FARMACOLOGIA.....................................................3

FARMACOCINÉTICA...............................................3

VIA DE ADMINISTRAÇÃO....................................3Via parenteral....................................................3Via Enteral.........................................................3

FORMAS FARMACÊUTICAS...............................4Sólidos...............................................................4Semi-sólidos......................................................4Liquidas.............................................................4

ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS......................5BIODISPONIBILIDADE.........................................5DOSES..................................................................6

Dose de ataque.................................................6Dose de manutenção........................................6

TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DA MEMBRANA7METABOLISMO....................................................8

Fase I................................................................8Fase II...............................................................9Efeito de primeira passagem...........................10

Tempo de meia vida (T 12¿............................10

Proteínas plasmáticas.....................................10EXCREÇÃO........................................................10

Excreção renal................................................10Excreção biliar.................................................11

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS..................11Interações farmacocinéticas............................11Interações farmacodinâmicas..........................12

INIBIÇÃO E INDUÇÃO........................................12Inibição............................................................12Indução............................................................12

INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR.............13Canais iônicos disparados por ligantes...........13Receptores acoplados a proteínas G..............14Receptores ligados a enzimas........................15Receptores intracelulares................................15Agonistas.........................................................15Antagonista.....................................................16

DEPURAÇÃO......................................................17

FARMACODINÂMICA............................................17

SISTEMA NERVOSO.............................................18

Sistema nervoso periférico..............................18Sistema nervoso autônomo.............................18

Sistema nervoso simpático..................................18Sistema nervoso parassimpáticos.......................19

COMUNICAÇÃO CELULAR................................19Receptores pós-sinápticos...........................20

Receptores ionotrópicos...................................20Receptores metabotrópicos.............................20

NEUROTRANSMISSORES................................20COLINÉRGICA....................................................20

Medicamentos anti-muscarínicos....................21Medicamentos anti-nicotinicos........................21

ADRENÉRGICA..............................................22Síntese,Armazenamento, Liberação e Ligação ao receptor 22Receptores adrenérgicos.....................................23

1

Receptores-α...................................................23Receptores-β...................................................23

Epinefrina.............................................................23Norepinefrina.......................................................23Dopamina.............................................................23

GABA E GLUTAMATO........................................24GABA..................................................................24

Medicamentos.................................................24Inibidor dos metabolismos GABA........................24

Agonistas e antagonistas................................24Moduladores dos receptores GABAA...............24Benzodiazepínicos..........................................24Barbitúricos......................................................25

GLUTAMATO......................................................25DOPAMINA.........................................................25

Parkinson........................................................26Medicamentos......................................................26

Esquizofrenia...................................................26Medicamentos......................................................26

Antipsicóticos típicos.......................................26Antipsicóticos atípicos.....................................26

SEROTONINA E NOREPINEFRINA...................27Doenças..........................................................27

Depressão............................................................27Medicamentos.................................................27

NEUROTRANSMISSÃO ANORMAL...................28Medicamentos.................................................28

Fenitoína..............................................................28Carbamazepina....................................................28Ácido valpróico.....................................................29

SISTEMA CIRCULATÓRIO....................................29

RITMO CARDÍACO.............................................29MEDICAMENTOS....................................................29

Agentes antiarrítmicos.....................................29Classe I................................................................29Classe II...............................................................30Classe III..............................................................30Classe IV..............................................................30

CONTRAÇÃO CARDIACA..................................30Doenças..........................................................30Medicamentos.................................................30

Glicosidios cardíacos...........................................30

REGULAÇÃO DO VOLUME...............................31Reguladores do volume...................................31

TROMBOSE........................................................32Vaso constrição...............................................32Cascada de coagulação..................................32Regulação da hemóstase................................33

ANTI-INFLAMATÓRIOS.........................................34

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.....34Via de ciclooxigenase......................................34Via de lipoxigenase.........................................34

FARMACOLOGIA ANTIMICROBIANA..................35

Antimicrobiano.................................................35MECANISMO DE AÇÃO.....................................36

Parede celular.................................................36Inibição da parede celular....................................36

2

β-lactâmicos.........................................................36Penicilina.........................................................37Cefalosporina..................................................37Monobactamico (Aztreonam)..........................37Glicopeptídeos.................................................37Bacitracina.......................................................37

Síntese das proteínas bacterianas..................37Inibidores da topoisomerase................................38Inibidores da transcrição......................................38Inibidores da tradução.........................................38Aminoglicosidios (30S)........................................39Subunidade 50S..................................................39

Macrolídeos e cetolídios..................................39Clorafenicol......................................................39

FARMACOLOGIA ANTIFÚNGICA.........................39

Inibidores da síntese de DNA..........................39Flucitosina............................................................39

Inibidor da mitose dos fungos..........................40Griseofuluina........................................................40Terbinafrina..........................................................40

Inibidores da membrana..................................40Nistatina...............................................................40Anfotericina..........................................................40

Inibidores da enzima P450..............................40Azóis....................................................................40

FARMACOLOGIA ANTI-HELMÍNTICA..................41

Processos energéticos....................................42Benzimidazois......................................................42Mebendazol.........................................................42Tiobendazol.........................................................42Abendazol............................................................42Praziquantel.........................................................42Piperazina............................................................42Pirantel.................................................................42Niclosamida.........................................................42Oxamniquina........................................................43Levamisol.............................................................43Ivermectina..........................................................43

FARMACOLOGIA ANTIPROTOZOÁRIA...............43

ANTIMALARICOS....................................................43Artemísia.........................................................43Cloroquina.......................................................44Mefloquina.......................................................44Quinina............................................................44Halofantina......................................................44

FARMACOLOGIA DO TGI.....................................44

ÚLCERA PÉPTICA.............................................44Inibidores H2....................................................44Inibidores da bomba de prótons......................44Antiácidos........................................................44

VÔMITOS............................................................45Antagonistas dos receptores H1......................45Antagonistas dos receptores muscarinicos.....45Antagonistas dos receptores dopaminérgicos.45

DIARREIAS.........................................................45Agentes intraluminais......................................45

3

Colertiramina........................................................45Bismuto................................................................45

Agentes antiperistálticos e anti-secretores......45Loperamida..........................................................45

FARMACOLOGIA VIRAL.......................................46

FARMACOLOGIA CÂNCERIGENA.......................47

Agentes antineoplásicos..................................48AGENTES ALQUILANTES..................................48

Ciclofosfamida.................................................48Cisplatina.........................................................49

AGENTES CITOTÓXICOS..................................49Bleomicina.......................................................49Mitocina...........................................................49

AGENTES ANTIMETABÓLICOS........................49Metotrexato.....................................................49Citorabina........................................................49

INIBIDORES DA TOPOISOMERASE.................49Camptotecinas................................................50Anitraciclinas...................................................50Angiogênese...................................................50

ANTAGONISTA DO RECEPTOR DO EGF...................50Gefitinibe e Erlotinibe......................................50Ceutimale e Trastuzumabe.............................50

FARMACOLOGIA IMUNOSSUPRESSORA..........51

IMUNOSSUPRESSÃO...............................................51Agentes citotóxicos..........................................51

Antimetabólitos....................................................51Azatioprina.......................................................51Metotrexato......................................................51

Inibidores da célula T......................................51Ciclosporina.....................................................51Ciclofosfamida.................................................52

Anticorpos.......................................................52Anticorpos monoclonais anti-CD3........................52

Tacrolimo.........................................................52Sirolimo............................................................52

Esteroides adrenocorticais..............................52Abatacept........................................................52

FARMACOLOGIA HORMONAL.............................53

HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE................................53Inibição por retroalimentação..........................53

Eixo hipotalâmico-hipofisário-prolactina..............54Eixo hipotalâmico-hipofisario-supra-renal............54Eixo hipotalâmico-hipofisario-sistema reprodutor 54

ADENO-HIPOFISE..............................................55NEURO-HIPÓFISE.............................................55

Hormônios antidiuréticos (ADH)......................55Ocitocina.........................................................56

GLÂNDULA TIREÓIDE.......................................56Medicamentos.................................................56

Inibidores da captação de iodeto.........................56Tioaminas............................................................57

PÂNCREAS.........................................................57Hormônio.........................................................57

Insulina.................................................................57Glucagon..............................................................57

4

Somatotastina......................................................57Peptídeo glucagon-símile-1.................................57

Medicamento...................................................57Inibidores da α-glicosidase..................................58Insulina exógena..................................................58Sulfoniluréias.......................................................58

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FARMACOLOGIA

Ciência que estuda as drogas em todos os seus aspectos, suas interações com os sistemas biológicos. Atualmente a farmacologia é estudada em dois aspectos a farmacodinâmica e a farmacocinética.

FARMACOCINÉTICA

Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, da administração até sua eliminação.Trata-se das etapas que a droga sofre desde a administração até a excreção, que são: administração, absorção, biotransformação, biodisponibilidade e excreção. Uma vez que se introduza a droga no organismo, essas etapas ocorrem de forma simultânea.

VIA DE ADMINISTRAÇÃOPara alcançar os objetivos terapêuticos com eficiência, segurança e responsabilidade, devemos averiguar a melhor via de administração. As drogas podem ser administradas por várias vias a escolha da via depende do tipo da droga e de fatores relacionados ao paciente.O método de administração depende da rapidez com que se deseja a ação da droga, da natureza e quantidade da substância e das condições do paciente. As vias de administração podem ser divididas em dois tipos, a via Parenteral que são as injeções, e a via Enteral que são as drogas aplicadas por via oral e retal.

Via parenteralLibera o medicamento direto no liquido tecidual ou no sangue, sem atravessar a mucosa intestinal. Nela não ocorre absorção, apenas distribuição, a ação é mais rápida e segura, suas vantagens são que podem ser usadas em pacientes inconscientes, não há interferência de alimento ou suco gástrico. O remédio não passa pelo fígado. Suas desvantagens são a preparação precisa ser esterilizada, a técnica é invasiva e dolorosa.

Via Enteral Via que passa pelo tubo digestório, nela temos a via sublingual, oral e retal. A via sublingual é de resposta rápida, pois é uma área muito irrigada e ligada aos vasos de bom calibre. Na via oral que é a via pela qual grande parte dos medicamentos é administrada, devemos considerar a motilidade gastrointestinal, os fluxos sanguíneos, o tamanho das partículas, a formulação e fatores físico-químicos.Devido às necessidades terapêuticas, as preparações são formuladas de modo a produzir as características de absorção desejadas. Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a

permanecerem intactas horas após a refeição, para retardar sua absorção.

Na via retal, os fármacos são os que produzem efeitos colaterais, ou produz efeitos sistêmicos.

Figura 1: medicamentos administrado por via oral (VO) são absorvidas pelo trato (GI) e, a seguir, liberados no fígado através da veia porta, permitindo ao fígado metabolizar os medicamentos antes de alcançarem a circulação sistêmica, processo responsável pelo efeito de primeira passagem. Os medicamentos administrados por via intravenosa (IV), penetram diretamente na circulação sistêmica e podem atingir seus órgãos-alvo antes de sofrer modificação.

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FORMAS FARMACÊUTICASÉ a forma final de como se apresenta o medicamento que pode ser: comprimidos, cápsula, injetáveis e etc. Essas formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação, sendo classificadas em: sólidas, líquidas, semi-solidas e gasosas.Nas formas sólidas podemos citar os comprimidos, as cápsulas, os supositórios e os pós.Nas formas semi-sólidas são: as pomadas, os cremes, as loções, as pastas e os géis e nas formas liquidas são: os xaropes, os injetáveis e as soluções.

SólidosComprimidos: São formas sólidas de um pó medicamentoso, preparado por compressão. Podem ter ou não ranhuras. Todavia, essa divisão não é equilibrada e a dose do fármaco é diferente em cada parte.Drágea:É um comprimido revestido com sacarose. Na sua produção são aplicados dois tipos de xaropes um fino e um grosso.Cápsulas: Têm consistência sólida, e é constituída por um invólucro duro ou mole, de formas e capacidades variáveis, contêm uma quantidade de substâncias ativa que é usada só uma vez por via oral.Supositórios: Destinados à inserção em orifícios onde amolecem, se dissolvem e exercem efeitos sistêmicos ou localizados.

Figura 2: (a) Capsulas; (b) Comprimidos; (c) Comprimidos revestidos com drágea; (d) Supositório.

Semi-sólidosPomadas: São preparações estáveis, destinadas ao uso externo, constituído por um ou mais princípios ativos e por excipiente com características lipofílicas ou hidrofílicas.Cremes: É um óleo emulsificador em 60% a 80% de água, de modo a formar um líquido espesso ou um sólido mole.Loções: São emulsões, com aspectos mais fluidos que os cremes, permitem aplicação em áreas mais extensas, formando uma fina camada.Pasta: Consiste de solução ou dispersão de um ou mais princípios ativos de baixas proporções em uma base adequada, usualmente não aquosa.Com características secantes, adsorventes e exsudados. São indicados para enfermidades cutâneas que formam vesículas ou crostas.

Gel: Forma farmacêutica semi-sólida de um ou mais princípios ativos que contém um agente gelificante para fornecer firmeza. Pode conter partículas suspensas.Com efeito,amolente e refrescante, seca rapidamente em contato com o ar e apresenta boa penetração cutânea.

Figura 3: (a) pomadas; (b) Creme; (c) loções; (d) Pasta; (e) Gel.

LiquidasXarope: Forma farmacêutica aquosa, contendo cerca de dois terços de seu peso em sacarose ou outros açúcares. Apresenta duas vantagens: correção de sabor desagradável do fármaco e conservação do mesmo na forma farmacêutica de administração. Solução: Forma farmacêutica líquida onde todas as substâncias sólidas presentes na formulação devem estar totalmente dissolvidas em veículo adequado.Suspensão: Forma farmacêutica de sistema heterogêneo, cuja fase externa ou dispersante é líquida e a fase interna ou dispersa são constituídas de substâncias sólidas insolúveis no meio utilizado. Emulsões: São sistemas dispersos constituídos de duas fases líquidas imiscíveis (oleosa e aquosa), onde a fase dispersa ou interna é finamente dividida e distribuída em outra fase contínua ou externa.Elixir: São soluções alcoólicas medicamentosas e edulcoradas com sacarina ou glicóis. Apresentam-se claras, edulcoradas e flavorizadas.

Figura 4: (a) Xarope; (b) solução; (c) ) Emulsões; (d) Elixir

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ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOSA absorção é a passagem de um medicamento de seu local de administração para o plasma sanguíneo. A absorção deve ser considerada para todas as vias exceto a endovenosa. Algumas propriedades químicas do remédio e variações fisiológicas do organismo interferem na sua absorção.As drogas são absorvidas em sua forma íntegra, não ionizada, dessa forma o pH do local onde a droga desintegra-se e dissolve, determina a fração da mesma forma não ionizada que pode difundir através da membrana celular.As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostas a ambientes que apresentem pH oposto ao seu. Portanto, as drogas ácidas são ionizadas com o aumento do pH, ou seja em locais básico. As drogas básicas tornam-se ionizadas com a diminuição do pH, em locais ácidos.

Figura 5: um medicamento com pKa=4 apesar de ser ácido boa parte dele está protonado no estômago. A forma neutra do medicamento é capaz de difundir-se através da barreira mucosa gástrica para o sangue. O plasma sanguíneo tem o pH de 7, e o medicamento está protonado. A forma do medicamento com carga negativa perdeu a capacidade de difundir-se através das duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica, e o medicamento está seqüestrado no plasma.

BIODISPONIBILIDADEÉ a quantidade e a velocidade que um princípio ativo é absorvido, tornando-se disponível para a sua atuação no sítio de ação alvo. Todo medicamento ingerido deve ser quebrado e absorvido, para que o princípio ativo possa estar disponível para executar a ação farmacológica desejada. A biodisponibilidade está relacionada com o grau de pureza da droga, o tipo de sal usado, o pH ideal, o veículo usado para a administração e etc.Quanto mais rápida for a absorção de uma substância mais rápida será a sua ação terapêutica. Fatores que interferem na biodisponibilidade da droga são os efeitos de primeira passagem, a solubilidade da droga, a

instabilidade química, a fórmula farmacêutica e as características individuais dos pacientes.

A avaliação da biodisponibilidade é realizada com base em parâmetros farmacocinéticos calculados a partir dos perfis de concentração plasmática do medicamento ao longo do tempo.

Figura 6: a duração de ação e concentração plasmática de um medicamento pode ser afetada pela sua velocidade de absorção. Na figura há três medicamentos com taxas de absorção diferentes. O medicamento A é absorvido rapidamente, o medicamento C sofre absorção lenta, a velocidade de absorção do medicamento B está entre as dos medicamentos A e C. o medicamento A alcança a maior concentração plasmática máxima. O medicamento C é absorvido lentamente e nunca alcança uma concentração plasmática elevada, ficando mais tempo no plasma que os medicamentos A e B.

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DOSESA absorção determina a via de administração e ajuda definir a dose ideal. Um medicamento sofre alta absorção necessitando de uma dose baixa, um medicamento de alta distribuição, necessita de uma dose mais alta. A taxa de eliminação de um medicamento influência a sua meia-vida e, determina a freqüência de doses necessárias para manter os níveis plasmáticos terapêuticas do medicamento.A dose é a quantidade de medicamentos suficiente para produzir efeito farmacológico.

Dose de ataqueApós a administração de um medicamento, a concentração plasmática aumenta inicialmente. A sua distribuição para os tecidos resulta em diminuição da concentração desse medicamento. Freqüentementesãoadministradas doses iniciais (Dose de ataque) de um medicamento para compensar sua distribuição nos tecidos.

Dose de manutençãoAlcançando a concentração plasmática do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico, uma vez estabelecido um equilíbrio entre as concentrações do medicamento nos tecidos e no plasma, as doses subseqüentes só precisam repor a quantidade de medicamento perdida através do metabolismo e da excreção.Para administrar um medicamento é necessário tomar alguns cuidados para que ele não produza um efeito tóxico ou até óbito, para saber a quantidade ideal de um medicamento fazemos vários testes em animais com objetivo de determinar quais são as quantidades ideais para um medicamento. Dessa forma temos:

Dose efetiva mediana (DE50): é a dose capaz de produzir um efeito farmacológico em 50% da população.

Dose Letal (DL50): é a dose capaz de produzir óbito em 50% dos indivíduos.

Índice terapêutico: é uma relação entre a dose efetiva mediana e a dose efetiva letal. Por exemplo, um medicamento com o índice terapêutico de350, e a dose efetiva mediana de750 qual será a dose letal?

¿=DL50DE 50

350=DL50750

DL50=350X750DL50=26, 250

A dose letal deste medicamento é 26,250

Figura 7: As primeiras doses de um medicamento são subterapêuticos até atingir um equilíbrio do medicamento na sua concentração no estado de equilíbrio dinâmico. Uma boa dosagem de medicamento é a freqüência entre as doses, resultam em níveis do medicamento em estado de equilíbrio dinâmico que são terapêuticos, e as concentrações máximas e mínimas do medicamento permanecem dentro da janela terapêutica.

Figura 8: caso a dose inicial for maior que a dose de manutenção, o medicamento atinge concentrações terapêuticas mais rápidas.

Figura 9: Doses de manutenção excessivas ou uma maior freqüência de doses resultam em acúmulo de toxicidade do medicamento.

Figura 10: Doses de manutenção ou freqüência de doses insuficientes resultam em concentrações subterapêuticos do medicamento no estado de equilíbrio dinâmico.

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TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DA MEMBRANA

A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares, e de sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.Os seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para o transporte das drogas.

1. Difusão passiva de drogas hidrossolúveis:Depende, em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais aquosos da membrana celular ter aproximadamente 8 Å e restringirem a passagem de qualquer molécula maior do que as que possuem peso molecular de 150. Esses canais da membrana celular consistem em vias através das proteínas. Não é o principal mecanismo de transporte de drogas.

2. Difusão passiva das drogas lipossolúveis: Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão depende dos seguintes fatores: Concentração da droga; Coeficiente de partição óleo/água; Concentração de prótons (pH); Área para difusão da droga;Outros mecanismos menos envolvidos com as drogas exógenas.

3. Transporte Ativo: Ocorrem entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. As características do transporte ativo: Seletividade Inibição competitiva; Demanda de energia; Saturabilidade; Movimento contra uma gradiente

eletroquímico.4. Pinocitose e Fagocitose: A pinocitose envolve

a invaginação de uma parte da membrana celular e o encerramento, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo componentes extracelulares. O conteúdo da vesícula pode então ser liberado na célula ou expulso pelo outro lado desta. Este mecanismo parece ser importante no transporte de algumas macromoléculas, mas não há nenhuma evidência de que contribua de modo apreciável para o movimento de moléculas pequenas.

5. Difusão Facilitada: Transporte mediado por transportadores, no qual não existe demanda de energia e o movimento da substância é a favor do gradiente eletroquímico. É um processo passivo e pode haver competição. A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa velocidade de difusão simples pelas membranas.

6. Passagem através de lacunas intercelulares: Nos capilares o fluxo maciço através dos poros intercelulares é o principal mecanismo de passagem de fármacos, com exceção do Sistema Nervoso Central.Estas lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão através da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo e não pela lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto é um fator importante na filtração pelos glomérulos nos rins e na absorção de drogas administradas por via IM e SC.

Figura 11: principais meio de transporte de medicamento através da membrana plasmática.

METABOLISMOO fígado contém a maior quantidade de enzimas metabólicas, de modo que a maioria dos medicamentos é metabolizada nele. A capacidade de modificar os medicamentos depende da

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quantidade que entra nos hepatócitos. As enzimas hepáticas podem mudar quimicamente uma variedade grande de substituintes nas moléculas do medicamento, tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação. Essas modificações em conjunto são chamadas de Biotransformação. O P450 é importante para o metabolismo de várias substâncias endógenas e para a biotransformação de substâncias exógenas. O P450 é composto de várias famílias de isoenzimas contendo heme que estão na maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI.As reações de biotransformações são classificadas em dois tipos:

Reações de oxidação/redução (fase I) Reações de conjugação/hidrólise (fase II).

Fase IReações de oxidação/redução: ela modifica a estrutura química de um medicamento através de oxidação ou redução. Algumas enzimas do fígado facilitam essa reação, a via mais comum é o sistema do citocromo P450, que medeia grande número de reações oxidativas. Uma reação de oxidação envolve a adição de um grupo hidroxila ao medicamento. Alguns medicamentos são administrados em sua forma inativa (pró-fármacos), de modo que são metabolicamente alterados para a forma ativa (fármaco) por reações de oxidação no fígado. Essas reações envolvem enzimas associadas à membrana expressas no reticulo endoplasmático dos hepatócitos. Essas enzimas são oxidases do citocromo P450, elas também são conhecidas como oxidases de função mista microssômicas. O medicamento liga-se ao citocromo P450 oxidado, formando um complexo que será reduzido através de duas etapas de oxidação/redução. O NADPH é o doador dos elétrons nas duas etapas. Na primeira etapa, o elétron doado reduz o complexo citocromo P450-fármaco. Na segunda etapa, o elétron reduz o oxigênio molecular, formando um complexo oxigênio ativado-citocromo-P450-fármaco. O complexo vai se tornando mais ativo através de rearranjos, resultando na formação do produto oxidado do fármaco, com reciclagem do citocromo P450 oxidado no processo.

