1. Insulina Regular o Corriente neutra (insulina zinc cristalina regular). Es una solucin cristalina preparada mediante la precipitacin de insulina concloruro de zinc. Es la nica que puede administrarse por va EV. Tambin se administra por va SC o IM. Se utiliza para la estabilizacin del pacientedescompensado (cetoacidosis) por su accin rpida, como complemento de una insulina de duracin intermedia para cubrir el intervalo de 24 horas o para

administracin pre-ingesta con el fin de aumentar los niveles prandiales de insulina cuando se utiliza una insulina de larga duracin que no produce pico.

A.2. Insulina Lispro, Insulina Aspart, Insulina Glulisina. Son anlogos de insulina humana que se obtienen por tcnicas de ADN recombinante. Son lasinsulinas de ms rpida accin. Mediante pequeas alteraciones en la secuencia de aminocidos se logra que permanezcan en forma monomrica sin formarhexmeros, por lo que se absorben con facilidad y rapidez tras la administracin SC e inician su accin de forma precoz. Se las suele utilizar inmediatamenteantes de las comidas con el fin de simular el pico fisiolgico de insulina post-prandial para complementar insulinas de accin prolongada que mantienen lasconcentraciones de insulina en una meseta por tiempo prolongado, pero no producen pico de accin (como la insulina glargina).

B. Insulinas de accin intermedia

B.1. Insulina NPH (insulina Protamina Neutra Hagedorn) es una suspensin de insulina zinc y sulfato de protamina que forman cristales que retrasan laabsorcin tras su administracin SC y prolongan la accin. Se utiliza como insulina de mantenimiento, principalmente en perros. En gatos, su duracin deaccin es un poco ms corta.

B.2. Insulina lenta Es una combinacin de insulina semilenta (amorfa) e insulina ultralenta (cristales de insulina con alto contenido de zinc). Los cristales dezinc retrasan la absorcin SC y prolongan la accin.

C. Insulinas de accin prolongada

C.1. Insulina Protamina Zinc (PZI) Su absorcin retardada se logra por la adicin de protamina y zinc a la molcula de insulina.

C.2. Insulina Ultralenta (suspensin de insulina zinc extendida) Su absorcin SC es retrasada por la formacin de grandes cristales de insulina con altocontenido de zinc.

C.3. Insulina Glargina. Anlogo de insulina humana obtenido por tcnicas de ADN recombinante. Para ser absorbida, la molcula de insulina tiene que estaren forma de monmeros. En el caso de la insulina glargina, se logra la accin prolongada por medio de dos alteraciones en la secuencia de aminocidos de la

hormona. La insulina glargina se presenta a pH 4, porque a ese pH es soluble. Una vez en el subcutneo, la solucin cida es neutralizada y precipita enhexmeros (microprecipitados) que se van transformando lentamente en monmeros para ser absorbidos. Esto origina un perfil de absorcin sostenido delarga duracin, sin producir un pico mximo de accin, sino que al absorberse en forma prolongada y pareja, aporta concentraciones basales de insulina enforma constante, describiendo una meseta. Fue diseada con el objeto de proveer concentraciones basales de insulina y ser combinada con la administracinde insulinas de accin rpida al momento de la ingesta de comida para lograr un ptimo control de la hiperglucemia postprandial. Como la insulina glargina sepresenta a pH 4 y el resto de las insulinas disponibles en el mercado se encuentran a pH neutro (fisiolgico), no deben mezclarse en una misma jeringa con la

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insulina glargina. Esta insulina ha dado buenos resultados en gatos, ya que en esta especie las insulinas suelen tener menor duracin y se busca utilizar lospreparados de accin ms prolongada con el fin de evitar mltiples inyecciones diarias.

C.4. Insulina Detemir Anlogo de insulina humana obtenido por tcnicas de ADN recombinante. La accin prolongada se logra por la acilacin con cidomiristico (un cido graso), lo cual permite la formacin de hexmeros a pH neutro y la unin de la insulina a la albmina. La hexamerizacin y la unin a laalbmina permiten una liberacin muy lenta de la insulina y una duracin de accin muy prolongada.

Tambin existen preparaciones comerciales que combinan una insulina rpida con una de accin intermedia o prolongada en distintos porcentajes (30%-70% o 50%-50%). El objetivo es simular la secrecin fisiolgica de insulina que se da en forma bifsica (un primer pico de liberacin de la insulina preformada en pncreas y unaliberacin ms tarda por la sntesis de insulina)

Tabla 1. Propiedades de las preparaciones de insulina.

