Farmacoterapia pediátrica - 2010

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FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA: Off-label x unlicensed Farm. Sandra Cristina Brassica Março, 2011

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FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA:

Off-label x unlicensed

Farm. Sandra Cristina Brassica

Março, 2011

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•NÃO LICENCIADOS : formulações extemporâneas; doses elaboradas

a partir de especialidades farmacêuticas para uso em adultos; ou uso

de medicamentos contra-indicados, importados e substâncias químicas

sem grau farmacêutico.

•SEM INDICAÇÃO: indicação terapêutica diferente da aprovada para o

medicamento; doses diferentes das recomendadas, administração por

via diferente da preconizada e em faixas etárias para as quais o

medicamento não foi testado.

(Choonara; Conroy, 2002)

Definição

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Não licenciado ou sem indicação

Segurança e eficácia

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Desenvolvimento de um novo fármaco

Pré clínicos

Fase 1

Fase 2

Fase 3

Fase 4

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Populações especiais

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Dificuldades da condução de E C em pediatria1) necessidade de um diálogo cuidadoso entre o investigador, a criança e seus

responsáveis;

2) dificuldade de inclusão de sujeitos de pesquisa;

3) complexidade da estratificação destes entre as categorias: neonato, lactente, criança e adolescente;

4) necessidade de realocação destes sujeitos, por meio das categorias, no decorrer do estudo;

5) limitação de retorno financeiro para a indústria, uma vez que a população pediátrica, que geralmente utilizará os novos medicamentos, poderá ser menor em relação à adulta;

6) custo das tarifas adicionais para a aprovação de novas indicações ;

7) complexidade da realização dos ensaios, que devem ser conduzidos em hospitais pediátricos; demoram mais para serem desenvolvidas e demandam equipes com experiência em pediatria .

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Situação atualNúmero expressivo de crianças

recebem medicamentos não

licenciados ou sem indicação .

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Farmacoterapia pediátrica:

Informações específicas (cinética / perfil

de segurança) inexistentes ou

incompletas. (PANDOLFINI; BONATI, 2005)

Poucos estudos clínicos – questões

éticas, logísticas, financeiras. (PANDOLFINI;

BONATI, 2005)

“Órfãos terapêuticos” – evidências

clínicas insuficientes. (CHOONARA; CONROY, 2002)

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População Pediátrica

Criança = paciente especial

•População pediátrica (0-18 anos)•Enfermidades específicas (não apresentadas por outras faixas etárias)•Sinais e sintomas podem ser inespecíficos•Dependência (em relação a cuidadores)•Dificuldade de expressão

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a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv; b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv; c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade; d) crianças de 2 a 11 anos; e) adolescentes de 12 a 18 anos

(OMS, 2007)

População Pediátrica

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???

FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA

50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados

para uso nessa faixa etária (Yeung, 2007)

•Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM’s;•Carência de um método universal para o cálculo das doses (idade / características do desenvolvimento);

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“…remedies of the infantile state are a subject that has received little attention

from Enlightened Physicians…”

(Dr. Eli Ives – 1813)

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Histórico•morte de 107 crianças que receberam o elixir de

sulfanilamida em dietilenoglicol em 1937;

•o aumento da mortalidade neonatal associada ao

Kernicterus em recém-nascidos prematuros que

receberam sulfonamida, em 1956;

•a descrição de colapso cardiovascular em neonatos

que recebiam cloranfenicol, em 1959, (RACHMANINA; VAN DEN ANKER, 2006)

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Medidas

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[...] o uso destes medicamentos é feito por conta e risco do médico que o

prescreveu, e pode eventualmente vir a caracterizar um erro médico, mas

em grande parte das vezes trata-se de uso essencialmente correto, apenas

ainda não aprovado[...].

(ANVISA, 2005)

Brasil

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???

Médico

Farmacêutico

Enfermeiro

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“O emprego de fármacos sem a devida garantia de

eficácia e, sobretudo, da segurança somente pode ser

justificado em situações nas quais o risco de se utilizá-

los é menor do que o de não fazê-lo.”

(WANNMACHER, 2007)

Relação Risco x Benefício

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Cada faixa etária apresenta características próprias em função dos diferentes graus de maturação dos processos fisiológicos (digestiva, renal, hepática,

cardiovascular, etc.)