As reações de oxidação transformam os medicamentos em metabólitos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de grupos funcionais polares, como grupos hidroxilas (-OH) tiol (-SH) ou amina. Freqüentemente, esses metabólicos são farmacologicamente inativos e podem ser

secretados sem qualquer modificação adicional. Entretanto, alguns produtos de reações de oxidação e de redução necessitam de modificações adicionais antes de serem excretados.

Figura 12: a fração da enzima P450 que contém ferro atua como transportadora de elétrons para transferir elétrons do NADHP para o oxigênio reduzido. A adição do grupo –OH resulta em aumento da hidrofilicidade do medicamento e taxa aumentada de sua excreção.

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Figura 13: Essa reação é dividida em 6 etapas: (1) o medicamento forma um complexo com o citocromo P450 oxidado; (2) o NADPH doa elétrons à flavoproteína redutase, que reduz o complexo P450-fármaco; (3 e 4) o oxigênio une-se ao complexo oxigênio ativado-P450-substrato; (5) o ferro é oxidado, com perda de água; (6) ocorre formação do produto oxidado do fármaco.

Fase IIReações de conjugação/hidrólise: ela hidrolisa um fármaco ou conjuga-o com uma molécula grande e polar para inativá-la ou para aumentar a sua solubilidade e excreção na urina ou bile. Em algumas ocasiões pode resultar em ativação metabólica de pró-fármacos. Os grupos mais adicionados são glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. Essas reações modificam os compostos para a sua excreção, suas enzimas estão no citosol e no reticulo endoplasmático dos hepatócitos. Muitas vezes a conjugação torna o medicamento mais polar. Todos os produtos conjugados são farmacologicamente inativos.

Figura 14: Nessas reações, um fármaco (D) ou metabólitos desse fármaco (D-OH e D-NH2) sãoconjugados a um componente endógeno. O ácido glicurônico, um açúcar, éo grupo mais comum que é conjugado a fármacos. A adição de um desses componentes torna o metabólito do fármaco maishidrofílico e, com freqüência, aumenta a excreção do fármaco. (A metilação éuma exceção importante, visto que não aumenta a hidrofilicidade dos fármacos.)

Efeito de primeira passagemOcorre quandohá biotransformação do medicamento antes que este atinja o local de ação. Pode ocorrer na parede do intestino, no sangue mesentérico e, principalmente, no fígado.

Tempo de meia vida (T 12

¿

É o intervalo do tempo no qual a concentração plasmática do medicamento se reduz a metade.Por

exemplo, um medicamento tem T 12= 8h, a

concentração plasmática cai à metade a cada 8horas:

100%⃗T12

50% T1⃗2

25% T1⃗2

12,5% T1⃗2

etc...

Algum tempo depois da absorção de um medicamento, sua concentração no sangue atinge um valor máximo que, a seguir, decresce gradualmente. Dois fatores contribuem para isto: a excreção e a metabolização. A dosagem apropriado de um medicamento a intervalos regulares sob prescrição médica conduz, à manutenção de concentração sanguínea numa determinada faixa.

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Proteínas plasmáticas A albumina é a mais abundante, e responsável pela ligação dos medicamentos. Alguns medicamentos ligam-se com baixa afinidade à albumina por forças hidrofóbicas e eletrostáticas. A ligação às proteínas plasmáticas tende a reduzir a disponibilidade de um medicamento para a difusão ou transporte no órgão-alvo desse medicamento, apenas a forma livre ou não ligada do medicamento é capaz de difundir-se através das membranas.A administração de dois ou mais medicamentos, em que todos se ligam às proteínas plasmáticas, pode resultar numa concentração plasmática da forma livre de um ou ambos os medicamentos mais alto do que o esperado. Isso porque os medicamentos co-administrados competem pelos mesmos sítios de ligação nas proteínas plasmáticas, a concentração alta de medicamento livre pode ter efeitos terapêuticos ou tóxicos.

Figura 15: medicamentos não ligados a proteínas plasmáticas sofrem difusão rapidamente, resultando em alto nível de ligação ao local de ação farmacológica e numa taxa de eliminação. Os medicamentos com altos níveis de ligação às proteínas plasmáticasão necessáriosuma concentração plasmática total mais elevada do medicamento para assegura uma concentração adequada do medicamento livre na circulação.

EXCREÇÃOAs reações de fase I e II aumentam a hidrofobicidade de um medicamento hidrofóbico e sais metabólicos, permitindo sua excreção.Em sua maioria os medicamentos sãoeliminados através da excreção renal e biliar.

Excreção renalÉ baseada na natureza hidrofílica de um medicamento e é dependente de um equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção do mesmo.No glomérulo o medicamento livre e não livres são inseridos pela arteríola aferente. A taxa renal de eliminação dos medicamentos através dos rins dependendo do equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção de um medicamento. Apenas, a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo renal. O fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular e a ligação do medicamento às proteínas plasmáticas afetam a quantidade que penetra nos túbulos no nível do glomérulo.

A concentração urinária do medicamento aumenta no túbulo proximal, devido à difusão passiva das moléculas sem carga elétrica, a difusão facilitada

de moléculas com cargas ou sem cargas e à secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas do sangue para o espaço urinário. A concentração urinária de um medicamento pode declinar com a sua reabsorção nos túbulos proximais e distais ela é limitada através de seqüestro pelo pH.

Figura 16: os medicamentos podem ser: (1) filtrados no glomérulo renal, (2) secretados no túbulo proximal; (3) reabsorvidos a partir da luz tubular e transportado de volta ao sangue, e (4) excretados na urina. Medicamentos como a penicilina, são secretados ativamente no túbulo proximal.

Areabsorção de medicamento no túbulo pode ser intensificada ouinibida por um ajuste químico do pH urinário. Por exemplo, a aspirina é um ácido fraco, queé excretado pelos rins. A overdose de aspirina é tratada pelaadministração de bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina(e, seqüestrar a aspirina no túbulo) e pelo aumento dofluxo urinário (diluindo, a concentração tubular do medicamento).

Excreção biliarAlguns medicamentos são secretados pelo fígado na bile, por membros da família de transportadores de conjunto de ligação do ATP, que inclui sete famílias de proteínas como a família de resistência a múltiplos fármacos. O ducto biliar desemboca no trato gastrointestinal, no duodeno os medicamentos devem passar por todo o intestino delgado e grosso, antes de serem eliminados. Algumas vezes os medicamentos sofrem circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos nos intestino delgado e subseqüentemente retidas na circulação e retidas na circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica.

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASÉ quando os efeitos de um medicamento são alterados pela presença de outro, alimento ou bebida. Quando dois medicamentos são administrados, em um paciente, eles podem agir de forma independente ou interagirem entre si, aumentando ou diminuindo os efeitos terapêuticos ou tóxicos de um ou de outro. A interação medicamentosa pode ser perigosa quando promove aumento da toxidade de um medicamento. Por exemplo, pacientes que usam Varfarina podem ter sangramentos se usarem um antiinflamatório sem reduzir a dose do anticoagulante. Algumas vezes a interação medicamentosa pode reduzir a eficácia de um medicamento. Por exemplo, a Tetraciclina sofre quelação por antiácidos e alimentos lácteos, sendo excretados nas fezes, sem produzir efeito antimicrobiano desejado.

Interações farmacocinéticasSão quando um medicamento altera a velocidade, a extensão de absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro fármaco, alterando a concentração do medicamento ativo no organismo. Quando dois medicamentos são metabolizados pela mesma enzima P450, a inibição competitiva ou irreversível dessa enzima P450 por um medicamento pode levar a um aumento na concentração plasmática do segundo medicamento. Por outro lado, a indução de uma enzima P450 especifica por um medicamento pode levar a uma redução na concentração plasmática dos outros medicamentos que são metabolizadas pela mesma enzima. Além de alterar a atividade das enzimas P450, os medicamentos podem afetar o transporte de outros medicamentos para dentro e para fora dos tecidos. Um medicamento que se liga às proteínas plasmáticas, como a albumina, pode deslocar um segundo medicamento da mesma proteína, aumentando sua concentração plasmática livre e, conseqüentemente, a sua biodisponibilidade para tecidos-alvos e não-alvos. Elas podem ocorrer pelos mecanismos:

De absorção, Alterações no pH intestinal, adsorção, quelação, alteração na motilidade gastrointestinal, na distribuição, competição na ligação a proteína plasmáticas, hemodiluição com diminuição de proteínas plasmáticas, na biotransformação, indução enzimática (barbitúricos, glutetimida e fenitoina), inibição enzimática (alopurinol, cloranfenical e cimotidina).

Na excreção: alterações no pH urinário, alterações na excreção ativa tubular renal.

Interações farmacodinâmicasOcorrem nos sítios de ação dos fármacos, envolvendo os mecanismos pelas quais os efeitos desejados se processam, os efeitos resultam da ação dos medicamentos envolvidos no mesmo receptor ou enzima.Podem ocorrer interações tóxicas quando dois medicamentos ativam vias complementares. Resultando, em efeitos biológicos exagerados. Um exemplo é a co-administração de Sildenafil e Nitroglicerina. O sildenafil inibe a fosfodiesterase tipo 5 e, prolonga a ação do GMP cíclico, enquanto a nitroglicerina estimula a quanil-ciclase, para aumentar os níveis do GMP cíclico no músculo liso vascular. Interação de efeito: ocorrem quando dois ou

mais medicamentos em uso concomitante têm ações farmacológicas similares a portas, podem produzir sinergias ou antagonismos de ação dos medicamentos farmacocinéticos ou mecanismos de ação dos medicamentos envolvidos. Por exemplo, álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos.

Interações farmacêuticas: Chamadas de incompatibilidade medicamentosa ocorrem in vidro, antes da administração dos fármacos no organismo, quando se misturam dois ou mais deles numa mesma seringa, equipo de soro ou outro recipiente.

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INIBIÇÃO E INDUÇÃOInibição

Pode ocorrer com todos os sistemas enzimáticos, a competição entre muitos substratos metabolizados pelas enzimas pode levar a sua inibição.Suasconseqüênciassão a menor velocidade de biotransformação, aumento dos níveis do xenóbiótico no organismo, aumento dos efeitos farmacológicos e maior incidência de toxicidade da droga.

InduçãoÉ um fenômeno das enzimas microssomais, há dois tipos de indução, uma pertence ao fenorbital, em que o aumento do fluxo sanguíneo e biliar de outras proteínas hepáticas. A outra, pertence ao hidrocarboneto policíclico aromáticos, por exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento da síntese de proteínas, ao passo que o aumento no metabolismo de drogas limita-se a poucos substratos, não resulta em aumento na concentração dos citocromo-P450-redutases, e associa-se ao aparecimento de uma oxidase terminal qualitativamente diferente.

Em primeiro lugar o mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da expressão da enzima através de um aumento da transição e tradução ou diminuição de sua degradação. A indução das enzimas P450 tem várias conseqüências primeiramente, o medicamento pode aumentar o seu próprio metabolismo. Por exemplo, a Carbamazepina, um agente antiepilético não apenas induz a 3A4 do P450, mas também é metabolizada por essa enzima. Conseqüentemente, a carbamazepina acelera o seu próprio metabolismo através da indução de 3A4 do P450.

Em segundo lugar: um medicamento pode aumentar o metabolismo de outro fármaco co-administrador. Por exemplo, a 3A4 do P-450 é responsável pelo metabolismo de mais de 50% de todos os medicamentos prescritos.

Em terceiro lugar, a indução das enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabólitos reativos dos medicamentos resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais.

A inibição enzimática pode ser obtida de várias maneiras diferentes, por exemplo, o cetoconazol, um agente antifúngico muito usado, apresenta um nitrogênio que se liga ao ferro hêmico no sítio ativo das enzimas P450; essa ligação impede o metabolismo de medicamento co-administrados por inibição competitiva. Um exemplo de inibição

irreversível é o cecobarbital, que alquila e inativa o complexo P450.

Figura 17: Os medicamentos podem induzir ou inibir a atividade das enzimas P450. Alguns medicamentos podem induzir a síntese da enzima P450. O medicamento (A)ativa o receptor de pregnamo X, que sofre heteromerização com o receptor de retinóide e forma um complexo com co-ativadores, dando início à transcrição da enzima P450. Pode ocorrer indução através do receptor de androstano constitutivamente ativo ou do receptor de aril hidrocarboneto. O medicamento D penetra na célula e é hidroxilado por uma enzima P450. A enzima P450 pode ser inibida por um segundo medicamento que atua como inibidor competitivo (C), ou como inibidor irreversível (I).

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INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOROs medicamentos exercem efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores, presentes na superfície ou no interior das células.Os receptores ligam medicamentos e intermedeiam suas ações farmacológicas. A formação do complexo fármaco-receptor (FR) leva à resposta e é proporcional ao número de complexo FR.Os receptores farmacológicos podem ser divididos em quatro famílias:

1. Canais iônicos disparados por ligantes;2. Receptores acoplados à proteína G;3. Receptores ligados a enzimas;4. Receptores intracelulares.

A facilidade de uma interação fármaco-receptor é designada como afinidade do medicamento pelo sítio de ligação no receptor. As principais forças que contribuem para a afinidade fármaco-receptor são:

• Forças de Van Der Waals;• Ligação de hidrogênio;• Interações iônicas;• Ligação covalente.

A estrutura molecular de um medicamento é que determina as propriedades físicas e químicas que contribuem para sua ligação específica ao receptor.

Canais iônicos disparados por ligantesEsses canais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons através das membranas celulares. A atividade desses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. O receptor nicotínico e o receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA) são exemplos de receptores acionados por ligantes. A estimulação do receptor nicotínico pelo Ach resulta em um influxo de sódio e na ativação de contração no músculo esquelético.

Figura 18: O medicamento pode ligar-se a canais iônicos que se estendem pela membrana plasmática, produzindo uma alteração na condutância do canal.

A passagem de íons e de outras moléculas hidrofílicas através da membrana plasmática é regulada por canais transmembranares especializados. Os canais iônicos têm várias funções na neurotransmissão, na condução, na contração muscular e na secreção.São utilizados três mecanismos principais na regulação da atividade dos canais iônicos transmembrana. Alguns canais são controlados pela ligação do ligante ao canal. Outros canais são regulados por mudanças de voltagem através da membrana plasmática, e em outros canais ainda, a condutância é controlada pela ligação do ligante ha receptores de membrana plasmática que estão de algum modo fixado ao canal.

O primeiro grupo de canais é conhecido como regulado por ligante, o segundo grupo, como regulado por voltagem, e o terceiro, como regulado por segundo mensageiro. Os canais são altamente seletivos para os íons que eles conduzem. Por exemplo, a propagação do potencial de ação nos neurônio do sistema nervoso central e sistema nervoso periférico ocorrem em conseqüência da estimulação sincrônica de canais iônicas reguladas por voltagem, que permite a passagem seletiva de íons Na+ para o interior da célula. A maioria dos canais partilha semelhanças estruturais, independentemente de sua seletividade para íons, ou mecanismos de ativação ou inativação. O domínio de ligação do ligante pode ser extracelular, localizada dentro de canal, ou intracelular, enquanto o domínio que interage com outros receptores ou modulares é, com mais freqüência intracelular.O receptor nicotínico de acetilcolina (ACh) tem uma estrutura, com cinco subunidade, e cada uma delas atravessa a membrana. Essas subunidades são designadas em: 2α, β, ∂,e φ. Essas subunidades possuem um único sitio de ligação extracelular.

Figura 26: (1) o receptor de acetilcolina (ACh) da membrana plasmática composto de cinco subunidade, duas α, uma β, uma γ e uma δ. (2) subunidade γ foi removida para mostrar a estrutura interna do receptor, demonstrando que ele forma um canal transmembrana. Na ausência de ACh, a comporta do receptor está fechada, e os cátions são incapazes de atravessar as subunidades α, (3) o canal abre-se, e o sítio pode seguir ao longo de seu gradiente de concentração para dentro da célula.

Alguns canais iônicos tornam-se refratório ou inativado, alterando a permeabilidade do canal por um tempo, conhecido como período refratório de canal. Durante o período de inativação, o canal não pode ser reativado durante algum tempo.Alguns medicamentos ligam-se com diferentes afinidades a estados diferentes do mesmo canal iônico. Essa ligação depende do estado, e é importante no mecanismo de ação de alguns anestésicos locais. Os anestésicos locais bloqueiam a condutância dos íons sódio através dos canais regulados por voltagem nos neurônios que transmitem a informação da dor da periferia para o SNC, impedindo, a propagação do potencial de ação e, conseqüentemente, a percepção de dor.

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Receptores acoplados a proteínas GConstituídos de um peptídeo com sete regiões que se estendem através da membrana, eles estão ligados a proteínas G com três subunidades, uma α que ligada trifosfato de guanosina (GTP) e as subunidades βγ. A fixação do ligante a região extracelular do receptor ativa a proteína G de forma que o GTP substituiu o difosfato de guanosina (GDP) na subunidade α, ocorrendo a dissociação da proteína G, e ambas as subunidades α-GTP e βγ subseqüentemente interagem com outros efetuadores celulares. Efetuadores conhecidos como segundos mensageiros, por serem responsáveis por ações adicionais no interior da célula.

Os receptores acoplados a proteínas G são a classe mais abundante de receptores do nosso corpo, estão expostos na superfície extracelular da membrana celular, atravessam a membrana e têm regiões intracelulares que ativam uma classe de moléculas de sinalização, chamadas de proteína G. O mecanismo de sinalização acoplada à proteína G estáenvolvido em vários processos incluindo visão, olfato e neurotransmissão.Cadaregião do receptor tem uma única hélice α, que estão dispostas em um modelo estrutural característicoos domínios extracelulares contem a região de ligação do ligante, em estado de repouso, o domínio citoplasmático está ligado de forma não covalente a uma proteína G, constituída por subunidade α efetua a troca GDP por GTP. Depois a subunidade α-GTP dissocia-se βγ, e a subunidade a αβγ difunde-se ao longo do folheto interno da membrana plasmática para interagir com efetores diferentes, alguns são adenilil ciclase, a fosfolipases C, e vários canais iônicos e outras proteínas.A principal função da proteína G é ativar a produção dos segundos mensageiros. A via mais associada às proteínas G é a ativação de ciclases, como a adenilil ciclase, que catalisa a produção do segundo mensageiro.As proteínas G podem ativar a enzima fosforilase C (PLC) que desempenha um papel essencial no processo de regulação da concentração de cálcio intracelular.

Figura 25: ativação da proteína G por receptor e interações resultante com efetores: (A) em repouso, as subunidades α e βγ da proteína G estão associadas entre si, e o GDP está ligado a subunidade α. (B) a ligação de um ligante extracelular ao receptor acoplado a proteína G determina a troca do GDP por GTP na subunidade; (C) a subunidade βγ dissocia-se da subunidade α, que se difunde para interagir com proteínas efetoras.

Receptores ligados a enzimasEsses receptores têmatividades enzimáticas citosólicas como um componente integral da sua estrutura ou função. A união de um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa enzima citosólicas. A união do ligante a dois desses receptores ativa a cinase, resultando em fosforilação de resíduos de tirosina de proteínas específicas.

Muitos receptores de medicamentos são enzimas cujos sítios ativos estão localizados fora da membrana plasmática. O ambiente exterior da célula é constituído por um meio de proteínas e moléculas de sinalização, por muitas dessas proteínas desempenham um papel estrutural, outras são utilizadas na comunicação da informação entre células. As enzimas que modificam as moléculas que medeiam esses sinais importantes podem influenciar processos fisiológicos, como a vasoconstrição e a neurotransmissão.

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Receptores intracelularesNesses receptores, o ligante precisa difundir para o interior da célula para interagir. Com ele, o ligante precisa ser lipossolúvel para mover-se através da membrana celular.

Figura 19: fosforilação de proteína e alteração da expressão gênica.

A maioria dos receptores pode ser classificada em dois estados de conformação, estes estados de conformação são chamados de estado ativo einativo. As propriedades de um medicamento baseiam-se, em seus efeitos sobre o estudo de seus receptores cognatos. Um medicamento que, através de sua ligação o seu receptor, favorece a conformação ativa deste receptor é chamado agonista, outro medicamento que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista.

AgonistasÉ uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa conformação determinada, quando ligado por um agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua conformação ativa do que sua conformação inativa equação.

Onde D e R são as concentrações do medicamento e dos receptores não-ligantes, respectivamente, DR é a concentração do complexo agonista-receptor, e (R¿¿ indica a conformação ativa do receptor.

Agonistas parciais e integrais: Agonistas parciais são moléculas que se ligam a um receptor em seu sítio ativo, mas produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonistas. Os agonistas integrais ligam-se ao mesmo sítio no receptor.

Figura 20: curva de dose-resposta: há casos em que medicamentos atuam no sítio agonista do mesmo receptor produzindo diferentes efeitos máximos. Os derivados Butil e Hexil trimetilamônio são agonistas parciais, como os derivados Heptila e Octila, são chamados agonistas parciais. A curva de dose-resposta

dos agonistas parciais forma um platô em valores abaixo dos agonistas.

Agonistas inversos: Sua ação pode ser compreendida se considerarmos a equação:

Os receptores podem apresentar uma estabilidade inerente no estado R*os agonistas inversos atuam de modo a abolir essa atividade intrínseca do receptor livre, eles podem atuar através de sua ligação ao receptor na forma DR (inativo e de sua estabilização). Isso tem o efeito de desativar os receptores que se encontram na forma R* na ausência do medicamento.

AntagonistaÉ uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonista sem receptores.Os antagonistas de receptores ligam-se ao sítio ativo e impedem a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico altera a kd para a ligação do antagonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em antagonistas reversíveis eirreversíveis.

Antagonistas competitivos dos receptores: Ligam-se reversivelmente ao sítio de um receptor, ao contrário do agonista, que também se liga ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor, ele bloqueia a ligação do agonista o seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa.

Nesta equação algumas moléculas livres do receptor (R)é incapaz de formar um complexo fármacos (agonista)-receptor (DR*), visto que a ligação do receptor ao antagonista resulta na formação de um complexo AR estabelece uma segunda reação de equilíbrio, que compete com o equilíbrio da ligação agonista-receptor.

Figura 21: um antagonista competitivo diminui a potência de um agonista, sem afetar sua eficácia.

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Antagonista não-competitivo dos receptores: podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio alostérico de um receptor. O antagonista não-competitivo que se liga sítio ativo de um receptor pode fazer de modo covalente ou com afinidade alta; nos dois casos a ligação é irreversível. Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo. A Aspirina é um antagonista não-competitivo, ele acetila irreversivelmente a ciclo-oxigenase enzima responsável pela produção de tromboxamo A2 nas plaquetas, na sua ausência há a inibição da agregação plaquetária.

Figura 22: um antagonista não-competitivo reduz a eficácia de um agonista. A maioria dos antagonistas não-competitivos alostéricos não afeta a potência do agonista.