INSULINAVA DE

ADMINISTRACINACCIN

INICIO PICO DURACIN

R

PIDA REGULAR

EV inmediato 30 min-2 horas 1-4 horas

IM 10-30 min 1-4 horas 3-8 horas

SC 10-30 min 1-5 horas 4-10 horas

LISPRO SC 5-15 min 30 min-1,5 horas 2-5 horasASPART SC 5-15 min 10 min-3 horas 3-5 horas

INTER

1/2

NPH SC 30 min-2 horas 2-10 horas (2-8 horas en gatos) 6-18 horas (4-12 en gatos)

LENTA SC 30 min-2 horas 2-10 horas 8-20 horas (6-18 en gatos)

PROLONGADA ULTRALENTA SC 30 min-8 horas 4-16 horas 8-24 horas (6-24 en gatos)

PZI SC 30 min-4 horas 4-14 horas en gatos 6-20 en gatos

GLARGINA SC 1 hora Meseta (no hace pico) 18-22 horas

DETEMIR SC 1-2 horas curva que dura 4-10 horas 22-24 horas

ES IMPORTANTE DESTACAR QUE LOS TIEMPOS DE INICIO DE ACCIN, PICO MXIMO Y DURACIN DE ACCIN DE CADA PREPARADODESCRIBEN UN RANGO APROXIMADO, SIN EMBARGO, EXISTE GRAN VARIACIN INDIVIDUAL DENTRO DE DICHO RANGO.

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Como la mayora de las insulinas poseen menor duracin de accin en gatos, en esta especie suelen utilizarse, para el tratamiento de mantenimiento, lasinsulinas de accin prolongada. Por otro lado, la respuesta a la insulina exgena es razonablemente predecible en perros, mientras que en gatos la respuesta (inicio,pico y duracin de accin) no es tan predecible.

A los fines teraputicos, las dosis y las concentraciones de insulina se expresan en unidades (U). Esta es una forma de estandarizar la actividad biolgica delos preparados que proviene de la poca en la que las preparaciones de insulina no eran puras. Originalmente una unidad de insulina corresponda a la cantidad que se

necesita para disminuir la glucemia a 45 mg/dl en un conejo en ayunas. El estndar actual es 24 U por mg.

Mecanismo de accin

El receptor de insulina pertenece a la familia de los receptores tirosn-kinasa. Es un tetrmero situado en la membrana plasmtica de casi todas las clulas delos mamferos. El nmero de receptores variar de acuerdo a la clula de la cual se trate. Est compuesto por dos subunidades y dos subunidades unidas por puentesdisulfuro. Las subunidades se encuentran en el exterior de la clula y contienen el dominio de unin a la insulina, mientras que las subunidades son protenastransmembrana y tienen actividad de tirosn-kinasa. Al unirse la insulina, el receptor se internaliza y la actividad tirosn-kinasa conduce a la autofosforilacin delreceptor y la fosforilacin de otras protenas celulares en forma de cascada las cuales mediaran las acciones metablicas de la insulina.

Efectos

La insulina tiene efectos a nivel del metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas. Disminuye la glucemia al estimular la captacin y utilizacin de

glucosa por las clulas e inhibir la produccin heptica de la misma (disminuye la gluconeognesis y la glucgenolisis). En el hgado, tambin estimula la produccinde glucgeno, inhibe la conversin de cidos grasos y aminocidos en cuerpos cetnicos y de aminocidos en glucosa. En las clulas del tejido adiposo, favorece laformacin de triglicridos e inhibe la accin de la lipasa y, de esa forma, bloquea la hidrlisis de los triglicridos almacenados en los adipocitos. En el tejido muscularfavorece la entrada de aminocidos y la sntesis de protenas. La insulina tambin promueve la captacin intracelular de potasio ( fundamentalmente en msculo ehgado). Las acciones de la insulina pueden ser estudiadas en detalle consultando cualquier texto de fisiologa.

Efectos colaterales

Un posible efecto colateral que se da frecuentemente es la hipoglucemia. La misma suele ser consecuencia de una sobredosificacin o una inadecuada ingestade comida. El sistema nervioso central es especialmente sensible a la hipoglucemia, por lo que se pueden observar signos como temblores, nerviosismo, excitabilidad yhasta convulsiones. La hipoglucemia puede conducir a otro efecto colateral denominado efecto Somogyi, ya que el organismo responde a los bajos niveles deglucosa en sangre con la liberacin de hormonas hiperglucemiantes (glucagn, glucocorticoides) y esto puede llevar a una hiperglucemia.Otro efecto colateral que puede observarse es la formacin de anticuerpos contra la hormona administrada. Esto puede ser consecuencia de la diferente secuencia de

aminocidos entre la especie tratada y la especie de origen de la preparacin de insulina. La produccin de anticuerpos puede alterar la eficacia de la hormona paradisminuir la glucemia y, en casos extremos, ser causante de insulinoresistencia. En esos casos se recomienda cambiar a un preparado de distinto origen. Se supone que,por la similitud en la secuencia de aminocidos, la insulina bovina sera menos inmunognica en gatos y la porcina en perros. Afortunadamente, el desarrollo deanticuerpos anti insulina humana o porcina en perros diabticos parece no ser frecuente. La insulina bovina parece ser ms antignica en esta especie.Tambin pueden presentarse reacciones locales en el sitio de inyeccin.