Adaptação biológica progressiva = modificações metabólicas , bioquímicas e fisiológicas

Processos e mecanismos farmacodinâmicos e farmacocinéticos de medicamentos

Considerar

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Particularidades

• Maior parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).

• A gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.

• Perda de peso durante os 10 primeiros ddv.

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Particularidades

• pH mais básico do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional).

Atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.

Motilidade intestinal, do tempo de esvaziamento gástrico.

• Imaturidade da mucosa intestinal ( da permeabilidade).

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Particularidades

Da concentração, qualidade e afinidade da ligação das proteínas plasmáticas (albumina)

• Presença de bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo heme) ligada de forma reversível a albumina.

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Particularidades

• Limitação de metabolismo hepático

Fase I - reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação até por volta do sexto mês de idade;

Fase II - reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.

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Particularidades

Ritmo de filtração glomerular nos prematuros: cerca de 30 a 40% em relação ao adulto (nefrogenese até 12 meses de idade).

Ex.: Para um neonato menor que 34 semanas de idade gestacional GFR 1 a 3 mL/min/1,73 m2, sendo de 2 a 4 mL/min/1,73 m2 para um RN termo.

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Impacto na Administração de medicamentos

Limitação de oferta de volume.

Intravenosa: diluições próprias para esta população, diluição em casos de restrição hídrica, velocidade de infusão, osmolalidade (flebites 900mOsm/Kg periférico).

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Impacto na Administração de medicamentos

•a pequeno calibre das veias;•presença de maior camada adiposa;•emprego de pequenos volumes (erros de diluição).

Excipientes: •propilenoglicol, álcool benzílico e polietilenoglicol causam toxicidade em neonatos devido à função renal imatura.

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Impacto na Administração de medicamentos

Intramuscular: absorção lenta e errática ( massa muscular, circulação sanguínea), limitação de volume, dor no local da aplicação e imobilidade do RN.

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Impacto na Administração de medicamentos

Tópica: da absorção (estrato córneo menos espesso), ATENÇÃO RISCO DE TOXICIDADE SISTÉMICA. Absorção variável.

Oral: diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/ fenitoína), da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do início de ação. Atenção a osmolalidade: risco de enterocolite necrotizante ( 460 mOsm/Kg).

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Impacto na Administração de medicamentos

Retal: alternativa para a administração sistêmica evitando o efeito de primeira passagem.

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Distribuição

Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos, devido ao maior volume de distribuição.

Ex: aminoglicosídeos

Menor distribuição de fármacos lipossolúveis.

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Distribuição

Maior fração de droga livre plasmática, que é farmacologicamente ativa (digoxina, fenitoína e fenobarbital) RISCO DE TOXICIDADE.

Possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso de fármacos com alta afinidade a proteína plasmática. Obs. A bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o Kernicterus.

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Eliminação

Da eliminação pelas características do metabolismo hepático e eliminação renal.

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Monitorização terapêutica

Intervalos para concentrações séricas não são bem definidos em neonatos e principalmente em prematuros.

Nos prematuros extremos a baixa ligação a proteína plasmática representa um desafio à monitorização terapêutica, uma vez que podem ocorrer sinais de toxicidade ou resposta terapêutica adequada mesmo abaixo dos níveis terapêuticos.

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Monitorização terapêutica

O sistema de infusão também oferece dificuldades ao monitoramento, em razão de seu comprimento, diâmetro e da velocidade de infusão.

Obs.: torna-se necessário conhecer os dispositivos de infusão utilizados para adequar e orientar o preparo e administração de medicamentos com segurança.

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Fármaco Micromedex (FDA -

Drug Summary

Information)

BNF for children

2007

Anvisa (Bulário Eletrônico e CBM

2004/2005)

Fabricante

aminofilina Licenciado para uso

pediátrico.

Não Inclui neonatos.

Licenciada para

uso pediátrico.

Inclui neonatos.

A Apresentação para uso

parenteral não consta do Bulário

eletrônico da ANVISA. CBM: USO

ADULTO E PEDIÁTRICO.

USO ADULTO E

PEDIÁTRICO. Não

menciona recém-nascidos,

lactentes e crianças.