Figura 23: (A) o receptor inativo não liga; (B) o receptor ativado pelo agonista a mudança de conformação induzida no receptor pela ligação agonista. Por exemplo, a abertura do canal iônico transmembrana; (C) os antagonistas no sítio agonista ligam-se ao sítio agonista do receptor, mas, não ativam o receptor, esses agentes bloqueiam a ligação do agonista ao receptor; (D) os antagonistas impedem a ativação do receptor alostérica, por conseguinte, impedem a ativação do receptor, mesmo se estiver ligado ao receptor.

Os antagonistas sem receptores não se ligam ao receptor do agonista inibindo a capacidade do agonista de iniciar uma resposta, em nível, molecular localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se apõe à ação agonista. Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em:

Antagonistas químicosinativam o agonistas antes de ele ter a oportunidade de atuar,o agonista específico ao modificá-lo ou seqüestrá-lo,

de modo que o agonista não é mais capaz de ligar-se ao receptor e de ativá-lo. A Protamina é um exemplo de antagonista químico, essa proteína liga-se estequiometricamente à classe de anticoagulante da heparina, inativando esses agentes.Antagonistas fisiológicos produzem efeitos fisiológicos oposto daquele induzido pelo agonista.Ativa ou bloqueia um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta aquele do receptor do agonista. Por exemplo, no tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas β-adrenérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos para reverter o efeito da taquicardia do hormônio tireoidiano endógeno.

Figura 24: os antagonistas são classificados de acordo com sua ligação a um sítio do receptor para o agonista ou interrupção da sinalização do complexo agonista receptor por outros meios.

DEPURAÇÃO (clearance)A depuração de um medicamento é o parâmetro farmacocinético que limita mais o tempo de ação do fármaco em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos. Ela pode ser classificada de duas maneiras complementares. Em primeiro lugar, é definida como a taxa de eliminação de um medicamento do corpo em relação à concentração plasmática do medicamento. A depuração é expressa em unidades de volume/tempo, da seguinte maneira:

Depuração=metabolismo+excreção

[ fármaco ] plasma

Onde o metabolismo e a excreção são expressos na forma de taxas (quantidade/tempo). Apesar de o metabolismo e a excreção serem processos fisiológicos distintos, o parâmetro farmacológico final é equivalente, uma redução dos níveis circulantes do medicamento ativo. O metabolismo e a excreção são chamados em seu conjunto de depuração.

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FARMACODINÂMICA

Descreve os efeitos de um medicamento no corpo. Esses efeitos são descritos em termos quantitativos. Trata da integração das ações moleculares em um efeito exercido sobreo organismo como um todo.É baseado no conceito fármaco-receptor, estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação. Os medicamentos podem ser agrupados em dois grupos:

Estruturas inespecíficas, cuja atividade resulta da interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. Suas ações dependem, de suas propriedades físico-químicas, como a solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a capacidade de absorção.

Estruturalmente específicos: suas atividades resultam da interação com sítios bem definidos apresentam, um alto grau de seletividade.

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SISTEMA NERVOSO

Sistema nervoso periféricoCom mais de 10 bilhões de neurônios, é totalmente diferente de qualquer outro sistema orgânico. O sistema nervoso autônomo regula as respostas involuntárias do músculo liso e do tecido glandular. É dividido em sistema nervoso simpático, responsável pelas respostas de luta ou fuga e em sistema nervoso parassimpático, responsável pelas respostas de repouso e digestão. O sistema nervoso periférico sensitivo e somático transporta sinais sensitivos da periferia para o SNC os sinais motores do SNC para o músculo estriado; esses sinais regulam o movimento voluntário.

Sistema nervoso autônomoO SNA, junto com o sistema endócrino coordena a regulação e a integração das funções corporais. O SNA envia sinais aos tecidos-alvos variando os níveis de hormônio na corrente.As fibras nervosas autônomas interagem com seus órgãos através de uma via de dois neurônios. O primeiro origina-se no tronco encefálico ou na medula espinal e é denominado neurônio pré-ganglionar. O neurônio pré-glanglionar faz sinapse fora da medula espinal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. Ele também mantém a homeostasia através da ação combinada de seus ramos simpáticos e parassimpáticos.

Sistema nervoso simpáticoOriginam-se da região torácica e lombar da medula espinhal. Os neurônios pré-ganglionares são curtos. O SNS estimula a freqüência cardíaca e a pressão arterial, mobilizando reservas de energia do organismo e aumenta o fluxo sanguíneo para os músculos e o coração desviando-o da pele e dos órgãos internos.Suas fibras pré-ganglionares originam-se do primeiro segmento torácico ao segundo ou terceiro segmento lombar da medula espinal. Numerosos agentes farmacológicos modulam a atividade do sistema nervoso simpático, alguns agonista simpáticos, como o salbutamol, dilatam seletivamente os bronquíolos, enquanto antagonista simpático como o metoprolol, pode diminuir seletivamente a freqüência e a contratilidade cardíaca. O sistema simpático prevalece em condições de estresse, produzindo resposta de luta ou fuga.

Sistema nervoso parassimpáticosOs gânglios parassimpáticos estão nos órgãos que inervam ou em suas proximidades, suas fibras originadas no tronco encefálico ou nos segmentos sacrais da medula espinal (craniossacral). Suas atividades são modeladas por vários agentes farmacológicos. Por exemplo, o betanecal é um parassimpaticomimético que promove a motilidade do tratoGI do trato urinário. Os antagonistas da atividade parassimpática incluem a atropina um medicamento utilizado para dilatar as pupilas ou sistemicamente para aumentar a freqüência cardíaca, e o respiratório, utilizado para dilatar os bronquíolos.

Figura 25: O sistema nervoso central é dividido em sete regiões principais: os hemisférios cerebrais, o diencéfalo (tálamo), o cerebelo, o mesencéfalo, a ponte, a medula oblonga e a medula espinal. Os hemisférios cerebrais incluem o córtex cerebral, a substância branca subjacente e os núcleos da base. O mesencéfalo, a ponte e a medula oblonga, juntos, formam o tronco encefálico. A medula espinal é ainda dividida em partes cervical, torácica, lombar e sacral.

Figura 26: São necessários apenas dois neurotransmissores para mediar a neurotransmissão do SNP. A acetilcolina é liberada por neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, neurônios pós-ganglionares parassimpáticos, neurôniosmotores somáticos e neurônios pós-ganglionares simpáticos que inervam as glândulas sudoríparas. Todos os outros neurônios pós-ganglionares simpáticosliberam norepinefrina. A acetilcolina estimula os receptores nicotínicos de acetilcolina nos neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos e na junçãoneuromuscular. A acetilcolina estimula os receptores muscarínicos de acetilcolina nas glândulas sudoríparas e tecidos inervados por neurônios pós-ganglionaresparassimpáticos. A norepinefrina estimula os receptores α e β-adrenérgicos nos tecidos inervados por neurônios pós-ganglionaressimpáticos.

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COMUNICAÇÃO CELULAR Os neurônios se comunicam uns com os outros, através da liberação de pequenos peptídeos, chamados neurotransmissores,que podem atuar em órgãos distantes ou difundi-se por uma curta distância, atuando sobre as células-alvo justaposta, numa conexão chamada sinapse, essa transmissão integra sinais elétricos e químicos:

1. Os neurotransmissores são sintetizados e armazenados no neurônio, que são especializados na liberação de um tipo de neurotransmissor. Após sua produção os neurotransmissores são transportados do citoplasma para o interior de vesículas, atingindo altas concentrações. As vesículas sofrem um processo iniciador fixando-se sobre a zona ativa da membrana plasmática da terminação pré-sináptica.

2. Ao atingir a voltagem limiar no neurônio, um PA é iniciado e propagado ao longo da membrana axônica até a terminação nervosa pré-sináptica.

3. A despolarização da membrana provoca abertura dos canais de Ca2+ dependente de voltagem e o influxo de Ca2+ através desses canais abertos para a terminação nervosa pré-sináptica.

4. Na terminação nervosa pré-sináptica, a rápida elevação da concentração de Ca2+ provoca a fusão das vesículas cheias de neurotransmissores com as proteínas na membrana plasmática pré-sináptica. Após a fusão da vesícula, ocorre liberação do neurotransmissor na fenda sináptica.

5. Os neurotransmissores difundem-se através da fenda sináptica, ligando-se a duas classes de receptores sobre a membrana pós-sináptica.

a. Ligação nos receptores inotrópicos regulados por ligantes abre canais que permitem o fluxo de íons através da membrana pós-sináptica.

b. Ligação aos receptores metabotrópicos, produz ativação das cascatas de sinalização de segundos mensageiros intracelulares.

6. Os potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSE) e os potenciais pós-sinápticos (PPSI) propagam-se ao longo da membrana da célula pós-sináptica.

7. A estimulação da célula pós-sináptica termina com a remoção do neurotransmissor, dessensibilizarão do receptor pós-sináptico ou uma combinação de ambos. Essa degradação ocorre de duas maneiras:a. Degradação do neurotransmissor por

enzimas na fenda sináptica.b. Captação por transportadores na

terminação sináptica, que termina na ação sináptica e permite a reciclagem do neurotransmissor em vesículas sinápticas.

Receptores pós-sinápticosEssas proteínas são divididas em duas classes; os receptores ionotrópicos e os metabotrópicos.

Receptores ionotrópicosSão receptores como os nicotínicos de acetilcolina e os de GABA do tipo A, compostos de quatro a cinco subunidades formando um canal regulado por ligantes. A ligação de uma molécula de ligante ao receptor leva a uma alteração conformacional alostérica, que abre o poro do canal.

Receptores metabotrópicosSão receptores acoplados à proteína G, os domínios extracelulares e citoplasmáticos desses receptores diferem muito, essas diferenças permitem o desenvolvimento de agonista que ativam ou inibem subtipos específicos de receptores metabotrópicos.

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NEUROTRANSMISSORESO Sistema nervoso periférico usa Acetilcolina e a Norepinefrina;O Sistema nervoso central usa a acetilcolina e a neuroepinefrina e numerosos peptídeos neuroativos. A transmissão por pequenos neurotransmissores desempenham papel neuromodelador. Os neurotransmissores são organizados em várias categorias, com base na sua estrutura e função. A primeira categoria de neurotransmissores de aminoácidos inclui o:

Glutamato: principal neurotransmissor excitatório, atuando sobre receptor ionotrópicosquanto metabotrópicos

Aspartato; GABA:. O GABA é um neurotransmissor

inibitório no SNC. Vários medicamentos ligam-se à receptores de GABA, como os barbitúricos e os benzodiazepínicos, potencializando o efeito do GABA endógeno.

Glicina. Os neurotransmissores de aminas biogênicos derivam de aminoácidos descarboxilases, incluemas:

Norepinefrina: é liberada por neurônios simpáticos produzindo resposta simpática, modulando funções como estadas de alerta e consciência.

Dopamina: transportada em vesículas sinápticas, algumas vezes a dopamina é convertida em norepinefrina no interior das vesículas sinápticas pela enzima dopamina-β hidroxilase.

Epinefrina; é liberada, em resposta a estresse.

Serotonina; Histamina. As purinas adenosina e trifosfato de

adenosina (ATP) também são utilizados na neurotransmissão central.

COLINÉRGICAPrincipal neurotransmissor na junção neuromuscular, deflagrando a contração muscular. No SNC o ACh modula o sono, estado de vigília, aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula espinal. A ACh é sintetizado em uma única etapa a partir da colina e da acetil coenzima A pela enzima colina acetiltransferase (ChTA); a ACh é transportada em vesículas sinápticas e é fornecida por uma ATPase, que bombeia prótons para dentro da vesícula. Uma vez liberada na fenda sináptica, a ACh liga-se a uma de duas classes de receptores.Têm um importante papel no despertar e na atenção, uma vez liberada na fenda sináptica, a ACh liga-se da membrana sináptica, os efeitos da ACh em sinapses colinérgicas são determinadas, pelo tipo de receptor de ACh presente nessa sinapse. Os receptores colinérgicos são divididos em duas grandes classes:

Receptores muscarínicos: receptores acoplados à proteína G com domínio transmembranares, essa transmissão ocorre em gânglios autônomo, em órgãos terminais inervado pela divisão parassimpática do SNA e no SNC. A ativação da proteína G pela ligação do agonista aos receptores muscarínicos tem efeitos sobre a célula, que consiste em inibição da adenilil ciclase e estimulação da fosfolipases. Influenciando os canais iônicos através de moléculas de segundo mensageiros. Nas células, foram isolados e detectados cinco DNAs distintos para os receptores muscarínicos, denominados M1-M5. Eles formam dois grupos, os receptores M1,M3 e M5 que estão acoplados a proteínas G responsáveis pela estimulação da fosfolipases C. os receptores M2 e M4estão acoplados a proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil ciclase e ativação dos canais de K+ os receptores M1

expresso em neurônios corticais e gânglios autônomos; os receptores M2 no músculo cardíaco.

Figura 27: A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+colina de alta afinidade. A enzima colinaacetiltransferase catalisa a formação da ACh a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionadaem vesículas. O transporte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+ACh. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membrana plasmática quando os níveis intracelulares de cálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A acetilcolina difunde-sena fenda sináptica e liga-se a receptores pós-sinápticose pré-sinápticos. Os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberaçãode ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato.

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Medicamentos anti-muscarínicos Os medicamentos mais úteis bloqueiam seletivamente as sinapses muscarínicos dos nervos parassimpáticos. Os efeitos da inervação parassimpática são interrompidos, as estimulações simpáticas ficam sem oposição. A atropina bloqueia os receptores muscarínicos, causando inibição de todas as funções muscarínicos.

A atropina bloqueia a atividade colinérgica no olho resultando dilatação da pupila. No TGI é usado como anti-espasmótico para reduzir a atividade do TGI. No sistema urinário, é empregada para produzir a hipermotilidade da bexiga, no sistema cardiovascular o efeito da atropina depende da dose, em doses baixas, os efeitos predominantes é a diminuição da freqüênciacardíaca em doses altas, ela bloqueia os receptores M2 no nódulo sinoatrial, e a freqüência cardíaca.A atropina bloqueia as glândulas salivares, produzindo um efeito secante, nas membranas mucosas orais.

Receptores nicotínicos: as transmissões colinérgicassão resultado da ligação da Ach ao nAchR que deflagra uma alteração na conformação do receptor que, cria um poro relativo para cátions monovalentes através da membrana celular, que são também permeáveis a íons K+ e Na+. Quando aberto, esses canais produzem uma corrente efetiva de entrada de Na+, que despolariza a célula. O receptor nicotínico de acetilcolina é constituído de cinco subunidades, que são designados em α, β, γ, δ e ɛ.

Medicamentos anti-nicotinicos Eles bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico na placa motora neuromuscular do músculo esquelético. Esses bloqueadores atuam como antagonistas nos receptores da placa motora da junção neuromuscular. Esses bloqueadores são úteis durante cirurgias por produzirem relaxamento muscular completo. O diazepam, liga-se aos receptores γ-aminobutírico (GABA).

Figura 28: Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como região da placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando o neurônio motor é despolarizado, suas vesículas sinápticas fundem-se com a membrana pré-sináptica, liberando ACh na fenda sináptica. Os receptores de ACh da junção neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação desses receptores resulta em despolarização da membrana da célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal.

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ADRENÉRGICAMedicamentos adrenérgicos afetam os receptores,que são estimulados pela norepinefrina e epinefrina.Esses medicamentos são denominado de simpaticomiméticos.A farmacologia dessa via envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas (norepinefrina, dopamina e a epinefrina). Eles modulam funções vitais, como a freqüência e a força da contração cardíaca, a resistência dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura. Os medicamentos que atuam sobre a síntese, o armazenamento, a liberação e a captação de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores pós-sinápticos desses transmissores são usados no tratamento da hipertensão, da depressão, do choque da asma, da angina e de outros distúrbios.A síntese da epinefrina predomina nas células da medula suprarrenal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem norepinefrina.

Síntese,Armazenamento, Liberação e Ligação ao receptor

A tirosina é transportada por um transportador ligado à NA+ para o axoplasma, onde e hidroxilado a DOPA pela tirosina-hidroxilase. A DOPA é descarboxilada em dopamina.A dopamina é transportada para dentro de uma vesícula. A dopamina é hidroxilada formando a norepinefrina pela enzima dopamina-β-hidroxilase.Com a chegada do potencial de ação na junção neuromuscular, iniciando a entrada de íons cálcio do líquido extracelular para o axoplasma.A norepinefrina liberada no espaço sinápticosliga-se aos receptores pós-sinápticos no órgão efetor ou receptores pré-sináptico na terminação nervosa. O reconhecimento da norepinefrina pelos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da célula, formando os segundos mensageiros.

Figura 29: A. Quando administrado de modo agudo, um simpaticomimético direto, como a guanetidina (G), desloca a NE armazenada nas vesículas sinápticas dos neurônios adrenérgicos. Resultando em efluxo maciço de NE através do transportador de NE que atua de modo reverso; o transbordamento resultante de NE na sinapse provoca acentuada estimulação simpática. B. Quando administrado de modo crônico, um simpaticomimético indireto, como a

guanetidina (G), concentra-se nas vesículas sinápticas e substitui a norepinefrina. Além disso, a monoamina oxidase (MAO) degrada o pequeno reservatório de NE que permanece no citoplasma. Ambos os efeitos contribuem para a diminuição da estimulação simpática.

Receptores adrenérgicosSão seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. Esses receptores são divididos em duas classes, denominadas α e β, acoplados a proteínas de suporte citoplasmáticas, acoplados a cascatas de sinalização distais.

Receptores-αOs receptores α-adrenérgicos são divididos em α 1 eα 2·os receptores α 1 efetua a sinalização através de vias mediadas por Gi , que geram IP3,

Que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que ativa aproteino-cinase C. Os receptores α 1- adrenérgicossão expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato geniturinário, no músculo liso intestinal, no coração e no fígado.Os receptores α 2-adrenérgico ativam a Gi, uma proteína G inibitória. Ele exerce várias ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase, ativando dos canais de K+ retificadores internamente dirigidos acoplados à proteína G inibição dos canais de Ca2+ neuronais.

Receptores-βReceptores β-adrenérgicos são divididos em três classes, denominadas β1, β2 e β3 todas elas ativam uma proteína G estimuladoras, Gs. A Gs

ativa a adenilil ciclase, elevando os níveis de AMPc intracelular que ativa a proteino-cinase, que fosforilam proteínas celulares, incluindo canais iônicos.

Os receptores β1-adrenérgico localizam-se no coração e nos rins, onde são encontradas nas células justa glomerulares renais, onde induz a liberação de renina. No coração a estimulação dos

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receptores P1 cardíaco provoca aumento no inotropismo (força de contração), mediado pela fosforilação dos canais de Ca2+, quanto no cronotropismo (freqüência diminuída cardíaca)que é resultado da taxa de despolarização da fase 4 das células marca-passo do nó-sinoatrial.Os receptores β2−¿adrenérgicos são expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético, no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético. No músculo liso a ativação dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o AMPc e a proteino-cinase A. que fosforila proteínas contráteis resultando em relaxamento do aparelho contrátil. Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização do Gs dãoinício a uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio. No músculo esquelético e ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K+. Os receptores β3−¿adrenérgicos são expressos no tecido adiposo, sua estimulação determina um aumento de lipólise.

EpinefrinaÉ um agonista nos receptores α e β adrenérgicos, nos receptores β1, aumentam a força de contração cardíaca e o débito cardíaco, com conseqüente aumento no consumo de oxigênio do coração e na expressão arterial sistólica. A estimulação do β2 aumenta o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético, relaxa o músculo liso brônquico e aumenta a concentração de glicose e de ácidos graxos livres no sangue. A epinefrina é usada no tratamento da asma e em anestésicos locais.

Norepinefrina

É um agonista nos receptores α 1 eα 2 sua adiminstração sistêmica aumenta a pressão arterial sistólica, diastólica e a resistência periférica total. A norepinefrina aumenta a freqüência cardíaca, aumenta o volume sistólico, mantendo o débito cardíaco inalterado. A norepinefrina é usada em emergências do choque distributivo.

DopaminaAtiva alguns subtipos de receptores de catecolaminas nos tecidos periféricos e o efeito predominante depende da concentração local do composto. A dopamina é usada no tratamento de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhado de comprometimento da função renal, resultando em oligúria.

GABA E GLUTAMATONeurotransmissores inibitórios e excitatórios regulam vários processos do comportamento, incluindo sono, aprendizagem, memória e sensação da dor. Também está envolvida, em patologias como a epilepsia e na neurotoxicidade. O ácido γ -aminobutírico (GABA) é um aminoácido inibitório, o Glutamato é um aminoácido excitatório. Eles produzem respostas inibitórias ou excitatórias através de uma alteração na condutância de um ou mais canais iônicos seletivos. Os neurotransmissores excitatório podem abrir um canal especifico de cátions, como o canal de sódio, causando, um influxo de íons sódio que despolariza a membrana. Os neurotransmissores inibitórios deflagram um corrente de saída seletiva.

Figura 30: A. Os neurotransmissores inibitórios hiperpolarizamas membranas ao induzir uma corrente de saída efetiva, ao promover uminfluxo de ânions (por exemplo, abertura de um canal de Cl–) ou um efluxo decátions (por exemplo, abertura de um canal de K+). A abertura dos canais decloreto ou de potássio também diminui a resistência da membrana. A diminuição da resistência da membrana resulta em menor responsividade. B. Os neurotransmissores excitatórios despolarizam as membranas ao induziruma corrente de entrada efetiva, ao aumentar a corrente de entrada (porexemplo, abertura de um canal de Na+) ou ao reduzir a corrente de saída(por exemplo, fechamento de um canal de K+). O fechamento dos canais dePotássio também aumenta a resistência da membrana em repouso e torna acélula mais responsiva a correntes pós-sinápticas excitatórias.

GABAAtua como neurotransmissor inibitório no SNC dos mamíferos. As maiorias das células possuem receptores de GABA em sua membrana que diminuem a excitabilidade neuronal através de vários mecanismos. Medicamentos que modulam os receptores de GABA afetam a reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade o sono e o tônus muscular.

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MedicamentosOs medicamentos que atuam sobre a neurotransmissão GABAérgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de seu receptor. Os medicamentos que ativam os receptores GABAA são usados para a sedação, ansiolise, hipnose, neuroproteção após acidente vascular cerebral.

Inibidor dos metabolismos GABAA Tiagabina é um inibidor competitivo dos transportadores de GABA nos neurônios e na glia; sua principal indicação é para o tratamento da epilepsia e ao inibir a receptação de GABA, ela aumenta as concentrações de GABA.

Agonistas e antagonistas Agonistas como o Muscimol e a Gaboxadol ativam o receptor GABAA. O Mucinol, derivada de cogumelo alucinógeno, é um antagonista em muitos receptores GABAA. O Gaboxadol é um agonista parcial nos receptores GABAA sinápticos; o Gaboxadol inicialmente foi usado para o tratamento da epilepsiada ansiedade.A Bicuculina e a gabazuna são antagonistas competitivos que se ligam aos sítios do gaba nos receptores GABAA. a picrotoxina derivada de uma planta venenosa, em um inibidor não-competitivo dos receptores GABAA

Moduladores dos receptores GABAA

Benzodiazepínicos e os Barbitúricos são moduladores dos receptores GABAA, aumentando a neurotransmissão GABAérgica. Os benzodiazepínicos possuem efeitos sedativos, hipnóticos, amnésicos e ansiolíticos. Os barbitúricos são usados no controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia geral e para o controle da hipertensão intracraniana.

