fatores prognósticos em câncer gástrico: correlação com variáveis ...

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FATORES PROGNÓSTICOS EM CÂNCER GÁSTRICO: CORRELAÇÃO COM VARIÁVEIS CLÍNICO-PATOLÓGICAS, TERAPÊUTICA E SOBREVIDA WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR Tese apresentada à Fundação Antônio Prudente para a obtenção do título de Doutor em Ciências Área de Concentração: Oncologia Orientadora: Dra. Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami São Paulo 2016

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  • FATORES PROGNSTICOS EM CNCER GSTRICO: CORRELAO COM VARIVEIS CLNICO-PATOLGICAS, TERAPUTICA E

    SOBREVIDA

    WILSON LUIZ DA COSTA JUNIOR

    Tese apresentada Fundao Antnio Prudente para a obteno do ttulo de Doutor em Cincias rea de Concentrao: Oncologia

    Orientadora: Dra. Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami

    So Paulo 2016

  • FICHA CATALOGRFICA Preparada pela Biblioteca da Fundao Antnio Prudente

    Costa Jnior, Wilson Luiz da Fatores prognsticos em cncer gstrico: correlao com variveis clnico-patolgicas, teraputica e sobrevida / Wilson Luiz da Costa Jnior So Paulo, 2016. 81p. Tese (Doutorado)-Fundao Antnio Prudente. Curso de Ps-Graduao em Cincias - rea de concentrao: Oncologia. Orientadora: Maria Dirlei Ferreira de Souza Begnami Descritores: 1. PROGNSTICO. 2. GASTRECTOMIA. 3. NEOPLASIAS GSTRICAS/terapia. 4. ANLISE DE SOBREVIDA.

  • DEDICATRIA

    Aos meus filhos Eduardo e Pedro, por terem me ensinado que pequenos momentos podem nos trazer as maiores alegrias. Que esse

    trabalho lhes seja um exemplo de que na vida o esforo vale a pena e o

    que nos leva ao sucesso duradouro.

    minha esposa Fernanda e minha me, por sempre me apoiarem, mesmo que nem sempre recebendo em troca a ateno e o

    carinho que merecem.

    Ao meu pai, por ter me ensinado os valores que hoje guiam toda a minha vida profissional.

    Dra. Maria Dirlei, minha querida orientadora e amiga, que desde o Mestrado me transmitiu conhecimento e confiana, os quais espero retribuir

    com muitos projetos futuros.

  • AGRADECIMENTOS

    Ao Dr. Felipe Jos Fernndez Coimbra, pela amizade e por seu papel como um chefe justo e empreendedor. A valorizao dada pesquisa

    dentro do grupo traz uma motivao contnua e cada vez mais intensa.

    Aos Drs. Hber Salvador de Castro Ribeiro e Alessandro Landskron Diniz, por terem me propiciado uma maravilhosa oportunidade profissional sete anos atrs e por toda a amizade e conhecimento que me

    proporcionaram desde ento.

    Aos Drs. Andr Lus de Godoy, Igor Correia de Farias e Antnio Moris Cury Filho, novos colegas de trabalho nos ltimos anos que com muita satisfao chamo de amigos.

    s Enfermeiras Carolina Parucce Franco e Narim Marques, pelo enorme auxlio que nos prestaram na coleta do banco de dados. Sem a

    qualidade do trabalho de vocs, tudo seria muito mais difcil.

    A todos os colegas do A.C.Camargo Cancer Center e da ABCG (Associao Brasileira de Cncer Gstrico), por compartilharem comigo o entusiasmo no estudo desta neoplasia.

    Sra. Suely Francisco, pela ajuda na formatao final da tese. s Sras. Ana Maria Kurinari, Luciana Costa Pitombeira Castelano e Vanuza Barros Rodrigues de Oliveira, pelas orientaes durante todo o perodo das ps-graduao.

  • NOTA

    O formato deste documento inclui uma introduo sobre o tema da

    dissertao, seguida de seus objetivos. Os resultados, parte dos objetivos

    originais desta tese, esto apresentados na forma de dois artigos cientficos

    j publicados no mesmo peridico indexado. Os resumos a seguir so

    destes dois artigos, enquanto que outras sees deste documento versam

    sobre o contedo a partir do qual foi elaborada este tese de doutorado.