Minoton® - Ariston.

cefotaxima Licenciado para uso

pediátrico. Inclui

neonatos.

Licenciada para

uso pediátrico.

Inclui neonatos.

Bulário eletrônico da ANVISA e

CBM: USO ADULTO E

PEDIÁTRICO. "Contra-indicado

em crianças com idade abaixo de

30 meses."

USO ADULTO E

PEDIÁTRICO. Inclui recém-

nascidos. Cetazima® -

Novafarma.

dobutamina Não licenciado para

uso em crianças.

Não

licencenciado

para uso em

crianças.

Bulário eletrônico da ANVISA e

CBM: USO ADULTO E

PEDIÁTRICO. Não menciona

neonatos.

USO ADULTO E

PEDIÁTRICO. "Não

menciona neonatos".

Dobutanil® - Novafarma.

Dificuldade de informação

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Medicamentos com restrição por idade

(Adaptado de WHO)

Medicamento Restrição

atropina só em maiores de 3 meses

benzoato de benzila só em maiores de 2 anos

cefazolina só em maiores de 1 mês

clindamicina só em maiores de 1 mês

efavirenz só em maiores de 3 anos

ibuprofeno só em maiores de 3 meses

penicilina procaína só em maiores de 1 mês

prometazina só em maiores de 2 anos

sulfadiazina de prata só em maiores de 2 meses

trimetoprima só em maiores de 6 meses

Page 38: Farmacoterapia pediátrica - 2010

???•Não há consenso relativo à determinação da posologia em crianças.

•Em geral, os cálculos usam peso, superfície corporal e idade, devendo

ser individualizados, embora em muitas bulas de medicamentos o

fabricante coloque doses de acordo com peso ou faixa etária.

•Esse cuidado é tanto mais importante, quanto menor for a idade da

criança.

Doses em pediatria

Page 39: Farmacoterapia pediátrica - 2010

•Em algumas situações, especialmente quando o medicamento é

novo, pode-se calcular a dose da criança em função da do adulto.

Porém, se ainda não há doses para crianças, muito provavelmente

esse medicamento ainda não foi testado suficientemente,

necessitando indicação e monitoramento ainda mais criteriosos.

Logo, os cálculos individualizados são meras aproximações.

Doses em pediatria

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•Lembrar que os reajustes de dose são necessários até o peso máximo

de 25 a 30 kg. Além desse peso, utiliza-se a dose preconizada para

adultos.

•A dose máxima calculada não deve superar a do adulto.

•A utilização da superfície corporal baseia-se no fato de que, na criança,

ela é maior em relação ao peso do que nos adultos. A razão superfície

corporal/ peso varia inversamente com a altura.

•Prefere-se a utilização da superfície corporal quando o peso da criança

for superior a 10 kg. Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é

utilizado. Assim, a dose do medicamento é apresentada em mg/kg/dia ou

mg/m2/dia.

Doses em pediatria

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Regras e fórmulas para cálculo de dose com base no peso do paciente

Regra de Clark - Peso corporal < 30 kg

DP = DA x peso da criança (kg)70 kg

Regra de Law < de 1 ano de idade

DP = idade da criança (meses) x DA 150

Fórmula de Young 1 a 12 anos de idade

DP = idade da criança (anos) x DA (idade da criança + 12)

DP = dose pediátrica DA = dose do adulto já estabelecida

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Dose, Forma farmacêutica, Apresentação x

Erros de medicação

•Necessidade de efetuar cálculos para a prescrição em pediatria;

• disponibilidade de especialidades farmacêuticas gerando a necessidade de

manipulação ou transformação de formas farmacêuticas para uso adulto;

•Grande utilização de suspensões extemporâneas para uso oral

(homogeneidade) ;

•Variabilidade de concentrações;

•Necessidade de realização de cálculos para administração intra-hospitalar

pela equipe de enfermagem;

•Necessidade de preparo dos cuidadores para tratamentos domiciliares.

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•Persistência do canal arterial•DMH•Broncodisplasia•Apnéia da prematuridade•Retinopatia da prematuridade•Convulsões febris, etc.

Enfermidades específicas

Ensaios clínicos Necessários???