Benzodiazepínicos Benzodiazepínicos como o Diazepam e o Alprazolam, são usados para aliviar a ansiedade, depressão e à esquizofrenia. Pelo possível desenvolvimento de tolerância. O uso dos benzodiazepínicos deve ser intermitente.Para o tratamento da insônia é usado benzodiazepínicos como Estazolam, o Flurazepam, o Quazepam, o Temazepam, o triazolam, e o zolpidem. Eles facilitam o inicio do sono e aumentam a duração global do sono.O flurazepam é de duração longa, que facilitam o inicio e a manutenção do sono é aumenta sua duração.O triazolam é de inicio rápido, que diminui o tempo necessário para o sono.O Clonazepam é usado para efeito antiepilético, porque o efeito anticonvusivalntes não é acompanhado de comprometimento psicomotor.

O uso crônico de benzodiazepínicos induz o desenvolvimento de tolerância, que se manifesta na forma de uma produção na eficácia dos benzodiazepínicos.

Barbitúricos Os barbitúricos afetam várias áreas do SNC, incluindo a medula espinal o tronco encefálico e o cérebro. Eles reduzem a excitabilidade neural ao aumentar a inibição mediada pelo GABA através dos receptores GABAA. A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de ativação reticular, causando sedação, amnésia e perda da consciência. Nos músculos relaxá-os e suprime os reflexos.Os barbitúricos anestésicos Tipental Pentobarbital e Metoevital atuam como agonistas nos receptores ao GABA. Os barbitúricos receptores GABAA nativos.Antigamente os barbitúricos eram usados no tratamento da insônia ou da ansiedade.

GLUTAMATOA ligação do glutamato ao seu receptores desencadeia eventos moleculares e celulares associados a numerosas vias fisiológicas e fisiopatológicas, incluindo a sensação da dor, neurotoxicidade cerebral e alterações sinápticas envolvidas na memória.A ativação excessiva dos receptores de glutamato pode contribuir para algumas doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral aminotrófica(ELA) a demência e a doença de Parkinson. Na ELA, ocorre degeneração dos neurônios motores como ventral da medula espinal, no tronco encefálico e no córtex motor resultando em fraqueza e atrofia dos músculos esqueléticos pacientes com ela apresentam comprometimento dos transportadores de glutamato na media espinal e no córtex motor. Os transportadores de glutamato na fenda sináptica, levando à morte dos neurônios motores por excito-toxicidade. O Tiluzol é bloqueador dos canais de sódio regulados por voltagem, que prolonga sobrevidae diminui a evolução da doença no ELA.A Mematina é um antagonista não-competitivo dos receptores, usado no tratamento da doença de Alzheimer. No acidente vascular cerebral isquêmico, a interrupção do fluxo sanguíneo para o cérebro é responsável pelas anormalidades iniciais no suprimento de oxigênio, e metabolismo de glicose que desencadeia a excito-toxicidade. No acidente vascular cerebral hemorrágica são encontradas altas concentrações de glutamato no sangue que extravasa para o cérebro.

A epilepsia pode ser resultado de uma estimulação excessiva das vias glutamatérgicas, começando com uma ativação excessiva dos

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receptores e progredindo para uma hiperativação dos receptores AMPA.Impede o inicio das convulsões, enquanto os antagonistas NMDA diminuem a intensidade e a duração dessas convulsões.

DOPAMINAÉ um neurotransmissor catecolaminico que serve como alvo terapêutico para alguns dos distúrbios do SNC, incluindo a doença de Parkinson e a esquizofrenia. A dopamina é um precursor da neuroepinefrina e da epinefrina.O aminoácido tirosina é precursor de todas catecolaminas. A síntese da dopamina inicia-se com a conversão da tirosina é convertida em L-DOPA por oxidação do benzeno reação catalisada pela tirosina hidroxilase. A ultima etapa é a conversão da L-DOPA em dopamina pela enzima aminoácido aromática descarboxilase.A dopamina é sintetizada da tirosina no citoplasma do neurônio e, é transportado no interior da vesícula secretada para armazenamento e liberação.Os receptores da dopamina são da família de proteínas acopladas à proteína G.Os núcleos basais têm uma função importante na regulação do movimento voluntário sendo o local da patologia na doença de Parkinson. Sua função é auxiliar a aprendizagem dos padrões coordenado de movimento e facilitar a execução dos padrões motores aprendidos. A dopamina desempenha um papel central na operação desse sistema ao sinalizar quando movimentos desejados são executados com sucesso e impulsionando processos de aprendizagem.O tratamento da doença de Parkinson e da Esquizofrenia modula a neurotransmissão dopaminérgica no SNC. A doença de Parkinson que resulta da degeneração dos neurônios dopaminérgicos provoca tremor em repouso e bradicinesia. Nesta doença, a via direta que possibilita o movimento não está estimulando suficiente, enquanto a via direta, que inibe o movimento, encontra-se desinibida.

ParkinsonNa doença de Parkinson, ocorre uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos. A extensão da perda é profunda, com destruição de pelo menos 70% dos neurônios quando aparecem pela primeira vez os sintomas, observa-se uma perda de 95% do neurônio na necropsia.A destruição desses neurônios resulta em lentidão anormal dos movimentos passivos dos membros; comprometimentos do equilíbrio, com pré-disposição a queda e tremor.

MedicamentosO tratamento do Parkinson depende de agentes capazes de aumentar núcleo caudado e putámen, ajuda a restaurar o equilíbrio entre as vias diretas ou indiretas;Todos os tratamentos atuaisdisponíveis são sintomáticos, elas apenas tratam o sintoma, mas não alteram o processo degenerativo. As intervenções atualmente usadas visam, à restauração dos níveis de dopamina no cérebro. Essa medicação pode ser dividida em precursores da dopamina, agonistas dos receptores de dopamina e inibidores da degradação.A Levodopa é transportada através da barreira hematoencefálica, uma vez no SNC, a L-DOPA (Levodopa) é convertida em dopamina. A Levodopa é quase sempre administrada junto com a carbidopa, um inibidor do aminoácido aromático descarboxilase. A carbidopa impede a conversão da Levodopa em dopamina na periferia. Outra estratégia é usar como alvo o receptor de dopamina. A bromocriptina e a pergolida, e os pramipexole e o ropinirol, foram usados como adjuvantes no tratamento com a Levodopa.Inibir a degradação da dopamina também é uma estratégia, um inibidor usado é a selegilina.

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EsquizofreniaÉ um transtorno do processo mental caracterizado por um ou mais episódios de psicose. Com sintomas transtorno da percepção, pensamentos, fala emoção ou atividade física. Os sintomas da esquizofrenia são divididos em positivos, que envolvem delírios, alucinações, fala desorganizada e comportamento catatônico. Os sintomas negativos envolvem a redução ou perda das funções normais diminuição na expressão emocional, diminuição da fluência da fala. A teoria mais aceita para a causa da esquizofrenia é a hipótese da dopamina, segundo a qual a doença é causada por níveis elevados ou desregulados de neurotransmissão de dopamina no cérebro.

MedicamentosA esquizofrenia é tratada pela inibição dos receptores de dopamina, em diversos locais no sistema límbico.Os medicamentos utilizados no tratamento da psicose são chamados neuroepiléticos ou antipsicóticosantipsicóticos podem ser divididos em antipsicóticos típicos com ação no receptor D2, e antipsicóticos atípicos, medicamentos antagonistas D2 menos proeminentes.

Antipsicóticos típicosMedicamentos com mais afinidades pelos receptores D2 conforme, tendem a exigir doses menores para controlar os sintomas psicóticos e aliviar a esquizofrenia. Aparentemente seu mecanismo de ação envolve o antagonismo dos receptores D2 mesolímbicos e, mesocorticais. Os agentes antipsicóticos típicos são menos efetivos no controle dos sintomas negativosda esquizofrenia. Alguns antipsicoticos típicos são as fenotiazinas e as butirofenonas. A clorpromazina é o protótipo das fenotiazinas, enquanto o haloperidol é a butirofenonas mais usada.

Antipsicóticos atípicosOs principais agentes são a clonazina, a olanzapina, a olanzapina, a quetiapina, a ziprosidona e a risperidona. São mais efetivos do que os antipsicoticos típicos no tratamento dos sintomas negativos da esquizofrenia.

SEROTONINA E NOREPINEFRINAÉ um lavo de muitos medicamentos usados no tratamento da depressão. Algumas medicações antidepressivas também afetam a neurotransmissão da norepinefrina. Ambas as vias de neurotransmissão são essenciais para a modulação do humor, no ciclo de sono-vigilia, na motivação, na percepção da dor, regulação visceral e controle motor. As projeções para o pro-encéfalo na modulação do humor, na cognição e na função endócrina.O sistema noradrenégica modula a vigilância, as respostas ao estresse, a função neuroendócrina, o controle da dor e a atividade do sistema nervosa simpática.A serotonina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminoácidoaromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina.O ciclo metabólico da serotonina envolve a suasíntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptaçãono citoplasma e, a seguir, captação em vesículas ou degradação.

DoençasTranstorno depressivo e o transtorno afetivo bipolar caracterizam-se por uma desregulação do humo. O transtorno depressivo é caracterizado por episódios recorrente de depressão, e o transtorno bipolar é definido pela presença de mania ou hipomania.

DepressãoÉ caracterizada por episódios recorrentes de humor deprimido, juntamente com aumento do isolamento social e sintomas somáticos caracterizados, por diminuição da energia, alterações do apetite e do sono, dor muscular e redução dos movimentos com latência da fala.

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Há três subtipos de depressão: a depressão típica, a depressão atípica e a depressão melancólica.A depressão típica é caracterizada por acordar cedo e não conseguir dormir novamente, diminuição do apetite com perda de peso e sentimento pronunciado de rompimento social.Se não ocorrer uma melhora significativa de 2 a 3 semanas, indica-se um sonífero, como um benzodiazepínicos, para aliviar os sintomas.A depressão atípica é caracterizada por sinais neuro-vegetativo, que são o inverso dos da depressão típica. O paciente tem mais apetite, particularmente para os mais gordurosos. Os indivíduos são mais sensíveis a criticas, eles podem passar por breves períodos de prazeres e buscam o prazer. Os medicamentos mais efetivos para essa classe de depressão atuam sobre monoaminas. Esses medicamentos incluem a buropiona, a venlafaxina e estimulantes como metilfenidato.A depressão melancólica é o subtipo menos comum de depressão, porem o mais severo e incapacitante, o indivíduo não possui qualquer interesse pelo seu entorno, e se mostra indiferente a qualquer crítica ou preocupação, sendo incapazes de sentir prazer. Freqüentemente o indivíduo é internado. A Mirtazopina é considerada agente de primeira linha para esse subtipo de depressão.

MedicamentosOs alvos de ação dos medicamentos consistem no armazenamento, degradação e captação de neurotransmissão e receptores neurotransmissores, um inibidor do armazenamento da serotonina, como a anfetamina interfere na capacidade das vesículas de armazenar monoaminas, como a serotonina. Os inibidores da degradação da serotonina que é mediada pela monoamina (MAO), e depois pelos inibidores da monoamina oxidase, possuem efeitos significativos sobre a neurotransmissão serotoninérgica.Os IMAO bloqueiam a desaminação das monoaminas através de sua ligação à flavina funcional da MAO, inibindo-a. ao inibir a degradação das monoaminas, os IMAO aumentam a serotonina e a norepinefrina disponíveis no citoplasma dos neurôniospré-sinápticos. Esse aumento leva um aumento na captação e no armazenamento na captação dessas monoaminas e um extravasamento das monoaminas na fenda sinápticas.A inibição da recaptação da serotonina aumenta a quantidade de serotonina no espaço extracelular. Esses medicamentos aliviam os sintomas de transtorno obsessivos compulsivos. São usados três inibidores da recaptação. Os antidepressivostricíclicos não-seletivos, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e

os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina.

AntidepressivostricíclicosSeu protótipo é a imipramina, e outros membros dessa classe são a amitriptilino, a desepramina, a nortriptilina e aclomipramina. Os antidepressivos tricíclicos inibem a recaptação da serotonina e a norepinefrina da fenda sináptica através do bloqueio dos transportadores de recaptação da serotonina e norepinefrina.

Estabilizadores do humorO termo estabilizador do humor é usado para referir-se ao lítio e ao ácido valpróico. O lítio e a lamotrigina são úteis para a depressão bipolar. O ácido valpróico é considerado de maior utilidade para a irritabilidade e a impulsividade.O olanzapina, a risperidona e o aripiprazol são indicados para o transtorno bipolar, embora não considerados como estabilizadores do humor.

LítioÉ administrado na forma de carbonato de lítio, em concentrações terapêuticas, o lítio penetra nas células através dos canais de Na+. O lítio apresenta uma janela terapêutica estreita e vários efeitos adversos, levando os pacientes, a preocupar-se com as reações adversas. A intoxicação aguda pelo lítio é caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia, insuficiência renal, tremor confusão, delírio e convulsão.A administração de antiinflamatórios não-esteróides pode levar a uma reabsorção aumentada de lítio no túbulo proximal e elevação das concentrações plasmáticas de lítio para níveis tóxicos.

NEUROTRANSMISSÃO ANORMALO cérebro requer um alto nível de regulação. Essa regulação é realizada inicialmente ao nível dos canais iônicos e é mantido através dos efeitos desses canais iônicos sobre a atividade de redes neuronais altamente organizados.Alguma anormalidade na função desses canais iônicos e das redes neurais pode resultar em rápida propagação sincrônica e descontrolada da atividade elétrica, que constitui a base da convulsão. Os distúrbios convulsivos no SNC, o paciente tem uma variedade de sintomas incluem perda da consciência, e uma variedade de alterações na sensação, olfato, visão, emoção, memória, linguagem e discernimento.Alterações agudas na disponibilidade de neurotransmissores excitatórios ou alterações no efeito dos neurotransmissores inibitórios podem resultar em atividades convulsivas no cérebro sadio.

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No SNC, dois elementos envolvidos no controle preciso da sinalização neuronal funcionam para impedir a descarga repetitiva e sincrônica característica de uma convulsão. Em nível celular, o nível refratário, induzido pela inativação dos canais de Na+ e pela hiperpolarização mediada pelos canais de K+

impede a descarga repetitiva anormal nas células neuronais. As redes neurais asseguram a especificidade da sinalização neuronal ao restringir os efeitos de determinado potencial de ação a uma área definida. As convulsões são classificadas com base nas suas manifestações clinicas. As convulsões que começam focalmente (parciais) são diferentes das que começam de modo geral e envolvem ambos os hemisférios (generalizadas). Todas as convulsões partilham uma característica em comum de descarga sincrônica anormal.

MedicamentosA abordagem para o tipo de tratamento da epilepsia depende do tipo de convulsão apresentada. Pacientes com convulsões parciais recebem tratamento com agentes antiepiléticos. Esses agentes também são usados no tratamento para pacientes com convulsões generalizadas, sua eficácia deve-se à manipulação da atividade dos canais iônicos. Os antiepiléticos são classificados em quatro categorias: Aumentam a inibição mediada pelos canais de

Na+; Inibem os canais de cálcio; Aumentam a inibição mediada pelo GABA; Inibem os receptores de glutamato.

FenitoínaEla atua sobre os canais de Na+, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativado para o estado fechado. Ao diminuir a velocidade de recuperação do estado inativado para o estado fechado. A Fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio despolarizante paraxistico que inicia a convulsão parcial.

CarbamazepinaExerce atividade anticonvulsivante semelhante à Fenitoína. Ela é um bloqueador dos canis de Na+que diminui a velocidade de recuperação dos canais do estado inativado para o estado fechado. O efeito consiste em suprimir o foco da convulsão e impedir a propagação rápida da atividade a partir do foco convulsivo. É freqüentemente usada no tratamento das convulsões parciais, devido a sua dupla ação na supressão dos focos

convulsivos e prevenção da propagação da atividade.

Ácido valpróicoDiminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ do estado inativado. Ele também aumenta à atividade do ácido glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que degradam o GABA.

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SISTEMA CIRCULATÓRIO

RITMO CARDÍACOO coração é um órgão mecânico e elétrico. O componente mecânico bombeia o sangue, e o componente elétrico controla o ritmo da bomba. Quando o componente mecânico falha pode ocorrer insuficiência cardíaca e quando ocomponente elétrico, falha os miócitos cardíacos não conseguem se contrair de modo sincrônico e ocorre comprometimento do bombeamento efetivo. O mau funcionamento do componente elétrico pode fazer com que os miócitos cardíacos não consigam se contrair de modo sincrônico e ocorre comprometimento do bombeamento efetivo. As alterações no potencial de membranas das células cardíacas afetam o ritmo cardíaco, ao modular a atividade dos canais iônicos na membrana plasmática.A atividade elétrica determina a contração cardíaca rítmica. Uma vez iniciado, o potencial de ação cardíaca é um evento espontâneo que prossegue do acerto com as respostas dos canais iônicos a mudanças na voltagem da membrana. Ao concluir um ciclo. A despolarização espontânea das células marca-passo assegura a repetição continua do processo, sem interrupção.A disfunção elétrica pode ser dividida em defeitos na formação de impulsos e defeito na condução do impulso.

Medicamentos Éusadomedicamento antiarrítmico para restaurar o ritmo cardíaco normal através de sua ação sobre regiões pró-arrítmicas do coração. Esses medicamentos afetam o ritmo cardíaco atuam ao alterar; o potencial diastólico máximo nas células marca-passos; a freqüência de despolarização da fase 4; o potencial limiar; a duração do potencial de ação.

Agentes antiarrítmicosSão organizados em quatro classes, com base no seu mecanismo de ação. Os agentes de classe I são bloqueadores dos canais de Na+; os de classe II são os bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos; os de classe III são bloqueadores dos canais de K+; e os antiarrítmicos de classes VI são bloqueadores dos canais de Ca+.

Classe IEm conseqüência do bloqueio de Na+, há um menor número de canais disponíveis para abertura em resposta à despolarização da membrana elevando, assim, o limiar para o disparo do potencial de ação e lentificando a taxa de despolarização. Ambos os efeitos estendem à duração da fase IV e, diminuem a freqüência cardíaca. (quinidina, procainamida, disopiramida, lindocaína e Fenitoína).

Classe IISão os antagonistas β-adrenérgicos, eles atuam através da inibição dos influxos simpáticos para as regiões de regulação do ritmo do coração. A estimulação simpática libera norepinefrina, que se liga aos receptores β-adrenérgicos nos tecidos nodais. Essa ativação desencadeiam um aumento na corrente marca-passo que aumenta a freqüência de despolarização da fase 4 e, leva a um disparo mais freqüente do nó.

Classe IIIBloqueiam os canais de K+. dois tipos de correntes determinam a duração da fase do platô do potencial de ação cardíaco: as correntes de Ca2+

despolarizantes para dentro da célula e as correntes de K+ hiperpolarizantes para fora da célula. Durante um potencial de ação normal, as correntes de K+ hiperpolarizantes diminuem a duração do platô, com retorno mais rápido do potencial de membrana a seu valor em repouso, enquanto as correntes de K+ hiperpolarizantes menores aumentam a duração do platô e retardam o retorno do potencial de membrana para o seu valor de repouso.

Classe IVAtuam nos tecidos nodais AS e AV, pois eles dependem das correntes de Ca2+ para a fase de despolarização do potencial de ação. A principal ação terapêutica dessa classe é lentificar a ascensão do potencial de ação nas células do nó AV, resultando em diminuição da velocidade de condução através do nó AV. (verapamil e diltiazem).

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CONTRAÇÃO CARDIACAO coração recebe o sangue desoxigenado e reenvia através da circulação pulmonar para distribuir sangue oxigenado nos tecidos periféricos. Para isso, o ventrículo esquerdo precisa desenvolver uma tensão para superar a impedância à ejeção que reside na circulação periférica.O músculo cardíaco contrai-se quando os potenciais de ação despolarizam as membranas plasmáticas das células musculares cardíacas.O processo de acoplamento excitação-contração, em que os processos mecânicos intracelulares traduzem um sinal eletroquímico em força dos canais de cálcio regulados por voltagem, aumento do cálcio intracelular, a ativação das proteínas contrateis por interação actina-miosina.

DoençasVários fatores podem levar à disfunção ou morte dos miócitos, com substituição do miocárdio por tecido fibroso e comprometimento da contratilidade.Uma disfunção em nível celular, as alterações associadas à diminuição da contratilidade cardíaca consistem em desregulação da homeostasia do cálcio, alteração na regulação e no padrão de expressão das proteínas contrate e alterações nas vias de transdução de sinais dos receptores β-adrenérgicos. A homeostasia alterada do cálcio resulta em prolongamento do potencial de ação e do Ca2+ transitório associado a cada contração nos miócitos cardíacos em falência.

MedicamentosOs glicosídios cardíacos elevam a concentração intracelular de Ca2+ através da inibição da Na+/K+

ATPase do sarcolema, enquanto os agonistas β e os inibidores da fosfodiesterase aumentam os níveis intracelulares de AMPc. Os agentes sensibilizadores do cálcio.

Glicosidios cardíacosIncluem a figoxina e a figitoxina e a ouabaína. A digoxina é o glicosidio cardíaco usado com maior freqüência e também o agente ionotrópicomais usados. A digoxina é um inibidor seletivo da bomba de sódio da membrana plasmática. Os miócitos cardíacos expostos à digoxina expulsam uma menor quantidade de sódio, resultando em elevação intracelular de sódio, resultando em elevação da concentração intracelular de sódio. O aumento intracelular de sódio altera o equilíbrio da troca de sódio0cálcio: o influxo de cálcio diminui, devido à diminuição do gradiente para a entrada de sódio, enquanto o influxo de cálcio aumenta, devido ai aumento no gradiente de influxo de sódio,

REGULAÇÃO DO VOLUMEA regulação adequada da homeostasia do volume e do tônus vascular mantém a perfusão tecidual adequada em resposta a estímulos ambientais variáveis a desregulação da homeostasia do volume pode resultar em formação de edema, acúmulo patológico de líquido no espaço extravascular. A modulação farmacológica visa reduzir o excesso de volume, essa abortagem é um tratamento efetivo para a hipertensão e a insuficiência cardíaca. Há duas classes de agentes farmacológicas usadas para modificar o estado do volume consistem em moduladores dos reguladores neuro-hormonais em diuréticos, que aumentama excreção renal de Na+.As alterações ocorridas no plasma são percebidas, sinalizadas e modulados por um conjunto de mecanismo. Existem sensores de volume em toda a árvore vascular, inclusive nos átrios e nos rins. Muitos reguladores de volume ativados por esses sensores são hormônios sistêmicos e autócrinos, enquanto outros envolvem circuitos neurais. O resultado integrado mecanismo de sinalização consiste em alterar o tônus vascular e regular a reabsorção e excreção renais de Na+.

Reguladores do volumeA resposta neuro-hormonal a determinada alteração no volume é controlada por quatro sistema: o sistema renina-angiotensina-aldosterona, os peptídeos natriuréticos, os hormônios antiuréticos e os nervos simpáticos renais.

