HRAS - DIP - Sylvia Freire R3 – Infectologia Pediátrica Colangite Aguda Brasília, 15/2/2010.
Farmacoterapia pediátrica - 2010
-
Upload
sandra-brassica -
Category
Education
-
view
9.244 -
download
3
Transcript of Farmacoterapia pediátrica - 2010
FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA:
Off-label x unlicensed
Farm. Sandra Cristina Brassica
Março, 2011
•NÃO LICENCIADOS : formulações extemporâneas; doses elaboradas
a partir de especialidades farmacêuticas para uso em adultos; ou uso
de medicamentos contra-indicados, importados e substâncias químicas
sem grau farmacêutico.
•SEM INDICAÇÃO: indicação terapêutica diferente da aprovada para o
medicamento; doses diferentes das recomendadas, administração por
via diferente da preconizada e em faixas etárias para as quais o
medicamento não foi testado.
(Choonara; Conroy, 2002)
Definição
Não licenciado ou sem indicação
Segurança e eficácia
Desenvolvimento de um novo fármaco
Pré clínicos
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Fase 4
Populações especiais
Dificuldades da condução de E C em pediatria1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus
responsáveis;
2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;
3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente, criança e adolescente;
4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no decorrer do estudo;
5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser menor em relação à adulta;
6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;
7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam equipes com experiência em pediatria .
Situação atualNúmero expressivo de crianças
recebem medicamentos não
licenciados ou sem indicação .
Farmacoterapia pediátrica:
Informações específicas (cinética / perfil
de segurança) inexistentes ou
incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005)
Poucos estudos clínicos – questões
éticas, logísticas, financeiras. (PANDOLFINI;
BONATI, 2005)
“Órfãos terapêuticos” – evidências
clínicas insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)
População Pediátrica
Criança = paciente especial
•População pediátrica (0-18 anos)•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos•Dependência (em relação a cuidadores)•Dificuldade de expressão
a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv; b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv; c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade; d) crianças de 2 a 11 anos; e) adolescentes de 12 a 18 anos
(OMS, 2007)
População Pediátrica
???
FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA
50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados
para uso nessa faixa etária (Yeung, 2007)
•Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM’s;•Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / características do desenvolvimento);
“…remedies of the infantile state are a subject that has received little attention
from Enlightened Physicians…”
(Dr. Eli Ives – 1813)
Histórico•morte de 107 crianças que receberam o elixir de
sulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;
•o aumento da mortalidade neonatal associada ao
Kernicterus em recém-nascidos prematuros que
receberam sulfonamida, em 1956;
•a descrição de colapso cardiovascular em neonatos
que recebiam cloranfenicol, em 1959, (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)
Medidas
[...] o uso destes medicamentos é feito por conta e risco do médico que o
prescreveu, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas
em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas
ainda não aprovado[...].
(ANVISA, 2005)
Brasil
???
Médico
Farmacêutico
Enfermeiro
“O emprego de fármacos sem a devida garantia de
eficácia e, sobretudo, da segurança somente pode ser
justificado em situações nas quais o risco de se utilizá-
los é menor do que o de não fazê-lo.”
(WANNMACHER, 2007)
Relação Risco x Benefício
Cada faixa etária apresenta características próprias em função dos diferentes graus de maturação dos processos fisiológicos (digestiva, renal, hepática,
cardiovascular, etc.)
Adaptação biológica progressiva = modificações metabólicas , bioquímicas e fisiológicas
Processos e mecanismos farmacodinâmicos e farmacocinéticos de medicamentos
Considerar
Particularidades
• Maior parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).
• A gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.
• Perda de peso durante os 10 primeiros ddv.
Particularidades
• pH mais básico do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional).
Atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.
Motilidade intestinal, do tempo de esvaziamento gástrico.
• Imaturidade da mucosa intestinal ( da permeabilidade).
Particularidades
Da concentração, qualidade e afinidade da ligação das proteínas plasmáticas (albumina)
• Presença de bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo heme) ligada de forma reversível a albumina.
Particularidades
• Limitação de metabolismo hepático
Fase I - reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação até por volta do sexto mês de idade;
Fase II - reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.
Particularidades
Ritmo de filtração glomerular nos prematuros: cerca de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até 12 meses de idade).