Page 44: Farmacoterapia pediátrica - 2010

Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

A utilização de medicamentos “não licenciados e sem

indicação” não é capaz de gerar evidências e ainda

expõe estas populações a riscos que poderiam ser

monitorados em ensaios clínicos controlados

(RACHMANINA E VAN DEN ANKER , 2006) .

Page 45: Farmacoterapia pediátrica - 2010

Crianças não são pequenos adultos, apresentam diferenças

não apenas anatômicas, mas variações fisiológicas

importantes durante todo o seu desenvolvimento.

Apresentam características e doenças distintas das que

acometem os adultos, o que inviabiliza a extrapolação de

dados oriundos de estudos realizados em populações

adultas para pediátrica, principalmente, a neonatal

(KAUFFMAN, 1994).

Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

Page 46: Farmacoterapia pediátrica - 2010

Seria justificável e ético conduzir ensaios clínicos

controlados a oferecer tratamentos sem evidência

científica razoável, ou seja, baseados apenas em relatos

de experiências locais, uma vez que o ensaio clínico tem

maior capacidade de responder a questões de eficácia

e segurança sobre um tratamento (YEUNG, 2007) .

Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

Page 47: Farmacoterapia pediátrica - 2010

A utilização desses medicamentos em pediatria é uma

prática comum e, ao mesmo tempo, um dilema.

Apesar de não constituir um preceito ilegal, pode

oferecer risco ao paciente, sendo o médico e o

farmacêutico responsáveis por qualquer evento adverso

relacionado ao seu uso (ASHP, 1992; BARR et al, 2002;

COLLIER, 1999; DICK et al, 2003; FDA, 1982).

Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

Page 48: Farmacoterapia pediátrica - 2010

Também é um fator de preocupação, uma vez que

esta população tem maior suscetibilidade para o

desenvolvimento de toxicidade, devido à

imaturidade das funções hepática e renal e ao

grande número de medicamentos utilizados

(CUZZOLIN; ZACCARON; FANOS, 2003).

Ensaios clínicos, Evidência, Ética e Legislação

Page 49: Farmacoterapia pediátrica - 2010

BrasilMedicamentos não licenciados

•adrenalina•aminofilina• ampicilina• atropina• benzoato de sódio• cálcio (gluconato) •cefotaxima• clotrimazol

•dexametasona•dipirona•dobutamina•dopamina•fenobarbital•fenoterol•fentanila•filgrastima

•fósforo•furosemida •espironolactona•hidrato de cloral• hidroclorotiazida•midazolam•milrinona•pancurônio

•proximetacaína•ranitidina•rocurônio•salbutamol•sildenafil•tramadol

Licenciados42%

Não licenciados58%

Porcentagem de itens de medicamentos

licenciados e não licenciados para uso neonatal

no Brasil

Licenciados27%

Não licenciados

73%

Porcentagem de fármacos licenciados e não

licenciados para uso neonatal no Brasil

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EUAMedicamentos não licenciados

Licenciados47%

Não licenciados 53%

Porcentagem de itens de medicamentos licenciados e não licenciados para uso neonatal nos EUA

•adrenalina•aminofilina•atropina•benzoato de sódio•clotrimazol•dexametasona•dipirona

•dobutamina•dopamina•espironolactona•fenobarbital•fenoterol•fentanila•filgrastima

•flumazenila•fósforo•furosemida•hidrato de cloral•hidroclorotiazida•midazolam•milrinona,

•proximetacaína•ranitidina•rocurônio•salbutamol•sildenafil•tramadol

Licenciados34%

Não licenciados 66%

Porcentagem de Fármacos com especialidades farmacêuticas licenciadas para uso neonatal nos

EUA

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Fármacosn=41

Sem especialidade farmacêutica no

Brasiln=3 (7,3%)

Sem bula BE n=24 (63%)

Sem bula no CBM

n=19 (50%)

Disponibilidade de informação sobre medicamentos segundo a fonte

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Alternativas terapêuticas com aprovação de

uso pediátrico pelas agências reguladoras

brasileira (ANVISA) e norte-americana (FDA).

Pesquisas – HU-USP

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Pesquisas – HU-USP

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Uso domiciliar de medicamentos

Preparo de Cuidadores

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[email protected]

(11) 3091-9465