Sistema renina-angiotensina-aldosteronaA renina é produzida e excretada pelo aparelho justaglomerular. O resultado da excreção de renina é vasoconstrição e retenção de Na+, duas ações que mantêm a perfusão tecidual e que aumentam o volume de líquido extracelular.

PeptídeosnatriuréticosSão hormônios liberados pelos átrios, pelos ventrículos e pelo endotélio vascular em resposta a uma sobrecarga de volume. Há três tipos de peptídeos os A, B e C. o tipo A é liberados pelos ventrículos, e o tipo C é liberado pelas células endoteliais vasculares. O tipo A aumenta a permeabilidade do endotélio capilar, esse efeito reduz a pressão arterial ao favorecer a filtração de líquido do plasma para interstício.

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Hormônios antidiuréticosÉ um hormônio secretado pelo neuro-hipófise em resposta ao aumento da osmolaridade plasmática. Ele provoca vasoconstrição da vasculatura periférica e promove a reabsorção de água no ducto coletor renal.

Nervos simpáticos renaisEnervem as arteríolas eferentes e aferentes. Em resposta a uma regulação de volume intravascular, os nervos simpáticos renais diminuem a taxa de volume intravascular, os nervos simpáticos renais diminuem a taxa de filtração glomerular ao estimular a constrição da arteríola aferente em maior grau do que a da arteríola eferente.

Controle renal da excreção de Na+

Em 24 horas, os rins filtram perda de 180L de líquido, para aumentar ou diminuir o volume do líquido corporal, os rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de Na+ de volume diário filtrado. O glomérulo renal produz um ultrafiltrado de plasma que segue o seu fluxo e que é processado pelo néfrons.Quatro segmento de néfrons são importantes para a farmacologia da regulação do volume corporal. Eles são o túbulo proximal, a alça de Henle, segmentos tubulares, uma inter-relação, de transportadores ou canais iônicos específicos de cada segmento colabora na reabsorção de NaCl é essencial para a retenção de água.O túbulo proximal é o primeiro local de reabsorção de ácidos orgânicos fracos e bases acoplado ao simporte ou contratransporte de sódio ou prótons, ou mecanismos de troca de ânios.O ramo ascendente da alça de Henle, o líquido que emerge dele é hipertônico e apresenta elevada concentração de NaCl. Ele reabsorve NaCl sem água, diluindo o líquido tubular. Junto com a reabsorção de uréia, a reabsorção para o mecanismo de concentração de uréia, a reabsorção para o mecanismo de concentração em contracorrente, que gera e mantém o gradiente osmótico corticomedular do rim.O túbulo contorcido distal, reabsorve cerca de 2 a 10% da carga filtrada de NaCl, enquanto permanece impermeável à água luminal. Ele também medeia a reabsorção transeptelial de íons cálcio e magnésio luminais por intermédio de canais de cálcio.O ducto colector é dividida em segmentos cortical, medular externo e medular interno do ducto colector. As porções mais próximas do ducto coletor são de dois tipos de células: as células principais e as células intercaladas. As células principais reabsorvem entre 1 e 5% da

carga filtrada de sódio, dependendo dos níveis plasmáticas de aldosterona.

Edema É o acúmulo de líquido no espaço intersticial, ele pode ser exsutativo (muita proteína) ou exsutativo (com pouca proteína). O edema exsutativo é resultado da resposta inflamatória aguda. O edema transutativo, pode resultar da redenção renal patológica de Na+. Há três situações clinicas que resultam em formação de edema são a insuficiência cardíaca, a cirrose e a síndrome nefrótica. Todas essas doenças apresentam uns comprometimentos da reabsorção de Na+ causado por alterações patológicas na regulação do volume.

TROMBOSEÉ um estado patológico que ocorre ativação inapropriada dos processos hemostáticos normais. A formação de trombose pode ser em conseqüência de lesão vascular, ocluindo parte da árvore vascular. A lesão de um vaso sanguíneo induz a formação de um coágulo sangüíneo para impedir a perda de sangue e permitir a cicatrização. A formação de um coágulo na área da lesão vascular ocorre em quatro estágio. A primeira, ocorre vaso constrição localizada como resposta a um mecanismo neurogênico e À secreção de vasoconstritores derivados de neurogênico, como a endotelina. A segunda, ocorre a hemostasia primária, as plaquetas são ativadas e aderem à matriz subendotelial expostas.As substâncias secretadas dos grânulos recrutam outras plaquetas, causando a adesão de maior número de plaquetas À matriz subendotelial e agregação entre as plaquetas no local de lesão vascular resulta, na formação de um tampão hemostático primário.Na hemostasia secundária, conhecida de cascada da coagulação, o endotélio ativado e outras células adjacentes expressam um fator pro-coagulante ligado à membrana, denominado fator tecidual, que forma complexo com o fator da coagulação VII, dando inicio à cascada de coagulação. O resultado desta cascata é a ativação da trombina, que desempenha duas funções; uma é converter o fibrinogênio solúvel em polímero de fibrina insolúvel, que forma a matriz do coágulo, e a segunda função é induzir o recrutamento e ativação de mais plaquetas. A agregação plaquetária e a polimerização da fibrina levam a formação de um tampão. E mecanismo antitrombóliticos restringe o tampão ao local da lesão assegurando, que o tampão não se locomova para lugares impróprios, obstruindo a árvore vascular.

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Vaso constriçãoOcorre após a lesão vascular. Sendo. Mediada por um mecanismo neurogênico reflexo; a secreção endotelial de endotelina, um vasoconstritor, potencializa a vaso constrição.

Hemostasia primáriaSeu objetivo é a formação de tampão plaquetário que estabiliza a lesão vascular. As plaquetas são fragmentos dos megacariócitos na medula óssea. Os receptores das plaquetas são os mediadores primários por onde a plaqueta são ativadas. Essa hemóstase primaria transforma as plaquetas em um tampão através de três reações:

1. Aderência;2. Liberação de grânulos;3. Agregação e consolidação.

Aderência: as plaquetas aderem-se ao endotélio que fica expostos após a lesão vascular.Liberação de grânulos: as plaquetas aderidas, sofrem um processo de ativação. Essa reação é ativadas pela ligação do agonista a receptores de superfície celular. Ativando a cascada, causando a liberação do conteúdo dos grânulos.Agregação: a tromboxano A2 promove a ligação plaquetária através da estimulação de receptor de TXA2 ligadas À proteínas G na membrana plaquetária. A ativação da fosfolipase A2 leva a expressão de GPIII e IIIa funcional, a integrina que medeia a agregação plaquetária,

Cascada de coagulaçãoForma um coagulo de fibrina no local de lesão vascular. A cascada de coagulação é uma seqüência de reação enzimáticas. As reações de ativação da cascata ocorrem onde houve formação de um complexo proteína-proteína baseada em fosfolipídio. Esses complexo é composto de uma superfície de membrana, uma enzima, um substrato e um cofator. A seriana é fundamental para a montagem do complexo. O cálcio é necessário para que a enzima, o substrato e o cofator adotema a sua conformação própria para a clivagem proteolitoca de uma proenzima de fator de coagulação À sua forma ativada.A coagulação é dividida em duas vias a intrínseca e a extrínseca. A via intrínseca é ativada pelo fator XII e a via extrínseca é iniciada pelo fator tecidual, lipoproteínas expressas pelo leucócitos ativados pelas células endoteliais ativadas, pelas células musculares lisas e pelos fibroblastos presentes no local de lesão vascular. Essas duas vias e interconvergência no ponto de ativação do fator X. A via extrínseca é considerada via primária para iniciar a coagulação.

As vias extrínsecas e intrínsecas da coagulação levam à ativação do fator X ativado cliva a protrombina (fator I) em trombina (fator IIa). A trombina é uma enzima que atua na cascata de coagulação de quatro maneiras:

1. Converte a proteína plasmática solúvel fibrinogênia em fibrina que, forma longas fibras poliméricas insolúveis.

2. Ativa o fator XIII, que se liga aos polímeros de fibrinas, produzindo uma rede ou coágulo estável;

3. Amplifica a cascata da coagulação ao catalisar a ativação dos fatores VIII e V por retroalimentação,

4. Causando liberação dos grânulos, agregação plaquetária e agregação de microparticulas derivadas das plaquetas.

Regulação da hemóstaseÉ regulada por duas razões. Primeiro a hemostasia precisa limitar-se ao local especifico da lesão vascular. Segundo tamanho dos tampões hemostáticos primários e secundários deve ser restritos de modo que a luz vascular permanece desobstruída. O endotélio ativado tem uma séria de fatores pro coagulante, que promovem a hemostasia no local de lesão, fatores anticoagulantes que restringem a propagação do coagulo além do local de lesão.Os fatores procoagulantes, esses fatores proporcionam uma superfície para que a cascata da coagulação possa prosseguir. Fatores anticoagulantes são secretados pelo endotélio e são solúveis no sangue.Após a lesão vascular, o endotélio que circunda a área ligada atua em cinco mecanismos diferentes que limitam a iniciação e a propagação do processo hemostático à vizinhança imediata da lesão. Esses mecanismos são:

a. Prostacidina (PGI2);b. Antitrombina III;c. Proteínas C e S;d. Inibidor da via do fator tecidual (TFPI);e. Ativador do plasminogênio (t-PA).

A prostaciclina (PGI2) é sintetizada e secretada pelo endotélio, ele aumenta os níveis de AMPc no interior das plaquetas e, inibe a agregação plaquetária e a liberação do conteúdo dos grânulos das plaquetas. Também possuem efeitos vasodilatadores, ele induz o relaxamento do músculo liso vascular através do aumento dos níveis do AMPc no interior das células do músculo liso vascular.O PGI2 impede a aderência das plaquetas ao endotélio intacto que circunda o local de lesão vascular em torno do local da adesão.Antitrombina III

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Inativa a trombina e outros fatores da coagulação. Essas interações são potencializadas por moléculas parecidas com a heparinas.

Proteínas C e a proteínas SSão proteínas que dependem de vitaminas K e que diminuem a velocidade da cascata da coagulação através da inativação dos fatores da coagulação Va e VIIIa à ativação da proteína C impedi a oclusão vascular pelo coagulo de fibrina em crescimento.

ANTI-INFLAMATÓRIOS

A inflamação é uma resposta de proteção às lesões causadas por trauma físico, agentes químicos ou biológicos. A inflamação é desencadeada pela liberação de mediadores químicos a partir dos tecidos lesados e de células migratórias. Os mediadores químicos são, as aminas, como a histamina e a 5-hidroxitriptamina, lipídeos, como as prostaglandinas.

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES

Todos os anti-inflamatórios não-esteroides inibem a síntese das prostaglandinas. As prostaglandinas são derivadas de ácidos graxos insaturados, todos os tecidos produzem uma pequena quantidade de prostaglatina. o ácido araquidônico, está presente como componente dos fosfolipideos da membranas celulares. As atividades das prostaglandinas são mediadas por ligação a receptores da membrana que operam por meio de proteína G, que ativa ou inibe a adenilil ciclase. O ácido aractônicos, é o principal precursor das prostaglandinas. Há duas vias para a síntese, a de eicosanoide a parti do ácido araquidônico.

Via de ciclooxigenaseAs prostaglandinas, os tromboxanos e a prostaciclinas. São sintetizados pela via da cicloxogenase. A ciclooxigenase 1 (COX1) é responsável pela produção de prostanóide, o COX2 provoca a produção elevada de prostanóide que ocorre em locais de doença e inflamação.A COX 1 é a enzima que regula os processo celulares, como a citoproteção gástrica, a homeostase vascular, a agregação plaquetária e a função renal.A COX 2 é expressa em alguns tecidos, como cérebro, rins e ossos.

Via de lipoxigenaseMuitos lipoxigenase agem sobre o ácido araquidônico formando 5-HPETE, 12-HPETE e 15-HPETE. Os medicamentos antileucotrienos, como zileutona, o zafiriu castle e o montelucaste, são uteis no tratamento da asma alérgica moderada e intensa.

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ANESTÉSICOS LOCAISVêm do grego AN=sem e AISTHESIS=sensação. Os anestésicos locais (AL) são um conjunto de substância químicas aplicadas localmente, com estruturas moleculares parecidas, capazes de inibir as sensações e prevenir o movimento. A cocaína é um anestésico local, vindo das folhas do arbusto da coca (Erythroxylon coca). A procaína foi um substituto da cocaína.Os anestésicos locais exercem efeito através do bloqueio dos canais de sódio regulados por voltagem, inibindo, a propagação dos potenciais de ação ao longo dos neurônio a partir desse bloqueio AL inibi, a transmissão da informação para o sistema nervoso central.

Analgésico e AnestésicoOs analgésicos são inibidores específicos das vias de dor, e os anestésicos locais são inibidores inespecíficos das vias sensoriais periféricas, motoras e autônomas.

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FARMACOLOGIA ANTIMICROBIANA

AntimicrobianoÉ uma substância que mata ou inibe o desenvolvimento de microrganismos, como bactérias, fungos, vírus ou protozoários, é indicado para o tratamento de infecções microbianas.A terapia antimicrobiana baseia-seem quatro objetivos:

1. Identificação e caracterização do patógeno e seleção de uma droga baseada nos locais de infecções e nas lesões.

2. Obtenção de concentrações efetiva do agente antimicrobiano indicado por um período suficiente no local da infecção;

3. Seleção de uma frequência e de uma proporção de dosagem e da via de administração do agente antimicrobiano, bem como da duração da terapia;

4. Fornecimentos de terapia de suporte especifica, bem como apropriado para aumentar a capacidade do animal superar a infecção e as alterações patológicas associadas.

Eles interferem nos microrganismos, mantendo-os ou inibindo seu metabolismo ou sua reprodução, permitindo que o sistema imunológico destrua o microrganismo. São produzidos por várias espécies de microrganismos que suprimem o crescimento de outros microrganismos. Os antibióticos são classificados de acordo com a suapotência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias,enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas queaquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine asbactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos ostipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se osistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecçãograve, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, umantibiótico bactericida costuma ser mais eficaz.Quimioterapia é o método que uso o composto químico, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos quando aplicada ao câncer é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblásica.

MECANISMO DE AÇÃOO objetivo da terapia farmacológica antimicrobiana é a toxicidade seletiva, que é a inibição e a replicação de patógenos em concentração do fármaco abaixo da necessária para afetar as vias do hospedeiro. Os quatro mecanismos básicos de ação dos antibióticos são:

Ruptura da parede celular: por inibição da síntese de peptídeoglicanos (penicilina, cefasporinas, glicoproteína, monobactano e carbapenens);

Inibição da síntese das proteínas bacterianas: aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, clorafenicol, oxizolidinonas, estreptograminas e rifampicina.

Interferência no metabolismo normal: sulfonamidas e trimetoprima.

Interrupção da síntese do ácido nucleico (fluoroquinolona, ácido malidixico);

Parede celularA parede celular bacteriana é uma rede tridimensional de polímeros de açucares, com ligação cruzada peptídica, que circunda a célula no lado externo de sua membrana citoplasmática. A parede celular é conhecida como peptidoglicano.A parede celular possui uma resistência à atração, que permite que as células mantenham a sua pressão osmótica intracelular em ambientes de tonicidade variável. A maior classe e a mais usada de inibidores da síntese bacteriana da parede celular, os antibióticos beta-lactâmicos, que atuam através da inibição das enzimas transpeptidases, medeiam à ligação cruzadas peptídica. Os lipopolissacaridios no folheto externo da membrana externa das bactérias gram-negativas protegem as bactérias da ruptura por moléculas hidrofílicas do hospedeiro, como sais biliares, e são importantes para a aderência das bactérias às células do hospedeiro e sua vazão da resposta imune do hospedeiro.

Figura 31: (A) bactéria gram-positiva; (B) bactéria gram-negativa; (C) Micobactéria.

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Inibição da parede celularO mais importante mecanismo da atividade dos antibióticos é a interferência com a síntese da parede celular e classificados como antibióticos β-lactâmicos, são assim chamados porque compartilham uma estrutura de anel β-lactâmico. Outros antibióticos podem interferir com a construção da parede celular bacteriana, incluindo a vancomicina, doplomicina e a bacitracina.

Figura 32: Síntese de ácido micólico e ação dos agentes antimicobacterianos.Os ácidos micólicos são produzidos pela ligação cruzada de cadeias de ácidosgraxos derivadas da acetil coenzima A (Acetil Coa). Cada uma das setas nestaRepresentação simplificada indica múltiplas etapas de síntese; o enfoque ésobre os ácidos graxos sintetases (FAS1 e FAS2) em virtude de sua importânciacomo alvos de fármacos. Especificamente, a FAS1 é inibida pela pirazinamida,enquanto a FAS2 é inibida pela isoniazida.

β-lactâmicosInibe a síntese da parede celular das bactérias, eles inibem a ligação cruzadas dos polímeros de mureína. O elemento chave desse mecanismo de ação consiste na presença de um anel β-lactâmico de quatro membros os β-lactâmicos são divididos em quatro famílias. Penicilina; Cefalosporina; Monobactâmicos; Carpenemos.

Figura 33: (A)Os membros da família dos β-lactâmicos diferem uns dos outros na sua estrutura de arcabouço; cada um dos fármacos dessas subclasses também difere nos seus grupos R. Observe que o anel β-lactâmico de quatro membros é comum a todas as quatro famílias; este anel é que confere aos agentes a sua capacidade de bloquear a reação de transpeptidação. (B)As bactérias que expressam β-lactamases são capazes de clivar a ligação β-lactâmica, que é necessária para a ação do antibiótico. Os inibidores da β-lactamase, o ácido clavulânico e o sulbactam atuam como chamariz através de sua ligação às enzimas β-lactamases.

PenicilinaFoi o primeiro antibiótico descoberto, atua através da síntese da parede celular bacteriana. As características únicas das paredes bacterianas fizeram dela um alvo atraente da quimioterapia antibacteriana. Seu mecanismo de ação; é a interferência na síntese do peptidoglicano da parede celular bacteriana, após se ligarem a proteína de ligação da penicilina.

CefalosporinaSão estruturalmente diferentes das penicilinas pela presença de um anel acessório. As Cefalosporina da primeira geração são ativas contra espécie gram-negativas bem como contra os bacilos gram-negativos como Proteus mirabilis e E. Coli, que causam infecção no trato urinário. Esses agentes são sensíveis a muitas β-lactamases. Seu mecanismo de ação, é idêntico ao da penicilina, interferem na síntese de peptidioglicanos bacterianos após as ligações às proteínas de ligação de β-lactâmicos.

Monobactamico (Aztreonam)São ativos contra a maioria das bactérias gram-negativas, porém carece de atividade contra microrganismos gram-positivos. A Aztreonam é usada para pacientes alérgicos à penicilina.

GlicopeptídeosA vacomicina e a teicoplanina são glicopeptidios com atividades bactericidas contra bacilos e coco gram-negativa. Eles interrompem a síntese da parede celular. A vancomicina age de modo sinérgico com aminoglicosidios deve ser administrada por via oral para combater o clostridium dificile, uma vez que não é absorvida pelo TGI.

BacitracinaÉ um antibiótico que interfere na desfosforilação do pirofosfato do bactoprenol. Ele é dirigido contra a parede celular, pois seu alvo é um lipídio. A bacitracina inibe a desfosforilação através da formação de um complexo com o pirofosfato de bactoprenol.

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Síntese das proteínas bacterianasExistem diferencias na bioquímica dos processos do dogma central procariota em comparação com dos eucariotas, três delas são usadas como alvo pelos agentes antibacterianos: As topoisomerases, que regulam o

enrolamento do DNA medeiamà segregação das fitas replicadas de DNA;

Os RNApolimerase, que transferem o DNA em RNA;

Os ribossomos, que traduzem o RNAmensageiro em proteína.

Transcrição bacterianaEnvolve a síntese de RNA de fita simples a partir de um molde de DNA. A transcrição é catalisada pela enzima RNApolimerase. O processo de transcrição ocorre em três estágios: Iniciação; Alongamento; Término.Na iniciação, a haloenzima, a RNApolimerase, separa as fitas de um segmento curto do DNA de dupla hélice após o reconhecimento de um sítio normal. Uma vez desenrolada a dupla hélice para formar um molde de fita simples, a RNApolimerase inicia a síntese de RNA em um ponto de iniciação no DNA. A fita de RNA emerge da enzima até atingir uma sequência de termino. A enzima RNApolimerase difere entre bactérias e seres humanos e, pode servir de alvo seletivo para a ação de agentes antibacterianos.

Síntese de proteínasExistem várias diferenças nos detalhes dos mecanismos que podem ser usadas para fins farmacológicos. O número e a composição de moléculas de RNA diferem entre os ribossomos bacterianos e humanos.O ribossomo de uma bactéria como a Escherichia Coli possui um coeficiente de sedimentação de 70S e é constituída de uma subunidade de 30S e uma subunidade 50S. O ribossomo 70S contém dois sítios que se ligam ao RNA, durante a tradução; o sítio P ou peptil, que contém a cadeia peptídica e crescimento, e o sítio A ou aminoacil que se liga às moléculas de RNAt que chegam, transportando os diversos aminoácidos.

Figura 34: Ribossomo bacteriano as letras A e B são os locais de ação dos antibióticos: (A)Macrolídios, Cloranfenicol, Lincosamidas, Estreptograminas,Oxazolidinonas; (B) Aminoglicosídios, Espectinomicina, Tetraciclinas.

Figura 35: (A) complexo de iniciação ribossomos 70S; (B) ligação do RNAt; (C) decodificação; (D) formação da ligação peptídica; (E) ligação do RNAt; (F) translocação e movimento de peptidio.

Inibidores da topoisomeraseAtua através da inibição das topoisomerases, a quinolona inibem a DNA girase nos microrganismo gram-negativos e também inibem a topoisomerase IV nos microrganismo gram-positivos, como Staphylococcus aureus. As quinolonas, presentes em baixas concentrações inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II, sendo a sua ação bacteriostática.

Figura 36: (A)As enzimas topoisomerases tipo II contêm domínios A´, B´ e de ATPase.Os domínios A´ e B´ envolvem um segmento da dupla hélice do DNA (segmento G). (B)A interação com o segmento G induz uma alteração na conformaçãoda topoisomerase tipo II, induzindo o seu “fechamento” ao redor do segmento G do DNA. (C)O ATP liga-se aos domínios de ATPase da topoisomerase e umsegundo segmento da dupla hélice de DNA (segmento T) entra e é “fechado” nos domínios B´. (D)Quando a enzima está envolvida com ambos os segmentosde DNA, a topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA. (E)Esse corte de fita dupla no segmento G permite a passagem do segmento T atravésdo segmento G para o lado oposto da topoisomerase. (F)O segmento T é liberado da topoisomerase, e o corte do segmento G é religado. O ATP é hidrolisadoa ADP, este se dissocia da topoisomerase, e o ciclo recomeça. Os antibióticos da quinolona inibem a passagem do segmento T e areligação do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em concentrações terapêuticas, as quinolonas promovem a dissociaçãodas subunidades da topoisomerase, resultando em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactéria.