Usos

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Sustitucin, en caso de deficiencia de insulina endgena (diabetes mellitus, cetoacidosis diabtica). Tambin est descripta la utilizacin de insulina comomedida adicional en el manejo de la hiperkalemia y en el tratamiento de la cetosis en rumiantes.

Farmacocintica

Todas las insulinas disponibles se administran por va SC, Es importante destacar que la insulina regular es la nica que puede administrarse por va EV.Esta ltima tambin suele administrarse por va IM cuando se la utiliza en una emergencia (paciente descompensado) en la que los animales suelen estar deshidratadosy, por lo tanto, la va SC est desaconsejada. El resto de los preparados se administra exclusivamente por va SC.La insulina es degradada por una insulinasa presente en los tejidos que ha demostrado mayor actividad en hgado, rin, msculo, cerebro, eritrocitos y fibroblastos. Lavida media de la insulina endgena es muy corta (10 minutos).

HIPOGLUCEMIANTES ORALES

Dentro de esta denominacin se encuentran una serie de frmacos que resultan tiles para disminuir la glucemia en algunas ocasiones en las que la liberacinde insulina a partir de las clulas del pncreas aun est presente pero es insuficiente para mantener la glucemia en valores normales. Dependiendo de los compuestos,ejercen sus efectos ya sea mediante la induccin de la liberacin de insulina (accin insulinogoga) o mediante la sensibilizacin de las clulas a la accin de lahormona. En muchos animales la capacidad del pncreas de secretar insulina se ha perdido para el momento en el que son diagnosticados y, por lo tanto, estos

frmacos no son tiles y se requiere la administracin de insulina. Estos frmacos han sido ms utilizados en felinos que en caninos ya que la presentacin de diabetesno dependiente de insulina es ms frecuente en gatos que en perros.

SULFONILUREAS(HIPOGLUCEMIANTES)

EstructuraDerivan de las sulfonamidas.

CompuestosGlipizida, glibenclamida, glimepirida.Han dado mejores resultados en gatos que en perros.

Mecanismo de accinActan sobre las clulas de los islotes pancreticos. Las sulfonilureas actan sobre un receptor de membrana inhibiendo los canales de potasio dependientes

de ATP de la membrana plasmtica de las clulas lo cual resulta en una despolarizacin de la clula con la consiguiente apertura de los canales de Ca ++ voltajedependientes, la entrada de calcio y la liberacin de insulina.

Efectos

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Actan estimulando la secrecin pancretica de insulina, por lo que no resultan tiles cuando la capacidad del pncreas de secretar esta hormona se haperdido.

Efectos colaterales

La hipoglucemia es un efecto colateral que puede aparecer tras la administracin de sulfonilureas. Tambin pueden presentarse anorexia, vmitos, alteraciones

en los valores de las enzimas hepticas e ictericia.

Farmacocintica

Se absorben por va oral. Se unen en alta proporcin a protenas plasmticas. Se metabolizan en hgado a metabolitos activos e inactivos que se eliminan porbilis y orina, por lo que no deben ser administradas en pacientes con falla heptica o renal.

NATEGLIDINA(HIPOGLUCEMIANTES)

Es un anlogo de las meglitinidas que acta de la misma forma que las sulfonilureas, pero e forma ms rpida y menos sostenida.

FarmacocinticaSe absorbe por va oral. Se metaboliza en hgado, por lo que debe ser administrada con precaucin en pacientes con falla heptica.

BIGUANIDAS(ANTIHIPERGLUCEMIANTES/INSULINOSENSIBILIZANTES)

No son frmacos hipoglucemiantes sino que su accin sera antihiperglucemiante.

CompuestosLa ms utilizada es la metformina. Ha dado buen resultado en perros.

Efectos

Disminuyen la glucemia al reducir el aporte de glucosa proveniente del hgado (reduce la gluconeognesis y, en menor grado, la glucgenolisis). Tambinincrementan la sensibilidad de los tejidos a la insulina (sobre todo tejido adiposo y msculo), sin afectar la liberacin de insulina en las clulas , estimulando laentrada de glucosa en estos tejidos. La metformina tambin disminuye la absorcin intestinal de glucosa por favorecer el consumo de este nutriente en la paredintestinal. A dosis teraputicas no causan hipoglucemia.

Farmaocintica

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Se absorben por va oral. Se eliminan principalmente por excrecin renal, por lo que no deben ser utilizadas en animales con falla renal.

GLITAZONAS(INSULINOSENSIBILIZANTES)

CompuestosRosiglitazona, pioglitazona.

Mecanismo de accinSon agonistas del receptor nuclear del proliferador de peroxisomas gamma (PPAR). De esta manera inducen la expresin de genes que participan en las

acciones de la insulina.

EfectosIncrementan la sensibilidad de los tejidos a la insulina.

FarmacocinticaSe absorben por va oral. Se eliminan por metabolismo heptico, por lo que no deben ser administradas en pacientes con falla heptica.