Ex.: Para um neonato menor que 34 semanas de idade gestacional GFR 1 a 3 mL/min/1,73 m2, sendo de 2 a 4 mL/min/1,73 m2 para um RN termo.
Impacto na Administração de medicamentos
Limitação de oferta de volume.
Intravenosa: diluições próprias para esta população, diluição em casos de restrição hídrica, velocidade de infusão, osmolalidade (flebites 900mOsm/Kg periférico).
Impacto na Administração de medicamentos
•a pequeno calibre das veias;•presença de maior camada adiposa;•emprego de pequenos volumes (erros de diluição).
Excipientes: •propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.
Impacto na Administração de medicamentos
Intramuscular: absorção lenta e errática ( massa muscular, circulação sanguínea), limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.
Impacto na Administração de medicamentos
Tópica: da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE SISTÉMICA. Absorção variável.
Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/ fenitoína), da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite necrotizante ( 460 mOsm/Kg).
Impacto na Administração de medicamentos
Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de primeira passagem.
Distribuição
Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos, devido ao maior volume de distribuição.
Ex: aminoglicosídeos
Menor distribuição de fármacos lipossolúveis.
Distribuição
Maior fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) RISCO DE TOXICIDADE.
Possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de fármacos com alta afinidade a proteína plasmática. Obs. A bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.
Eliminação
Da eliminação pelas características do metabolismo hepático e eliminação renal.
Monitorização terapêutica
Intervalos para concentrações séricas não são bem definidos em neonatos e principalmente em prematuros.
Nos prematuros extremos a baixa ligação a proteína plasmática representa um desafio à monitorização terapêutica, uma vez que podem ocorrer sinais de toxicidade ou resposta terapêutica adequada mesmo abaixo dos níveis terapêuticos.
Monitorização terapêutica
O sistema de infusão também oferece dificuldades ao monitoramento, em razão de seu comprimento, diâmetro e da velocidade de infusão.
Obs.: torna-se necessário conhecer os dispositivos de infusão utilizados para adequar e orientar o preparo e administração de medicamentos com segurança.
Fármaco Micromedex (FDA -
Drug Summary
Information)
BNF for children
2007
Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM
2004/2005)
Fabricante
aminofilina Licenciado para uso
pediátrico.
Não Inclui neonatos.
Licenciada para
uso pediátrico.
Inclui neonatos.
A Apresentação para uso
parenteral não consta do Bulário
eletrônico da ANVISA. CBM: USO
ADULTO E PEDIÁTRICO.
USO ADULTO E
PEDIÁTRICO. Não
menciona recém-nascidos,
lactentes e crianças.
Minoton® - Ariston.
cefotaxima Licenciado para uso
pediátrico. Inclui
neonatos.
Licenciada para
uso pediátrico.
Inclui neonatos.
Bulário eletrônico da ANVISA e
CBM: USO ADULTO E
PEDIÁTRICO. "Contra-indicado
em crianças com idade abaixo de
30 meses."
USO ADULTO E
PEDIÁTRICO. Inclui recém-
nascidos. Cetazima® -
Novafarma.
dobutamina Não licenciado para
uso em crianças.
Não
licencenciado
para uso em
crianças.
Bulário eletrônico da ANVISA e
CBM: USO ADULTO E
PEDIÁTRICO. Não menciona
neonatos.
USO ADULTO E
PEDIÁTRICO. "Não
menciona neonatos".
Dobutanil® - Novafarma.
Dificuldade de informação
Medicamentos com restrição por idade
(Adaptado de WHO)
Medicamento Restrição
atropina só em maiores de 3 meses
benzoato de benzila só em maiores de 2 anos
cefazolina só em maiores de 1 mês
clindamicina só em maiores de 1 mês
efavirenz só em maiores de 3 anos
ibuprofeno só em maiores de 3 meses
penicilina procaína só em maiores de 1 mês
prometazina só em maiores de 2 anos
sulfadiazina de prata só em maiores de 2 meses
trimetoprima só em maiores de 6 meses
???•Não há consenso relativo à determinação da posologia em crianças.
•Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade, devendo
ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos o
fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etária.
•Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade da
criança.
Doses em pediatria
•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é
novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto.
Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente
esse medicamento ainda não foi testado suficientemente,
necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos.
Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.
Doses em pediatria
•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo
de 25 a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para
adultos.
•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.
•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança,
ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície
corporal/ peso varia inversamente com a altura.
•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança
for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é
utilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou
mg/m2/dia.
Doses em pediatria
Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente
Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg
DP = DA x peso da criança (kg)70 kg
Regra de Law < de 1 ano de idade
DP = idade da criança (meses) x DA 150
Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade
DP = idade da criança (anos) x DA (idade da criança + 12)
DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida
Dose, Forma farmacêutica, Apresentação x
Erros de medicação
•Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;
• disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidade de
manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;
•Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral
(homogeneidade) ;
•Variabilidade de concentrações;
•Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalar
pela equipe de enfermagem;
•Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.
•Persistência do canal arterial•DMH•Broncodisplasia•Apnéia da prematuridade•Retinopatia da prematuridade•Convulsões febris, etc.
Enfermidades específicas
Ensaios clínicos Necessários???
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
A utilização de medicamentos “não licenciados e sem
indicação” não é capaz de gerar evidências e ainda
expõe estas populações a riscos que poderiam ser
monitorados em ensaios clínicos controlados
(RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .
Crianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças
não apenas anatômicas, mas variações fisiológicas
importantes durante todo o seu desenvolvimento.
Apresentam características e doenças distintas das que
acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de
dados oriundos de estudos realizados em populações
adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal
(KAUFFMAN, 1994).
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
Seria justificável e ético conduzir ensaios clínicos
controlados a oferecer tratamentos sem evidência
científica razoável, ou seja, baseados apenas em relatos
de experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem
maior capacidade de responder a questões de eficácia
e segurança sobre um tratamento (YEUNG, 2007) .
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
A utilização desses medicamentos em pediatria é uma
prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema.
Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode
oferecer risco ao paciente, sendo o médico e o
farmacêutico responsáveis por qualquer evento adverso
relacionado ao seu uso (ASHP, 1992; BARR et al, 2002;
COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
Também é um fator de preocupação, uma vez que
esta população tem maior suscetibilidade para o
desenvolvimento de toxicidade, devido à
imaturidade das funções hepática e renal e ao
grande número de medicamentos utilizados
(CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).
Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação
BrasilMedicamentos não licenciados
•adrenalina•aminofilina• ampicilina• atropina• benzoato de sódio• cálcio (gluconato) •cefotaxima• clotrimazol
•dexametasona•dipirona•dobutamina•dopamina•fenobarbital•fenoterol•fentanila•filgrastima
•fósforo•furosemida •espironolactona•hidrato de cloral• hidroclorotiazida•midazolam•milrinona•pancurônio
•proximetacaína•ranitidina•rocurônio•salbutamol•sildenafil•tramadol
Licenciados42%
Não licenciados58%
Porcentagem de itens de medicamentos
licenciados e não licenciados para uso neonatal
no Brasil
Licenciados27%
Não licenciados
73%
Porcentagem de fármacos licenciados e não
licenciados para uso neonatal no Brasil
EUAMedicamentos não licenciados
Licenciados47%
Não licenciados 53%
Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não licenciados para uso neonatal nos EUA
•adrenalina•aminofilina•atropina•benzoato de sódio•clotrimazol•dexametasona•dipirona
•dobutamina•dopamina•espironolactona•fenobarbital•fenoterol•fentanila•filgrastima
•flumazenila•fósforo•furosemida•hidrato de cloral•hidroclorotiazida•midazolam•milrinona,
•proximetacaína•ranitidina•rocurônio•salbutamol•sildenafil•tramadol
Licenciados34%
Não licenciados 66%
Porcentagem de Fármacos com especialidades farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos
EUA
Fármacosn=41
Sem especialidade farmacêutica no
Brasiln=3 (7,3%)
Sem bula BE n=24 (63%)
Sem bula no CBM
n=19 (50%)
Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte
Alternativas terapêuticas com aprovação de
uso pediátrico pelas agências reguladoras
brasileira (ANVISA) e norte-americana (FDA).
Pesquisas – HU-USP
Pesquisas – HU-USP
Uso domiciliar de medicamentos
Preparo de Cuidadores
(11) 3091-9465