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Figura 37: a topoisomerase tipo I liga-se às fitas opostas da dupla-hélice de DNA. A seguir, a topoisomerase rompe uma fita e permanece ligada a uma das extremidades rompidas. A extremidade não ligada da fita rompida pode desenrolar-se em uma ou mais voltas e, a seguir, unir-se (religar-se) à fita parental. No modelo depassagem da fita, a ligação da topoisomerase tipo Ià dupla-hélice do DNA resulta em fusão (separação)das duas fitas de DNA. A seguir, a topoisomerase ligadaao DNA introduz uma ruptura em uma fita, enquantopermanece ligada a cada extremidade da fita de RNArompida (círculos azuis cheios). A seguir, a fita rompidapassa através da hélice e é unida (religada), resultandono desenrolamento efetivo do DNA. As camptotecinas,que são utilizadas na quimioterapia do câncer, inibem a junção da fita quebrada do DNA após apassagem da fita.

Inibidores da transcriçãoÉ efetiva contra bactérias que resistem em fagossomos, visto que é bactericida para bactérias tanto intracelulares quanto extracelulares. A rifampicina aumenta a atividade in vitro da isoniazida, usado no tratamento da tuberculose. A rifampicina exerce sua atividade através da formação de um complexo estável com a RNApolimerase DNAdependente bacteriana, inibindo a síntese de RNA. O fármaco permite o inicio da transcrição mais bloqueia o alongamento quando o RNA nascente atinge um comprimento de 2 a 3 nucleotídeos a rifampicina é administrada em associação com outros fármacos antituberculoses.

Inibidores da traduçãoO alvo dos inibidores da tradução é a subunidade 30S ou 50S do ribossomo bacteriano, além dos efeitos inibitórios sobre os ribossomos bacterianos, os inibidores da síntese proteica podem afetar os ribossomos mitocôndrias de mamíferos ou ambos. A inibição completa da síntese proteica não é suficiente para matar uma bactéria.

Aminoglicosidios (30S)São usadas no tratamento de infecções causadas por bactérias gram-negativas devem ser administrada por via parenteral. Os aminoglicosidios incluem a estreptomicina, a neomicina, a netilmicina, a kanamicina, a tobramicina,a gentamicina e a amicacina.Os aminoglicosidios ligam-se ao RNA, 16S da subunidade 30S e produzem efeitos sobre a síntese proteica que dependem da concentração de fármaco. Os aminoglicosidios interferem na função da subunidade 30S de decodificação do RNAm em altas concentrações os aminoglicosidios são bactericidas ele atua de forma sinérgica com outros agentes, como os β-lactamicos, que inibem a síntese da parede celular. A explicação sugerida para esse sinergismo é que a inibição da síntese da parede celular aumenta a entrada de aminoglicosidios nas bactérias.

Subunidade 50SOs agentes antimicrobianos dirigidos contra as subunidades ribossômicas 50S mais usadas são os macrolidios, o cloranfenicol e as linsosimidas, ligam-se a uma pequena região do RNAr 23S próximos ao contra ativo da peptídeo transferase.

Macrolídeos e cetolídiosSão importantes no tratamento de infecções pulmonares, incluindo a doença do legionário. Os macrolídeos são antibióticos bacteriostático que bloqueiam a etapa de translocação da síntese proteica ao atuar sobre o alvo do RNAr 23 da subunidade 50S. Os macrolídeos ligam-se a um segmento específico RNAr 23S e bloqueiam o túnel de saída a partir do qual emerge os peptídeos nascentes.

ClorafenicolÉ um antibiótico bacteriostático, ativo contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos, aeróbicos e anaeróbicos. O clorafenicol liga-se ao RNAr 23S e inibe a formação das ligações peptídicas.

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FARMACOLOGIA ANTIFÚNGICA

As infecções fúngicas são chamadas de micoses, podem ser dividida em infecções superficiais e sistêmicas. As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidíase. As dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das unhas causadas por dermatófitos.O agente antifúngico deve possuir quatro características: Amplo espectro de ação contra uma variedade

de fungos patógenos; Baixa toxicidade farmacológica; Múltiplas vias de administração;Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano. Os principais alvos moleculares da terapiaantifúngica consistem em enzimas e outras moléculas envolvidas na síntese de DNA, na mitose, na síntese de membrana plasmática e na síntese das paredes celular dos fungos.

Figura 38: Os fármacos antifúngicosatualmente disponíveis atuam sobre alvos moleculares distintos. A flucitosinainibe a síntese de DNA do fungo. A griseofulvina inibe a mitose dos fungosatravés da ruptura do fuso mitótico. As alilaminas, as benzilaminas, osimidazólicos e os triazólicos inibem a via de síntese do ergosterol no retículoendoplasmático. Os polienos ligam-se ao ergosterol na membrana fúngica e,portanto, rompem a integridade da membrana plasmática. A anfotericina Bé um polieno representativo. As equinocandinas inibem a síntese da paredecelular dos fungos.

Inibidores da síntese de DNA

FlucitosinaÉ administrada por via oral, é ativa contra infecções fúngica sistêmicas, sendo eficaz naquelas causadas por leveduras. Flucitosina é o nome da pirimidina fluorada, a 5-fluorocitosina que é captada seletivamente pelas células expressas nas membranas dos fungos.No interior da célula fúngica, a enzima citosina desaminase converte a Flucitosina em 5-flurodesoxiuridilico, que é inibidor da timidilato sintase. A inibição da timidilato sintase resulta em inibição da síntese de DNA.

A flucitosina é usada em associação com a anfotericina-B no tratamento de micoses sistêmicas. A vantagem farmacocinética desse agente reside no seu grande volume de distribuição, com excelente penetração no SNC, no olho e trato urinário.

Inibidor da mitose dos fungos

GriseofuluinaDerivada da Penillium Griseofuluum inibe a mitose dos fungos através de sua ligação à tubulina e a uma proteína associada aos microtubulos, rompendo, a organização do fuso mitótico. Ela também inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungos. O fármaco não é efetivo contra leveduras e contra fungos dimórficos. A Griseofuluina induz as enzimas hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo da Varfarina e reduzir a eficácia dos contraceptivos orais com baixo teor de estrogênio.

TerbinafrinaÉ de uso oral e tópico. O fármaco sofre metabolismo de primeira passagem no fígado. Em virtude de seu metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade oral da terbinafrina é de 40%. Sua meia-vida de eliminação do fármaco é extremamente longa, de cerca de 300 horas devido a seu acúmulo extenso na pele, nas unhas e na gordura.

Inibidores da membrana

NistatinaÉ um antibiótico macrolídeo poliênico de estrutura semelhante à da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ação. Seu uso limita-se a infecções fúngicas da pele e do trato gastrintestinal. Não sofre absorção sistêmica a partir da pele da vagina ou do trato gastrintestinal.

AnfotericinaÉ um antibiótico de estrutura complexa, caracterizada por um anel de átomo de carbono com múltiplos membros. Ela liga-se às membranas celulares e interfere na permeabilidade e nas funções de transporte. Forma um poro na membrana, criando com a parte central hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana. A anfotericina é ativa contra a maioria dos fungos e leveduras. Quando administrada por via oral, a anfotericina é pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal.

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Inibidores da enzima P450

AzóisConstituem um grupo de agentes fungistáticos sintéticos, com amplo espectro de atividade. Eles inibem as enzimas P450 fúngicas responsáveis pela síntese do ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das células fúngicas. A depleção de ergosterol altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das enzimas associadas à membrana. O efeito global consiste em inibição da replicação.

Cetoconazol: foi o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infecções fúngicas sistêmicas. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal, seu principal risco é a sua alta toxicidade.

Fluconazol: é administrado por via oral ou por intravenosa. Pode tornar o fármaco de primeira escolha na maioria dos tipos de meningite fúngica.

Itraconazol: é administrado por via oral e, após absorção, sofre extenso metabolismo hepático. Não penetram no líquido cefalorraquidiano.

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FARMACOLOGIA ANTI-HELMÍNTICA

Os seres humanos constituem os hospedeiros primários na maioria das infecções helmínticas. Há dois tipos importantes de infecções por helmintos:infecçõesem que o verme estabelece residência em outros tecidos de hospedeiros. As drogas modernas apresentam larga margem de segurança, uma atividade considerável contra os estágios imaturos ou larvais dos parasitas e um amplo espectro de atividade. O uso de qualqueranti-helmíntico limita-se à eficácia inerente à própria droga, seu mecanismo de ação, suas propriedades farmacocinéticas, características relativas ao animal hospedeiro ou ás características relacionadas ao parasita.Os anti-helmínticos ideais devem ter, um amplo espectro de atividade contra os parasitas adultos e imaturos,ser fácil de administrar a um grande número de animais; ter larga margem de segurança e ser compatível com outros compostos, não exigir grandes períodos de retiradas devido a resíduos e ser econômicos.

MECANISMO DE AÇÃOOs anti-helmínticos precisam ser seletivamente tóxicos ao parasita. Isso é alcançado por propriedades farmacocinéticas inerentes ao composto, que fazem com que o parasita fique exposto a concentrações mais altas do anti-helmíntico que as células do hospedeiro, ou inibição dos processos de ação fisiológico primário dos anti-helmínticos.As bases farmacológicas do tratamento contra helmintos geralmente envolvem a interferência em um ou ambos dos processos energéticos, o que causa inanição de parasita, ou na coordenação neuromuscular, o que leva à paralisia e a subsequente expulsão do parasita.Um fármacopara ter ação contra helminto precisa, penetrar na cutícula dos vermes ou ter acessoa seu trato alimentar. Os anti-helmínticos podem atuar ao produzir paralisia ao verme ou lesar a sua cutícula, resultando em digestão parcial ourejeição do verme por mecanismos imunológicos. Os agentes anti-helmínticos podem também interferir no metabolismo do verme, e como as necessidades metabólicas desses parasitas variam de uma espécie para outra, as drogas que se mostram altamente eficazes contra determinado tipos de vermes podem ser ineficazes contra outros tipos.Muitos agentes anti-helmínticos modulam a atividade neuromuscular dos parasitas através do aumento da sinalização inibitório, do antagonismo da sinalização excitatória, ou da estimulação tônica da sinalização excitatória.

Processos energéticosVários anti-helmínticos afetam direta ou indiretamente os processos energéticos.

Inibidores da polimerização tubulínica: benzimidazóis e pró-benzimidazóis.

Desacopladores da fosforilação oxidativa: salicilanilidas e fenóis substituídos.

Inibidores das enzimas da via glicolítica: clorsulona.

Os benzimidazois inibem a polimerização tubulinica, e inibição do transporte e do metabolismo energético é consequência de insuficiência da função microtubular. Esses compostos tem largo espectro de atividade e são contra os adultos, larvas e ovos.Coordenação neuromuscular: pode ocorrer uma interferência nesse processo devido a inibição do esgotamento ou à mimetização dos neurotransmissores excitados, e resulta na paralisia espática pela ação peristáltica normal do hospedeiro.

Inibidores colinesterásicos: organofosfonados, cumafos, crugomato, didorvos.

Agonistas colinérgicos: imidazotiazois, levamisol e tetramisol, pirimidinas.

BenzimidazoisNeles incluem o mebendazol, tiabendazol e o zilbendazol. São agentes de amplo espectro, que formam um dos principais grupos de anti-helmínticos usados na clínica.

Mecanismo de açãoEle liga-se à beta-tubulina livre inibindo a sua polimerização e, assim, interferem na captação de glicose dependente de microtubulo. Exercem ação inibitória seletiva sobre a função microtubular dos helmintos.

MebendazolÉ administrado em dose única para os oxiúros e duas vezes ao dia durante três dias para as infecções por ancilóstomos e nematódeos. Seus efeitos indesejáveis são poucos.

TiobendazolAdministrado duas vezes ao dia, durante três dias, para infecções por Dracunulus e por estrongiloides, e por um período de até cinco dias para a triquinase e para a larva migrans cutânea. Seus efeitos colaterais são mais frequentes do que os do mebendazol.

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AbendazolÉ o mais recente fármaco disponível, é um anti-helmíntico de amplo espectro. É administrada por via oral. Sua concentração plasmática é 100 vezes maior do que a do mebendazol, seus efeitos indesejáveis, são distúrbios gastrintestinais, não são comuns, e não exigem a interrupção do fármaco.

PraziquantelÉ um anti-helmíntico de amplo espectro, trata-se da droga de escolha para o tratamento de todas as espécies de esquistossomo, sendo eficaz na cisticercose.Mecanismo de açãoEle altera a homeostasia do cálcio nas células do verme. Provocando contração da musculatura e, por fim, resulta em paralisia e morte do helminto, seus efeitos indesejáveis consistem em distúrbios gastrintestinais, tonteira, dor muscular e articular, erupção cutâneas e febre baixa.

PiperazinaPode ser usado no tratamento de infecções pela lombriga e pelo oxiúrios.Mecanismo de açãoA piperazina inibe reversivelmente a transmissão neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar como o GABA, o neurotransmissor inibitório sobre os canais do cloreto operado por GABA no músculo do nematódeo. Os vermes são expelidos ainda vivos.

PirantelAtua ao despolarizar a junção neuromuscular dos helmintos, causando espasmos e paralisia, estes fármacos são geralmente considerado droga segura. Os efeitos indesejáveis são leves e consistem principalmente distúrbios gastrintestinais.

NiclosamidaEra a droga de escolha para o tratamento da teníase, foi substituído pelo praziguantel.Mecanismo de açãoLesa irreversivelmente o escólexe o segmento proximal. O verme separa-se da parede intestinal e é expelido. Para a T. solium a droga é administrada em dose única após a refeição.

OxamniquinaÉ ativo contra S. masoni, afetando as formas maduras e imaturas. Seu mecanismo de ação pode envolver a intercalação no DNA, e sua ação seletiva pode estar relacionada com a capacidade do parasita de concentrar a droga.Seus efeitos colaterais consistem em tonteira e cefaleia transitória, cuja ocorrência é relatada em 30 a 95% dos pacientes.

LevamisolÉ eficaz nas infecções por lombriga, exerce ação semelhante à nicotina, estimulando e, bloqueando as junções neuromusculares. Os vermes paralisados são, então, eliminados nas fezes eos ovos são destruídos. O levamisol atravessa a barreira hematoencefálica, seus efeitos indesejáveis são poucos.

IvermectinaÉ um agente semissintético derivado de um grupo de substâncias naturais, obtidos de um actnomiceto. Esse fármaco possui potente atividade anti-helmíntica contra microfilárias no homem, constituindo a droga de escolha no tratamento da oncocorose, que causa a cegueira dos rios. O fármaco é usado para prevenir a lesão ocular mediada pelas microfilárias e diminuirá a transmissão entre seres humanos e vetores, não tem a capacidade de curar o hospedeiro humano com infestação por Onchorca volvulos.

Mecanismo de açãoA droga paralisa o verme ao abrir os canais de cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a condutância do cloreto regulada pelo glutamato. O resultado consiste em bloqueio da transmissão neuromuscular e paralisia do verme.

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FARMACOLOGIA ANTIPROTOZOÁRIA

AntimalaricosSão classificados pelo estágio do parasita no qual agem e pelas indicações clinicas de seu uso. Fármacos usados para profilaxia causal, são os que agem nas formas tissulares primárias dos plasmódios no fígado. A invasão dos eritrócitos a ulterior transmissão da infecção são assim evitadas. O proguanil é o protótipo dos medicamentos dessa classe, muito usado para a profilaxia da malaria falciparum. Mas, pelo uso indiscriminado não faz mais efeito. Fármacos usados para evitar reincidias são os compostos que agem nas formas hepáticas primarias para a circulação. Os fármacos usados contra essas formas são para a profilaxia terminal e para a cura radical das infecções maláricas.Fármacos usados para curas clinicas e supressora, agem nos estágios eritrocíticos e desse modo a interromper a esquizogônicaeritrocítica e desse modo cessar as crises. Esses fármacos também produzem a cura supressora, que elimina todos parasitas do corpo pelo tratamento continuado.Gametócidas agem contra as formas eritrocíticas sexuadas dos plasmódios, prevenindo a transmissão da malária para o mosquito. A cloroquina e a quinina possuem ação gametocitica contra P. vivax, P.ovale e P. malarie.Esporonticidas: são fármacos que fazem a ablação da transmissão da malária mediante a prevenção ou a inibição a formação de oocisto e esporozoítos maláricos nos mosquitos infectados.

ArtemísiaÉ uma lacona sesquiterpenóide com endoperóxido derivada da semente qing hao (artemis annua). Os chineses a usavam como planta medicinal há mais de 2000 anos. A molécula de endoperóxido é necessário para atividade antimalárica dos compostos de artemisina, enquanto as substituições d grupo carbonil da lactona aumentam sua potência.Esses compostos agem nos estágios eritrócitos assexuados do P. vivax e das cepas de P. falciparum sensíveis à cloroquina.Os compostos de artemisinina são os fármacos com ação mais rápida, eficaz e segura para o tratamento da malária grave. Foram descritos bloquear cardíacos transitórios, reduz reversivelmente da contagem de reticulócitos e de neutrófilos aminotransferase sérica.

CloroquinaÉ um agente esquizondicida sanguíneo, eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatro espécies de plasmódios, mas que não exerce efeitos sobre os esporozoitas, hipnozoitas ou gametócitos. Pelo parasita e, reduz o suprimento de aminoácidos necessários à viabilidade do parasita. Os plasmódios possuem capacidade limitante de síntese de aminoácidos de novo, por isso, dependem dos aminoácidos liberados pela digestão das moléculas de hemoglobina do hospedeiro. A degradação da hemoglobina libera os aminoácidos básicos e um metabolito do heme tóxico aos plasmódios, a ferriprotoporfirina. A cloroquina também inibe a heme polimerase uma base fraca que penetra no vacúolo digestivo do plasmódio, sendo protonada rapidamente impedindo sua saída do vacúolo digestivo. Em consequência, a cloroquina se acumula em grande quantidade e só liga a ferriprotopofirina e inibe a metabolização desse metabólito de heme, e normalmente é realizado pele heme-polimerase.

MefloquinaÉ um composto esquizondicida sanguíneo ativo contra O. falciparum e P. vivax. Mas não exerce efeito nenhum sobre as formas hepáticas do parasitas, ração pela qual o tratamento das infecções por P. vivax deve ser acompanhado de um curso de primaquina para erradicar os hipnozoitas. A ação parasitária está associada à inibição da heme-polimerase.

QuininaÉ um alcaloide derivado da casca da chinchona, é um agente esquizonticida sanguíneo, eficaz contra as formas eritrocíticas de todas as quatro espécies de plasmódios, mas que carece de efeitos sobre os gametócitos de P. falciparum, seu mecanismo de ação está associado à inibição de heme polimerase do parasita. Ela também pode se ligar ao DNA do plasmódio, com consequente separação das fitas através do rompimento das pontes de hidrogênio, impedimento da transação desse DNA.

HalofantinaÉ um agente esquizonticida sanguíneo, o fármaco é ativo contra cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina, a pirimietamina e à quinina é eficaz contra a forma eritrocítica de P. vivax, mas não contra hipnozoítas.

FARMACOLOGIA DO TGI

As principais condições patológicas nas quais é útil reduzir a secreção ácida são a ulceração péptica, e a esofagite de refluxo. A ulcerapéptica é

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uma perda da integridade da mucosa do estômago ou duodeno. As células parietais secretam ácidos no estômago, essas células encontram-se nas glândulas oxínticas do fundo e do corpo gástrico. Elas transportam H+ por suas membranas apicais pelas H+/K+ -ATPases, responsáveis pela troca do H+ intracelular pelo K+

extracelular. Esse processo é regulado pela histamina, gastrina e acetilcolina.Os fatores que protegem a mucosa gástrica incluem o muco gástrico, o bicarbonato gástrico e duodenal, as prostaglandinas, o processo de reparo e o fluxo sanguíneo. As células epiteliais do estômago secretam muco, que lubrifica e protege as células mucosas de escoriações. O bicarbonato protege o epitélio gástrico ao neutralizar o ácido gástrico.

ÚLCERA PÉPTICAA terapia antissecretória da úlcera péptica e da esofagite de refluxo, envolve a diminuição da secreção de ácido com antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de prótons ou neutralização do ácido secretado com antiácidos. O tratamento da ulcera péptica deve incluir a erradicação do H. pylori com uso de antimicrobianos, como a amoxicilina e metronidazol. A bactéria H. pylori produz a enzima uréase, que converte a ureia em amônia e CO2

que posteriormente é convertido em bicarbonato.

Inibidores H2

Os antagonistas dos receptores H2 inibem competitivamente as ações da histamina em todos os receptores H2, porem sua aplicação clinica consiste na sua atuação como inibidores da secreção de ácido gástrico. Esses agentes reduzem a secreção ácida basal é estimulada por alimentos, além de promoverem a cicatrização das úlceras duodenais.

Inibidores da bomba de prótonsAgem através da inibição irreversível do H+/K+

ATPase, que constituí a etapa final na via de secreção ácida. Uma dose diária única afeta a secreção ácido durante 2 a 3 dias, devido ao seu acúmulo nos canalículos.

AntiácidosAtuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando, o oH gástrico para inibir a atividade péptica, que cessa com um valor de pH de 5. Os antiácidos comum consistem de sais de magnésio e de alumínio. Os sais de magnésio causam diarreia, enquanto os sais de alumínio provocam constipação.

VÔMITOSA náusea é a sensação de urgência de vomitar, ocorrendo a perda de tônus e peristalse gástrica, a contração do duodeno e refluxos de conteúdo intestinal para o estômago. Os vômitos repetidos em jatos podem indicar a astenose pilórica ou refluxo gastresofágico. A obstrução do intestino delgado alto por aderência duodenais causa o vômitos bilioso. A estrutura anatômica integradora é o centro bulbar do vômito, localizado na formação reticular lateral. Esse centro é estimulado por duas vias.A ocorrência do vômito não precisa de terapia, pois pode ser autolimitada e até resolvida sozinha. Por outro lado o vômito requer controle porque, além do desconforto, pode causar complicações sistêmicas, como desidratação e pneumonia aspirativa.

Antagonistas dos receptores H1

Exercem os vômitos produzidos por substancia que atuam sobre o ZGQ, porém são eficazes na cinetose e contra vômitos causados por substancias que atuam no estômago. Como exemplo temos a anarizina, a ciclística, dimenidrinato e a prometazina.

Antagonistas dos receptores muscarinicosA serotonina, atua como neurotransmissor do vômito. Antagonista seletivo dos receptores da serotonina por exemplo a ondansetrona, a granisetrona e a tropsetrona, são usadas na prevenção e no tratamento dos vômitos causados por agentes citotóxicos.

Antagonistas dos receptores dopaminérgicos

A metoclopra é antagonista dos receptores dopaminérgicos, que atuam na ZGQ. Ela também possuem ações periféricas, aumentando a motilidade do estômago e do intestino, sem estimulação concomitante da secreção gástrica, o que contribui para seu efeito antiemético, podendo ser usada na terapia de distúrbios gastrintestinais.

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DIARREIASA maioria dos casos de diarreia resulta de distúrbios do transporte intestinal de água e eletrólitos. A diarreia pode ser provocada por aumento da carga osmóticas no interior do intestino; separação excessiva de eletrólitos e água na luz intestinal; exsudação de proteínas e líquidos a partir da mucosa; alterações da motilidade intestinal.Muitos pacientes com diarreia de início súbito apresenta doença benigna, autolimitada, que não requer tratamento ou avaliação. Nos casos graves, os maiores riscos são a desidratação e o desequilíbrioeletrolítico, em particular para bebês, crianças e idosos.A reidratação é, o fundamento do tratamento de pacientes com doença aguda e diarreia.

Agentes intraluminaisAgentes formadores de bolo fecal e hidroscópicos. Os coloideshidrofílicos absorvem água e aumentam o bolo fecal. Costumam ser usados para o tratamento da prisão de ventre, porém algumas vezes são úteis na diarreia crônicas leves nos pacientes com síndrome do cólon irritável.

ColertiraminaÉ um resina de troca aniônica que se liga com eficácia aos ácidos biliares e algumas toxinas bacterianas. É útil no tratamento da diarreia induzida por sais biliares.

BismutoÉ um medicamento que não precisa de prescrição médica. É um complexo de cristal consistindo em bismuto trivalente e salicilado suspenso numa mistura de argila de silicato de magnésio e alumínio.Acredita-se que o bismuto tenha efeito antissecretório, anti-inflamatório e antimicrobiano; pode aliviar náuseas e cólicas abdominais.

Agentes antiperistálticos e anti-secretoresOpiáceos são muito usados no tratamento da diarreia e podem agir por vários mecanismos diferentes, mediados pelos receptores opiáceos μ e são preferidos a outros agentes devido à sua capacidade limitada de penetrar no SNC.

LoperamidaUm derivado butiramidico piperidinico, é um antidiarreico de ação oral. Aumenta o tempo de transito entre a boca e o ceco. A loperamida também aumenta o tônus do esfíncter anal, efeito que pode ter uso terapêutico para alguns pacientes com incontinência anal.

Também possui a atividade antissecretória contra a toxina da cólera e algumas outras formas de toxinas de E.coli. A loperamida é eficaz contra a

diarreia do viajante, usada sozinha ou isolada a antimicrobianos.

Difenoxilato e difenoxinaSão derivados piperidinicos estruturalmente relacionados com a meperidina. A difenoxina é o metabolito ativo do difenorréia. Como antidiarreicos, o difenoxilato e a difenocina são pouco mais potentes que a morfina.

Agonista dos receptores α2-adrenérgicosPodem estimular a absorção e inibir a secreção de líquidos e eletrólitos, e aumentar o tempo de trânsito intestinal pela interação com receptoresespecíficos em vários locais, como nos neurônios entéricos e nos enterócitos.

OctreotídioÉ eficaz na inibição da diarreiasecretora grave causada por tumores secretores de hormônios do pâncreas e do trato gastrintestinal, seu mecanismo de ação envolve a inibição da separação do hormônio, em vez de um efeito de favorecimento de sua absorção.

PRISÃO DE VENTRE (constipação)São vários os sintomas que é caracterizados no número de deposições fecais. Ao usarmos laxantes devemos administrar a menor dose eficaz e pelo período mais curto para evitar excessos. Os laxantes podem manter as fezes amolecidas. O mecanismo de ação dos laxantes ocorre dos seguintes modos: Retenção de líquidos intraluminal, por mecanismo hidrofílicos ou osmóticos;Diminuição da absorção total de líquidos, pelo transporte de líquidos e eletrólitos no intestino delgado grosso;Efeitos sobre a motilidade por inibir as contrações segmentares.

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FARMACOLOGIA VIRAL

Os vírus precisam replicar-se incorporando os mecanismos metabólicos da célula hospedeira. Todos os vírus codificam proteínas que diferem das proteínas correspondentes dos humanos. Os vírus ocorrem na forma de pequenas partículas, chamadas vírions. Os vírions consistem em genoma de ácido nucleico acondicionado dentro de uma camada de proteína codificada pelo vírus, chamado capsidio. Em alguns vírus, o capsidio é circundado por um envelope, uma membrana com dupla camada lipídica e circundada por um envelope, uma membrana com dupla camada lipídica que contem proteína do envelope codificador pelo vírus. Os genes virais podem ser DNA ou RNA e podem ser de fita simples ou de fita dupla.

Ciclo de vida dos vírusQuase todos os vírus apresentam o mesmo ciclo de vida geral para a sua replicação. No início da infecção do vírus, ele fixa-se à célula hospedeira. Essa infecção é mediada por proteínas da superfície do vírus, que se ligam especificamente a determinado componente da membrana do hospedeiro.Ex.:o envelope viral do HIV contem a glicoproteína gp120 uma proteína transmembrana que medeia a ligação e a fixação do vírus às células transmembrana que medeia a ligação e a fixação do vírus às células hospedeira que expressam os receptores CD4 e de quimiocinas.A seguir o vírion perde grande parte de suas proteínas de capsídios, o estágio conhecido como desnudamento de modo que o ácido nucleico torna-se disponível para transcrição em RNAm, a seguir, sofre tradução em ribossomos celulares.Ex.: no HIV o processo de entrada depende da gp41, uma proteína do envelope viral que efetua a fusão da membrana do HIV com a célula-alvo.a próxima etapa do ciclo é a replicação do genoma. As proteínas virais sintetizadas no interior da célula organizam-se com os genomas virais dentro da célula do hospedeiro, num processo chamado montagem.Em resumo, quase tos os vírus sofrem replicação através das seguintes etapas: fixação, entrada, desnutação, transcrição, tradução, replicação do genoma, montagem e saída.

Agentes farmacológicosInibição da fixaçãoA inibição desta etapa proporciona uma medida preventiva contra a infecção e, assim, limitar a disseminação do vírus pelo organismo.

EnfuvirtidaUm período anti-HF, atua ao inibir a entrada do vírus. Ele assemelha-se estrutura de um segmento da gp41, a proteinase medeia a fusão da membrana pelo gp41. A proteína gp41 nativa é retida no vírion em uma conformação que impede a sua capacidade de fundir-se a membrana ou de ligar-se à enfuvirtida. A enfuvirtida deve ser administrada por via parenteral, duas vezes ao dia.

Inibição do desnudamentoA amantadina e a rimantadina são inibidores do desnudamento viral, com a atividade exclusiva contra o vírus influenza A. elas inibem o influxo de prótons através do M2. Esses fármacos assemelham-se aos bloqueadores dos canais iônicos celulares podem simplesmente tampar o canal. Inibição da replicação do genoma viralOs fármacos que inibem a replicação do genoma viral atua através da inibição de uma polimerase. Alvos vírus usam DNA polimerase celulares; para esses vírus, os fármacos dirigidos contra as polimerases. Entretanto, os vírus codificam, suas próprias polimerase, tornando essa etapa um excelente alvo para o fármaco antiviral. Esses fármacos são os chamados análogos nucleosídicos alguns deles são inibidores não-nucleosídios da DNA polimerase ou transpeptase reversa os análogos nucleosídicos inibem as polimerases ao competir com o substrato trifosfato natural, esses análogos são incorporados na cadeia de DNA em crescimento, onde interrompem o processo de alongamento. A inibição enzimática e incorporação no DNA podem ser importantes para a sua atividade antiviral.

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FARMACOLOGIA CÂNCERIGENA

O câncer é caracterizado pela multiplicação e propagação descontrolada no corpo de formas anormais das próprias células corporais. Há três abordagens no tratamento do câncer: excisão cirúrgica, irradiação e quimioterapia. As células cancerosas apresentam quatro características que distinguem das células normais:

Proliferação; Perda da função; Poder de invasão; Metástase.

Outra característica das células cancerosas é a perda da capacidade de diferenciação, ocasionando a perda da sua função. Elas também têm o poder de invadir outros tecidos sem sofrerem a ação dos fatores apoptóticos. A terapia do câncer é baseada no princípio de que as células tumorais encontram-se no ciclo celular, sendo, mais sensível do que as células normais à interferência na síntese de DNA e mitose. Os antimetabólicos, uma classe de agentes que são análogos do folato, das purinas e das pirimidinas endógenas e que inibem as enzimas de síntese dos nucleotídeos. No final da década de 1949, as mostardas nitrogenadas, que, após exposições acidentais durante a guerra, haviam causado supressão da medula óssea, foram testadas em pacientes com linfoma e leucemia, induzindo remissões. A janela terapêutica desses fármacos é estreita, visto que as células normais em tecidos como o trato gastrointestinal e a medula óssea sofrem divisão celular e também são suscetíveis aos efeitos desses agentes. Para compreender como atuam os agentes antineoplásico atuais, é importante considerarmos as características especiais das

células cancerosas. Nas células cancerosas, ocorre perda do controle do ciclo celular em consequência de: Anormalidades na função dos fatores de

crescimento; Função anormal de DNA em decorrência da

atividade dos oncogênes; Diminuição anormal das forças reguladoras

negativas, devido à ocorrência de mutações dos genes supressores tumorais.

O sistema de classificação TNM classifica o câncer em estágios usando três componentes tumorais:

T- indica a extensão do tumor primário; Tx- o tumor não pode ser avaliado

corretamente; T0- sem evidencia de tumor primário; Tis- carcinoma in sito T1-4 - aumento progressivo em tamanho

ou evolução do tumor; N- indica o envolvimento dos lifonodos; Nx- linfonodos não podem ser avaliados

corretamente; No- sem evidências de metástases; N1- 3 linfonodos regionais; M- indica metástase; Mx- não avaliado corretamente; M1-presença de metástases distantes;

Os agentes antineoplásicos, antiproliferativos danificam o DNA e, desencadeiam o processo de apoptose. Eles agem somente no processo da divisão celular.

Agentes antineoplásicosOs agentes antineoplásicos são antiproliferativos, danificam o DNA e, desencadeiam o processo de apoptose. Eles agem apenas no processo de divisão celular. Como o efeito principal dos agentes antineoplásicos citotóxico é exercido sobre a divisão celular, eles irão afetar todos os tecidos normais que dividem rapidamente, podendo produzir, os seguintes efeitos:

Toxicidade da medula óssea, com redução de leucócitos;

Cicatrização deficiente; Queda de cabelo (alopecia); Lesão do tecido epitelial gastrintestinal; Náuseas e vômitos.

AGENTES ALQUILANTESLigam-se ao DNA causando a ruptura da cadeia, ou a sua replicação defeituosa, o que deflagra a apoptose, atuam durante todas as fases do ciclo celular. Agentes alquilantes altamente reativos eram capazes de induzir remissões em neoplasia maligna até então intratáveis. Os agentes alquilantes, como a ciclofosfamida a mecloretamina, a melfala, a clorambucila e a tiotepa, são moléculas eletrofílicas que são

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atacadas, por sítios nucleofílicos no DNA, resultando em fixação covalente de um grupo alquila ao sítio nucleofílico. Dependendo do agente específico, a alquilação pode ocorrer no átomo de nitrogênio ou de oxigênio da base, na estrutura de fosfato ou em uma proteína associada ao DNA. Os agentes alquilantes têm propriedades de se tornarem eletrófilos fortes pela formação de intermediários de íons carbônicos ou de complexos de transição com as moléculas-alvos. Os efeitos quimioterápicos e citotóxicos estão relacionados com a alquilação do DNA. O átomo de nitrogênio-7 da guanina é suscetível à formação de uma ligação covalente com os agentes alquilantes e pode representar o alvo-chave que determina efeitos biológicos desses agentes. As respostas celulares específicas incluem parada do ciclo celular, reparo do DNA e apoptose. O produto gênico p53 identifica a lesão do DNA e inicia o processo de apoptose em resposta à alquilação do DNA. Os efeitos adversos incluem miélossupressão, esterilidade e risco de leucemia não linfocítica.

Figura 39: mecanismo de ação dos agentes alquilantes. (A)ativação, uma cadeia lateral c-cloroetila sofre ciclização intramolecular, com liberação de Cl- e formação de um intermediário etilenimio reativo. ; (B) ataque nucleofílico ao anel aziridina instável por doador de elétrons (-SH da proteína -N- de proteína ou de base do DNA, =O de base do DNA ou fosfato. A amina terciária é convertida num composto de amônio quartenário instável, que pode reagir, pela formação de um intermediário de íon carbônico ou de complexo de transição, com uma variedade de locais que exibem alta densidade de elétrons. Essa reação prossegue como substituição nucleofilica.

Ciclofosfamida É bem absorvida por via oral, e também por via intravenosa. É ativada pelo citocromo-P450 hepático, sendo inicialmente convertida em 4-hidroxiciclo fosfamida, que está em equilíbrio dinâmico com o tautômero acíclico, aldofosfamida.Nas células tumorais, a aldotostamida sofre clivagem espontânea, com produção de quantidades estequiométricas de mostarda de fosforamida e acroléina. Seus efeitos adversos comuns são ocorrência de náuseas, vômitos, miélossupressão com preservação de plaquetas e alopecia. Também pode causar ulceração da mucosa e fibrose pulmonar intersticial.

Figura 40: metabolismo da ciclofosfomida (A) ciclofosfamida; (B) sistema hepático do citocromo P450; (C) 4-hidroxicido fosfamida; (D) aldofosfamida; (e) enzimática; (f) aldeíndo desidrogenase; (g) carboxifosfamida; (h) 4-cetociclofosfamida; (i) mostarda de fosfamida; (j) acroleína; (l) metabólito inativos; (M) metabólitos intaivos; (N) metabólitos tóxicos.

CisplatinaO uso de cisplatina para uso clinico na década de 70 transformou tumores previamente intratáveis, como os cânceres testiculares, em tumores passiveis de cura. As propriedades antineoplásicas da cisplatina foram descoberta por uma observação casual. Durante o estudo dos efeitos da eletricidade sobre a bactéria, foi constatado que um produto do eletrodo de platina estava inibindo a síntese de DNA nos microtubulos. Esse achado clinico da cisplatina, que hoje é o fármaco mais ativo usado no tratamento do câncer testicular. A conformação cis da cisplatina permite ao fármaco estabelecer ligações cruzadas interfitas entre resíduos de guanina adjacentes, resultando em lesão do DNA. O isômero trans exibe pouca atividade antitumoral. As células tumorais podem desenvolver resistência à cisplatina através do fármaco ou potencialização da inativação do fármaco através da síntese supra-regulador de nucleofílico, como a glutatina. A cisplatina pode ser administrada por via intravenosa, mas também pode ser efetiva quando exposta diretamente ás células tumorais.A toxicidade que limita a dose do fármaco consiste em nefrotoxicidade. Os sintomas gastrintestinais, como náuseas e vômitos, também são comuns.

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AGENTES CITOTÓXICOSInibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase, RNA polimerase) ou através da formação de um agente alquilante.

BleomicinaUma família de glicopeptídios naturais sintetizados por uma espécie de Streptomycer. Exibe atividade citotóxica. Usa-se clinicamente uma mistura de vários desses glicopeptídios, que diferem apenas nas cadeias laterais. A ableomicina liga-se ao DNA e quela o ferro (II), resultando na formação de radicais livres que provocam quebra de fitas simples e de fita dupla do DNA.A bleomicina causa menos toxicidade miélossupressiva. Devido à sua reatividade como oxigênio, a bleomicina pode causar fibrose pulmonar, que constitui a toxicidade mais problemática do fármaco, que limita a sua dose.Seus efeitos adversos são febre, alergia, reações mucocutâneas, fibrose pulmonar.

MitocinaFoi isolado do Streptococcus caespitosus. Ela torna-se após a redução enzimática um agente alquilante, ele inibe a síntese de DNA e estabelece ligações cruzadas no DNA. Ela também provoca ruptura de filamento único do DNA e quebras cromossômicas. É absorvida por via intravenosa.É usada no tratamento dos carcinomas de colo do útero, estômago, mama, bexiga, cabeça, pescoço e pulmões. Seus efeitos adversos são leucopenia, náuseas, vômitos diarreia, estomatite, dermatite, febre e mal-estar.

AGENTES ANTIMETABÓLICOSBloqueiam a síntese de DNA ao bloquear as enzimas necessárias a esse processo, ou fraudarem seus substratos. Agem na fase S do ciclo celular.Antagonistas do folato: O folato é essencial para a síntese de nucleotídeos de purina e do timidilato, os quais por sua vez são indispensáveis para a síntese de DNA e a divisão celular.

MetotrexatoInibe o diidrofolato redutase, impedindo a produção de tetraidrofolato. É absorvido pelo gastrintestinal em doses inferiores a 25mg/m2, tem sido usado no tratamento da psoríase incapacitante grave e também é útil no tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças.

Eles têm como efeito adverso a capacidade de afetar a medula óssea e o epitélio intestinal, causam alopecia, pneumonia intersticial,

nefrotoxidade, oncongenese ou espermatogênese defeituosa, aborto e teratogenese.

CitorabinaÉ o mais importante antimetabólito usado na terapia miélocitica aguda. É o agente mais eficaz de uso único para indução de remissão nessa doença. É capaz de produzir efeitos adversos como leucopenia, trombocitopenia, anemia grave, com notáveis alterações megaloblásticas, distúrbios, gastrintestinais, estomatite, conjuntivite, disfunção hepática e reversível, febre e dermatite.

INIBIDORES DA TOPOISOMERASEVários agentes quimioterápicos causam lesão do DNA ao explorar a função natural da nuclease ligando-se das topoisomerase: as camptotecinas, as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a ansacrina antineoplásica atuam dessa maneira.

CamptotecinasSeu alvo é a topoisomerase I, causando lesão da fita de DNA. A topoisomerase I modula as superespirais através da formação de complexos com DNA e quebra de uma de suas duas fitas. As camptotecinas atuam ao estabilizar esse complexo de DNA fragmentado, impedindo a religação da quebra da fita pela topoisomerase I. A seguir outras enzimas da replicação ligam-se ao complexo da caimptotecina-DNA-topoisomerase, convertendo a lesão de DNA de fita simples em uma quebra de fita dupla.Dois derivados das camptotecinas, a irinotecana e atopotecana, tem utilidade clinica. A irinotecana foi inicialmente introduzidas para o tratamento do câncer de cólon avançado. A irinotocana causa grave toxicidade gastrintestinal, produzindo diarreia potencialmente fatal.A topotecana é usada no tratamento do câncer ovariano metastático, no câncer de pulmão de células pequenas e em outras neoplasias.

AnitraciclinasSão antibióticos antitumorais naturais, estão entre os agentes quimioterápicos citotóxicos de maior uso clínico contra o câncer. Ela interfere na ação da topoisomerase II, resultando em lesões do DNA, como cisão das fitas, e por fim em morte celular. As antraciclinas provocam mielossupressão e alopecia. Elas são excretadas na bile, e a sua dose precisa ser reduzida em pacientes com disfunção hepática.

AngiogêneseOs tumores sólidos precisam desenvolver uma néovasculatura para sustentar o seu crescimento e sobreviver as condições de hipoxia. A angiogenese é um processo complexo envolvendo

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diversos fatores pró-angiogênicos e antiangiogênico distinto. A família do fator de crescimento endotelial vascular de proteínas e receptores emergiu como regulador chave desse processo.Antagonista dos receptores de fatores de crescimento e de transdução de sinaisA identificação das vias específicas que sofrem desregulação em certos tumores propicia o uso potencial de componentes-chaves dessas vias como alvos, de uma maneira mais seletiva.

Antagonista do receptor do EGFGefitinibe e Erlotinibe

A expressão do EGFR nas células epiteliais e a sua amplificação ou ativação numa proporção significativa de cânceres pulmonares de células não pequenas levaram ao desenvolvimento de pequenas moléculas de inibidores do EGFR e à sua avaliação em pacientes com cânceres pulmonares de células não pequenas avançando.O primeiro desses agentes testados foi o Gefitinibe, um fármaco biodisponível por via oral que compete com a ligação de ATP ao domínio de tirocinase o erlotinibe é uma molécula inibidora da EGFR ativa por via oral, possui efeitos adversos como exantema cutâneo e diarreia.

Ceutimale e TrastuzumabeA estratégia para o uso da sinalização por membros da família da EGFR como alvo também incluíram o desenvolvimento de anticorpos monoclonais que se ligam com alta afinidade ao domínio extracelular de ligação de ligante do receptor. Um exemplo desses anticorpos é o cetuximabe, um anticorpo monoclonal que se liga ao EGFR com alta especificidade e com maior afinidade do que os ligantes fisiológicos.Seus principais efeitos adversos incluem exantema cutâneo e diarreia. O trastuzumabe, outro anticorpo monoclonal IgG dirigido contra o ErbBz (HerR-2). O HER-2 amplifica o sinal gerado por outros membros da família do ErbB através da formação de hetrodímeros, o trastuzumabe possui atividade signicativa em tumores mamários com níveis elevador de amplificação de HER-2.

FARMACOLOGIA IMUNOSSUPRESSORA

Os pacientes com doenças auto-imunes são aqueles que receberam transplantes de tecidos ou de órgãos, eles necessitam de tratamento com agentes imunossupressores. A supressão do sistema imune usa oito abordagens mecanisticas:

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Inibição da expressão gênica, para modular respostas inflamatórias;

Depleção das populações de linfócitos em expansão com agentes citotóxicos;

Inibição da sinalização dos linfócitos para bloquear a ativação e a expansão dos linfócitos;

Neutralização das citocinas essenciais para mediar resposta imune;

Depleção de células imunes específicas, habitualmente através de anticorpos específicos contra células;

Bloqueio da co-estimulação para induzir anergia;

Bloqueio da adesão celular para impedir a migração e o estabelecimento das células inflamatórias;

Inibição da imunidade inata, incluindo ativação do complemento.

Imunossupressão São usados para arrefecer a resposta imune no transplante de órgãos e doenças auto-imunes. Esses fármacos têm conseguido sucesso no tratamento de distúrbios como a rejeição imune aguda de órgãos transplantados e doenças auto-imunes graves.

Agentes citotóxicosSão usados para imunossupressão e para a quimioterapia antineoplásica. Duas classes de agentes citotóxicos são usadas, os antimetabólitos e os agentes alquilantes, são usados como imunossupressores.

Antimetabólitos Os antimetabolitos mais antigos, como a azatioprina e o metotrexato, afetam todas as células que sofrem rápida divisão e podem exercer efeitos lesivos. Sobre a mucosa gastrintestinal e a medula óssea bem como sobre seus alvos imunes.

AzatioprinaFoi o primeiro fármaco usado na supressão do sistema imune, após transplantes. É um pró-fármaco análogo da purina, a 6-mencaptopurina reage de forma não enzimática com compostos sulfidriticos, como a glutationa.Esse fármaco é menos eficaz do que a micofenolato mofetil para melhorar a sobrevida em longo prazo de aloenxertos renais.

MetotrexatoÉ um análogo do folato usado no tratamento de neoplasias malignas o Metotrexato é usado na prevenção da doença enxerto versos hospedeiro.

Inibidores da célula T

CiclosporinaA ciclosporina é um inibidor específico da imunidade mediada por células T, permitindo transplantes de órgãos integrais. A ciclosporina é um decapeptídeo isolado de um fungo do solo, Toly pocladium inflatum. A ciclosporina inibe a produção de IL-2 pelas células T ativadas. A IL-2 é uma citocina que atua de modo autócrino e parócrino, causando ativação e proliferação das células T.A ciclosporina foi aprovada no transplante de órgãos, na psoríase e na artrite reumatoide. Seu uso é limitado por causa de seus efeitos adversos graves, que são nefrotoxicidade, hipertensão, hiperlipidêmia, neurotoxicidade e hepatotoxicidade.

CiclofosfamidaÉ altamente tóxico e alquila o DNA. A ciclofosfamida exerce um efeito sobre a proliferação das células B, mas pode intensificar a respostas das células T, o uso da ciclofosfamida em doenças imunes limita-se a distúrbios da imunidade humoral, particularmente o lupus eritematoso sistêmico. Outra aplicação consiste na supressão da formação de anticorpos contra xenotransplantes. Seus efeitos adversos são graves e disseminados, incluindo leucopenia, cardiotoxicidade, alopécia e risco aumentado de câncer devido à mutagenicidade.

AnticorposOs anticorpos monoclonais e policlonais contra antígenos da superfície celular dos linfócitos são usados na profilaxia e no tratamento da rejeição de órgãos transplantados.A globulina antitimócitos é uma gamaglobulina purificada do soro de coelhos imunizados com timócitos humanos.A globulina antitimócitos contém anticorpos citotóxicos, que se ligam aos receptores de varias células CDs e as moléculas das classes MHC I e II na superfície dos linfócitos T humana. Esses anticorpos destroem os linfócitos por sua ação citotóxica direta e bloqueiam a função dessas células ligando-se às moléculas da superfície

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celular que estão envolvidas na regulação da função dos linfócitos.A globulina antitimócitos está indicada para induzir imunossupressão e, em combinação com outros imunossupressores no tratamento da rejeição aguda dos transplantes renais seus efeitos adversos são febre e calafrios com possibilidade ocorrer hipotensão.

Anticorpos monoclonais anti-CD3Os antígenos dirigidos contra o antígeno CD da superfície dos linfócitos T humanos têm sido usados deste a década de 80, nos transplantes humanos e são considerados imunossupressores eficazes. O anticorpo monoclonal anti-CD3 é conhecido como Muromab-CD3.O mecanismo de ação do Muromab-CD3 liga-se ao CD3, que está envolvido no reconhecimento dos antígenos, na sinalização celular e na proliferação dessas células. o tratamento com esses anticorpos induz a interiorização rápida do receptor das células T e, dessa maneira, impede o reconhecimento do antígeno.É indicado no tratamento da rejeição aguda de órgãos transplantados. Seu principal efeito adverso é a síndrome da liberação das citocinas.

TacrolimoÉ um agente imunossupressor mais potente do que a ciclosporina, ele atua através de um mecanismo parecido, e atua por sua ligação a proteína de ligação FK, e o complexo tacrolimo-FKBP, e o complexo Tacrolimo-FKBP inibe a calcineurina. Ele inibe a produção de IL-3, IL-4, IFN-y e TFN-a e parece inibir a imunidade mediada por células NK.

SirolimoEle bloqueia a sinalização do receptor de IL-2 necessária para a proliferação das células T. o complexo sirolimo-FKBP liga-se ao alvo molecular da rapamicina, inibindo-o seus efeitos adversos consistem em hiperlipidemia, leucopemia e trambocitropenia.

Esteroides adrenocorticaisA prednisona, a prednisolona e outros glicocorticoides são usados isoladamente e em conjunto com outros imunossupressores no tratamento da rejeição dos transplantes e das doenças auto-imunes.Os esteroides lisão e induzem a redistribuição dos linfócitos, provocando uma redução rápida e transitória das contagens dos linfócitos no sangue

periférico. A ativação dos linfócitos citotóxicos é inibida.Eles são usados junto com outros imunossupressores para evitar e tratar a rejeição de transplantes.O uso amplo desses fármacos tem provocado efeitos adversos incapacitantes e potencialmente fatais em muitos pacientes. Esses efeitos são atrasos do crescimento, necrose óssea avascular, osteopenia, aumento do risco de infecção, dificuldade de cicatrização dos tecidos, cataratas, e hipertensão.

AbataceptO abatacept forma um complexo com as moléculas B7 co-estimuladoras sobre a superfície das células apresentadora de antígenos. Quando a célula apresentadora de antígeno interage com uma célula T, ocorre interação MHC-TC (sinal 1) porém o complexo de B7, como Abatecept impede a liberação de um sinal co-estimulador (sinal 2), e as células T desenvolvem anergia ou sofrem apoptose. Os principais efeitos adversos do Abatacept consistem em exacerbações da bronquite em pacientes com doença pulmonar obstrutiva pré-existente e em aumento da suscetibilidade a infecção.

FARMACOLOGIA HORMONAL

HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE Trabalham de forma cooperativa como reguladores do sistema endócrino. Os hormônios secretados por eles controlam funções homeostáticas e metabólicas, desde a reprodução até o controle da fisiologia da tireóide. A hipófise é constituída por dois órgãos associados. A adeno-hipófise (hipófise anterior). A neuro-hipófise(hipófise posterior).O hipotálamo controla a atividade de ambos os lobos e atua como tradutor neuroendócrino, integrando sinais neuronais proveniente do cérebro e convertendo-os em mensagens químicas que regulam a secreção dos hormônios hipofisários.

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O controle hipotálamo de adeno-hipófise ocorre através da secreção hipotalâmica de hormônios no sistema vascular porta-hipotalâmica-hipofisario. O leito capilar é constituído por ramos da artéria hipofisária superior que se distribuem ao redor dos neurônios do hipotálamo. Os neurônios no hipotálamo sintetizam hormônios, destinados a armazenamento na neuro-hipófise, nos corpos celulares dos núcleos supra-ópticos e para ventricular. Esses hormônios são transportados pelos axônios até a neuro-hipófise, onde são armazenados em terminações nervosas até que ocorra um estimulo de liberação. A adeno-hipófise é uma variedade heterogênea de numerosostipos celulares, tendo, cada um, a capacidade de responder a estímulos específicos, e conseqüente liberação de hormônios na circulação sistêmica.

Figura 41: os suprimentos vasculares separados dos lobos anteriores e posteriores da hipófise.

Inibição por retroalimentação A inibição pelo produto final controla a liberação de hormônios do hipotálamo e da hipófise. Para cada sistema hipotalâmico-hipofisário-órgão-alvo, podemos construir um quadro integrado de como cada conjunto de hormônios afeta o sistema. Nessas vias há um ou mais fatores hipotalâmicos, seu tipo de célula-alvo da hipófise e a glândulas-alvo finais, é chamada de eixo endócrino. Há cinco eixos endócrinos, cada eixo regula a homeostasia endócrina e, está sujeita a uma estreita regulação.A conexão reguladora entre hormônios e seu alvo cria uma alça que altera a extensão da liberação hormonal. Dependendo do hormônio e do órgão-alvo, elas são chamadas alças longas, alças curtas e alça ultracurtas.

A alça-longa envolve uma regulação por retro-alimentação de um hormônio sistêmico sobre o hipotálamo ou hipófise.

A alça-curta consiste em hormônios hipofisario que atua sobre o hipotálamo para alterar a liberação de fatores hipotalâmicos.

A alça-ultracurta envolve hormônios hipotalâmicos ou hipofisários que regulam diretamente as células que secretam o hormônio.

Figura 42: A. Na retroalimentação de alça longa, o órgão-alvo produz um hormônio, como o cortisol, que, além de suas açõesFisiológicas sobre os tecidos-alvo, inibe a liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela adeno-hipófise e a liberação hipotalâmica do hormônio de liberação da corticotropina (CRH). B. Na retroalimentação de alça curta, um hormônio produzido pela adeno-hipófise, como o ACTH, inibe a liberação hipotalâmica de seu próprio hormônio de liberação, o CRH. C. Na retroalimentação de alça ultracurta, o hormônio produzido pelo hipotálamo exerce uma auto-regulação negativa; por exemplo, o CRH inibe a liberação adicional de CRH.

Eixo hipotalâmico-hipofisário-prolactinaOs lactórtrofos da adeno-hipófise produzem e secretam prolactina. Sua atividade diminui em resposta à secreção hipotalâmica de dopamina. O TRH pode aumentar a liberação de prolactina. Uma doença capaz de interromper o sistema porta hipotalâmico-hipofisário resulta em diminuição da secreção da maioria dos hormônios da adeno-hipófise, porém causa aumento da liberação de prolactina. A ação da prolactina envolve a regulação do desenvolvimento da glândula mamária e a biossíntese e secreção das proteínas do leite.A bromocriptina é um agonista sintético dos receptores de dopamina que inibe o crescimento das células lactotróficas, constituindo uma terapia clinica estabelecida para pequenos prolactinomas.

Eixo hipotálamo-hipofisário-tireóideO hipotálamo secreta TRH, que estimula a produção e a secreção de TSH pelos tireótrofos. O

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TSH promove a biossintese e a secreção de hormônios tireoidianos pelas glândulas tireóides. O hormônio tireoidiano regula a homeostasia da energia corporal.

Eixo hipotalâmico-hipofisario-supra-renalOs neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotrópica (CRH). Após ser transportado pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisario, o CRH liga-se à receptores de superfície celular.A ligação do CRH estimula a síntese e a liberação do hormônio adenocorticotrópico (ACTH) pelos corticotróficos.

Figura 43: A. No eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal normal, a secreção hipotalâmica do hormônio de liberação da CRH estimula a liberação do hormônio ACTH. Por sua vez, o ACTH estimula a síntese e a secreção de cortisol pelo córtex da supra-renal. Aseguir, o cortisol inibe a liberação adicional de CRH e de ACTH. B. Um tumor supra-renal primário produz cortisol de modo autônomo, independentemente da regulação pelo ACTH. A administração de CRH não irá aumentar os níveis de ACTH e de cortisol, visto que a produção excessiva de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-hipófise ao CRH.

Figura 44: C. Um tumor na adeno-hipófise secreta de modo autônomo níveis excessivos de ACTH, que estimulam a glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol. Neste caso, a administração de CRH irá estimular uma elevação aguda nos níveis de ACTH e de cortisol. D. Um tumor secretor de ACTH ectópico também estimula a glândula supra-renal a produzir níveis aumentados de cortisol. Todavia, neste caso, a produção de ACTH pela hipófise é suprimida pelos níveis elevados de cortisol, e a administração de CRH não irá aumentar os níveis de ACTH e de cortisol.

Eixo hipotalâmico-hipofisario-sistema reprodutor

Os gonadotróficos secretam dois hormônios glicoproteicos; o LH e FSH eles são hormônios

designados como gonadotropinas.Uma vez secretados, as gonadotropinas controlam a produção de hormônios pelas gônadas, promovendo à síntese de androgênios e de estrogênios.

Figura 45: O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) é secretado de modo pulsátil pelo hipotálamo, estimulando a secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH) pelas células gonadotrópicas da adeno-hipófise. O LH e o FSH estimulam os ovários ou os testículos a produzir os hormônios sexuais estrogênio ou testosterona, respectivamente, que inibem a liberação adicional de LH e de FSH.

ADENO-HIPOFISEO eixo hipotalâmico-hipofisario-hormonio do crescimento regula processos que promovem o crescimento. O hormônio do crescimento é expresso em altas concentrações durante a puberdade; nessa ocasião, a secreção de hormônio do crescimento é pulsátil, e os maiores pulsos são durante o sono.A incapacidade de secretar hormônio do crescimento durante a puberdade resulta em retardo do crescimento. Casos de retardo do crescimento dependente de hormônios do crescimento são tratados com a reposição de hormônios do crescimento, designados como genéricos de somastatina.O excesso do hormônio do crescimento resulta de adenoma somatotrófico. Essa entidade apresenta duas formas de apresentação da doença, dependendo da ocorrência do excesso de hormônio do crescimento antes ou depois do fechamento das epífises dos ossos. Ocorre gigantismo quando o hormônio do crescimento é secretado em níveis altos antes do fechamento das epífises, visto que o aumento dos níveis de

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IGF-1 promove um crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Após o fechamento das epífises, os níveis anormalmente altos de hormônios do crescimento provocam acromegalia, a acromegalia ocorre em conseqüência do fato que o IGF-1, tem a capacidade de promover o crescimento dos órgãos profundo e do tecido cartilaginoso.O tratamento padrão consiste na remoção cirúrgica do tumor. A opção clinica são análogos a somatostatina, agonista da dopamina e antagonistas dos receptores de GH. A somatostatina inibe a secreção de hormônio do crescimento, ele possui a meia-vida de apenas alguns minutos.

Figura 46: A. No eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento normal, a secreção hipotalâmica de hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH) ou grelina estimula a liberação de hormônio do crescimento (GH), enquanto a somatostatina a inibe. A seguir, o hormônio do crescimento secretado estimula o fígado a sintetizar e a secretar o fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-1), que promove o crescimento ósseo. O IGF-1 também inibe a liberação de GH da adeno-hipófise. B. Na insensibilidade ao hormônio do crescimento, a adeno-hipófise secreta hormônio do crescimento, porém o fígado não responde à estimulação pelo hormônio do crescimento. Em conseqüência, não ocorre secreção de IGF-1. A diminuição da inibição da liberação de GH por retroalimentação resulta em níveis plasmáticos mais elevados de GH.

Figura 47: C.Na deficiência secundária, do crescimento. Como os níveis de GH estão baixos, o fígado não é estimulado a produzir IGF-1. D. Na deficiência terciária, o hipotálamo não secreta GHRH. A ausência de GHRH resulta na ausência de estimulação da secreção de GH pela adeno-hipófise e, portanto, em diminuição da produção de IGF-1.

NEURO-HIPÓFISESecreta apenas dois hormônios; o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina. O ADH regula o volume e a osmolaridade do plasma, a ocitocina

exerce efeitos fisiológicos sobre a contração uterina e a lactação.

Hormônios antidiuréticos (ADH)É produzido por células magnucelulares do hipotálamo. O aumento da osmolaridade estimula a secreção de ADH das terminações neuro-hipófise. O ADH liga-se a dois tipos de receptores, V1 e V2. Os receptores V1 que se localizam nas arteríolas, medeiam a vasoconstrição (vasopressina). Os receptores V2 dos néfrons, estimulam a reabsorção de água no ducto coletor. Essas duas ações combinam-se para manter o tônus vascular através de elevação da pressão arterial e aumento da reabsorção de água.

OcitocinaHormônio produzido pelas células paraventriculares do hipotálamo. Suas ações envolvem funções como contração muscular; dois desses efeitos consistem na liberação de leite durante a lactação e nas contrações uterinas.

GLÂNDULA TIREÓIDEExerce funções variadas na homeostasia metabólica. Seu tecido é constituído por células foliculares, que produz os hormônios como: a Tiroxina (T4), a Triiodotironina (T3) e a Triiodotironina reversa (rT3). Esses hormônios regulam o crescimento, o metabolismo e o gasto de energia. As doenças mais comuns dessa glândula envolvem o comprometimento do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. Repor o hormônio deficiente pode ser uma terapia eficiente para o hipo-tireoidismo. Os hormônios da tireóide são um arcabouço de duas moléculas de tirosina que são iodatos e unidas por ligação éter.Uma característica na estrutura dos hormônios da tireóide está na posição dos iodos no arcabouço. Os hormônios da tireóide exercem efeitos em todas as células por difusão passiva e por transporte ativo, mediado por carreadores. O TR são proteínas com domínio de ligação do DNA e da dimerização. O hormônio tireoidiano é importante na lactância para o crescimento e o desenvolvimento do SN. No adulto, o hormônio regula o metabolismo corporal e o consumo de

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energia. Muitos efeitos do hormônio tireoidiano incluem aumento da contratilidade e da freqüência cardíaca, excitabilidade, nervosismo e diaforese (sudorese). Os baixos níveis desse hormônio resultam em mixedema, um estado hipometabólico caracterizado por letargia, ressecamento da pele, voz grosseira e intolerância ao frio. As doenças da tireóide são classificadas pelas afecções que resultam em aumento (hipertireoidismo) ou diminuição (hipotireoidismo) da secreção de hormônio tireoidiano.A doença de Grave e a Tireoidite de Hashimoto são doenças comuns da tireóide. A doença de Graves provoca hipertireoidismo, a doença de Hashimoto causa hipotireoidismo.

Figura 48: A. No eixo normal, o hormônio de liberação TRH estimula os tireótrofos da adeno-hipófise a liberar o hormônio TSH. O TSH estimula a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano pela glândula tireóide. O hormônio da tireóide, inibe a liberação adicional de TRH e de TSH pelo hipotálamo e pela adeno-hipófise. B. Na doença de Graves, um auto-anticorpo estimulador ativa de modo autônomo o receptor de TSH na glândula tireóide, resultando em estimulação persistente da glândula tireóide, aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano e supressão da liberação de TRH e deTSH. C. Na tireoidite de Hashimoto, um auto-anticorpo destrutivo ataca a glândula tireóide, causando insuficiência da tireóide e diminuição nasíntese e secreção de hormônio tireoidiano.

MedicamentosO tratamento das doenças relacionadas com a glândula tireoide envolve a reposição do hormônio deficiente,e o uso de um antagonista do hormônio, quando presente em quantidade excessiva.O hipotireoidismo pode ser tratado com a reposição do hormônio tireoidiano que falta. O hormônio exógeno, produzido é quimicamente idêntico ao hormônio tireoidiano endógeno (T4).O T3 é a forma metabólica mais ativa, mas a maior parte do hormônio tireoidiano no organismo está na forma de T4, mesmo ele tendo uma atividade mais baixa e seja finalmente metabolizada a T3. A meia vida do T4 é de 6 dias, e a meia vida da T3 é de um dia. A meia vida prolongada do T4 permite ao paciente tomar uma pílula de reposição por dia. A Levotiroxina é o tratamento de melhor escolha para o hipotireoidismo. No tratamento do hipertireoidismo existem medicamentos direcionados para cada etapa da síntese de hormônios tireoidiano, da captação de iodeto, a organização e o acoplamento, até a conversão de T4 em T3. Dispomos de iodeto radioativo e de tioaminas para o tratamento. Algumas vezes usamos antagonistas β-adrenérgicos para melhorar alguns sintomas.

Inibidores da captação de iodetoO percloraro, o tiocianato e o pertecnetato, competem com o iodeto pela sua captação na célula folicular, resultando na diminuição da quantidade de iodeto para a síntese.

Inibidores da organização e liberação de iodeto

São usados dois iodetos que tiram proveito da captação e da concentração de iodeto pela glândula tireóide. O primeiro medicamento é o I-131

um isótopo radioativo que emite partículas β-tóxicas para as células. Os canais de Na+/I- são incapaz de diferenciar o I-131 do I-127(normal). Conseqüentemente, o I-131 é seqüestrado no interior da glândula tireóide.O segundo medicamento é o iodeto inorgânico estável, ele em altos níveis inibe a síntese e a liberação de hormônio tireoidiano.

TioaminasAs tioaminas propiltiouracila e a tiamazol são inibidores úteis na produção do hormônio, eles competem com a tireoglobulina pelo iodeto oxidado, num processo catalisado pela enzima tireóide peroxidase uma etapa essencial para a organização e o acoplamento dos precursores do hormônio.

PÂNCREASÓrgão com tecido exógeno e endócrino, a porção exócrina secreta bicarbonato e enzimas digestivas. As porções endócrinas são pequenas ilhas que secretam hormônios no sangue são porções chamadas de Ilhotas de Langherans, que possui vários tipos celulares, que secretam diferentes hormônios. As células-α liberam glucagon; as células-β liberam insulina; as células-δ liberam somatostatina e gastrina.

Hormônio

InsulinaProteína com 51 aminoácidos, constituído por duas cadeias de peptídicos ligados por duas pontes dissulfeto. Seu nome vem do latim Insula que significa ilha referindo às ilhotas de Langherans. Ela é sintetizada nas células β do pâncreas na forma de pré-insulina, depois é processada em insulina. O aumento de glicose aumenta a relação ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina.A glicose difunde-se para o interior da célula-β, pelo transportador GLUT2. Na presença elevada de níveis plasmáticos elevados de glicose, uma parte da glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase, seguindo a via glicolítica. A relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+ sensível ao

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ATP que atravessa a membrana. A insulina liga-se a receptores presentes na superfície das células alvos. O receptor de insulina é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas pordissulfeto e duas subunidades extracelulares e duas subunidades β. A insulina aumenta a atividade da glicocinase, dessa maneira, a fosforilação e o seqüestro da glicose nos hepatócitos.

GlucagonPolipeptídio de cadeia simples de 29 aminoácidos é um hormônio catabólico, secretados pelas células α do pâncreas, quando os níveis plasmáticos de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza a glicose. Os estímulos para a secreção do glucagon induzem a atividade do sistema nervoso simpático, o estresse, o exercício e a presença de níveis plasmáticos elevados de aminoácidos. O glucagon também promove a lipólise no tecido adiposo.

SomatotastinaÉ um peptídeo de 14 aminoácidos são produzidos em vários locais. Ele exerce vários efeitos inibitórios. Diminui a secreção da insulina o glucagon, e inibe a motilidade do trato GI, inibe a secreção do hormônio tireoestimulante, do hormônio do crescimento e de diversos hormônios do GI.

Peptídeo glucagon-símile-1Hormônio produzido nas células enterendócrinas da parte distal do intestino delgado. Exerce vários efeitos fisiológicos em vários tecidos-alvo diferentes. No pâncreas, aumenta a secreção de insulina e suprime a do glucagon. No estômago, retarda o esvaziamento gástrico, diminuindo o apetite através de sua ação no hipotálamo.

MedicamentoO objetivo do tratamento da diabete é normalizar os parâmetros metabólicos, como a glicemia para pacientes com diabetes tipo I, a estratégia consiste na administração de insulina até atingir nível normal de glicemia. O tratamento com insulina também reverte a degradação dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado.Na diabetes tipo II, são usados varias estratégias, entre eles o paciente precisa reduzir seu peso corporal e praticar exercícios físico, afim de melhorar a sensibilidade à insulina alguns pacientes conseguem bons resultados apenas com mudanças na sua dieta e em seu hábitos de exercícios físicos.O tratamento farmacológico inclui agentes disponível por via oral que retarda a velocidade de absorção da glicose no intestino (inibidores da α-

glicosidase), aumentar a secreção de insulina nos tecidos-alvo. Esses tratamentos não são eficientes em pacientes com diabetes tipo I.

Inibidores da α-glicosidaseLigam-se as enzimas α-glicosidases da borda em escova intestinal. As α-glicosidase são as enzimas; maltases, isomaltase, sacarase e glicoamilase. Ao inibir essa enzima, os inibidores da α-glicosidase aumentam o tempo necessário para a absorção de carboidratos.

Insulina exógenaA insulina é administrada por via parenteral, com injeção subcutânea sua velocidade de absorção depende de vários fatores. A insulina é o único tratamento existente para pacientes com diabetes do tipo I.

Sulfoniluréias Estimula a liberação de insulina das células β do pâncreas, aumentando, a insulina circulante para níveis suficiente para superar a resistência à insulina. As Sulfoniluréias, disponíveis por via oral, soa metabolizadas pelo fígado. Esse medicamento da atividade da insulina no tecido adiposo, esse fármaco é efetivo, seguro e barato, que constitui um tratamento do diabetes tipo II

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