  • RESUMO

    Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

    IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

    and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

    single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

    Introduo: O cncer gstrico localizado nos teros superior e mdio

    habitualmente tratado com uma gastrectomia total, embora em muitos casos

    s custas de morbidade e mortalidade mais elevadas. O objetivo deste

    estudo foi descrever os resultados de morbimortalidade e sobrevivncia em

    gastrectomia total em um centro nico. Mtodos: Este estudo retrospectivo

    incluiu pacientes com adenocarcinoma gstrico tratados com uma

    gastrectomia total em um centro oncolgico brasileiro, entre janeiro de 1988

    e dezembro de 2011. Dados clnicos, cirrgicos e anatomopatolgicos foram

    analisados ao longo do tempo e trs intervalos de 8 anos foram

    estabelecidos. Fatores prognsticos de sobrevida foram avaliados apenas

    entre os pacientes tratados com intuito curativo. Resultados: O estudo

    incluiu 413 indivduos. A maior parte era do sexo masculino e sua idade

    mediana foi de 59 anos. A maioria dos pacientes teve perda de peso e foram

    classificados como ASA 2. Resseco curativa foi realizada em 336 doentes

    paliativa em 77. A morbidade global foi de 37,3% a mortalidade em 60 dias

    6,5%. Anlise temporal da casustica identificou tumores mais avanados

    nos primeiros 8 anos, alm de diferenas na extenso do tratamento

    cirrgico, como uma linfadenectomia mais limitada realizada com maior

    frequncia. Alm disso, observou-se uma queda significativa na mortalidade,

    de 13% para 4%. Com um seguimento mediano de 74 meses entre os

    pacientes vivos, a sobrevida mediana foi de 56 meses e a sobrevida global

    em 5 anos 49,2%. Perda de peso, linfadenectomia, tamanho do tumor,

    estdios T e N foram fatores prognsticos em anlise multivariada.

    Concluses: A gastrectomia total tratamento seguro e factvel em mos

  • experientes. Avanos na tcnica cirrgica e nos cuidados perioperatrios

    tem melhorado os resultados ao longo do tempo.

    Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9. Introduo: Resseces so recomendadas h tempos para pacientes com cncer gstrico incurvel. No entanto, altas taxas de morbidade e esquemas mais eficientes de quimioterapia tem demandado uma melhor seleo de pacientes para a cirurgia. O objetivo deste estudo foi analisar os resultados de pacientes com cncer gstrico tratados com uma resseco no curativa em um nico centro oncolgico. Mtodos: Os pronturios mdicos de pacientes tratados com uma resseco no curativa entre janeiro de 1998 e dezembro de 2012 foram analisados. Indivduos que tinham doena metasttica (M1) foram includos, alm daqueles que no apresentavam doena metasttica mas que receberam uma resseco R2. Fatores prognsticos de morbidade, mortalidade e sobrevida foram analisados. Resultados: No perodo, 192 pacientes foram ressecados, 159 com doena metasttica previamente diagnosticada e os outros 33 recebendo uma resseco com doena residual macroscpica (R2). Uma gastrectomia subtotal foi realizada em 117 pacientes e uma total em 75, com uma linfadenectomia mais limitada em 70% dos casos. Resseco multivisceral foi necessria em 42 indivduos (21,9%). A morbidade global foi de 26,6% e a mortalidade em 60 dias de 6,8%. Esplenectomia foi o nico fator independente relacionado a maior morbidade. A sobrevida mediana foi de 10 meses, e idade, resseco distal e quimioterapia foram fatores prognsticos de sobrevida. Um escore prognstico obtido destes fatores identificou uma sobrevida mediana de 20 meses entre os pacientes com estas caractersticas. Concluso: Cirurgia no curativa pode ser considerada em casos selecionados de pacientes com cncer gstrico, desde que associada a baixa morbidade e permita a realizao de quimioterapia.

  • SUMMARY

    Costa Jr WL, Coimbra FJF, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de Farias

    IC, et al. Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative

    and long-term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a

    single cancer center. Ann Surg Oncol 2015; 22:750-7.

    Background: Advanced gastric cancer in the upper or middle third of the stomach is routinely treated with a total gastrectomy, albeit in some cases

    with higher morbidity and mortality. The aim of this study was to describe the morbimortality and survival results in total gastrectomy in a single center.

    Methods: This retrospective study included patients with gastric adenocarcinoma treated with a total gastrectomy at a single Brazilian cancer

    center between January 1988 and December 2011. Clinical, surgical and

    pathology information were analyzed through time, with three 8-year intervals

    being established. Prognostic factors for survival were evaluated only among

    the patients treated with curative intent. Results: The study comprised 413 individuals. Most were male and their median age was 59 years. The majority

    of patients had weight loss and was classified as ASA 2. A curative resection

    was performed in 336 subjects and a palliative one in 77. Overall morbidity

    was 37.3% and 60-day mortality 6.5%. Temporal analysis identified more

    advanced tumors in the first 8-year period along with differences in the

    surgical procedure, with more limited lymph node dissections. Also, a

    significant decrease in mortality was observed, from 13% to 4%. With median

    follow-up of 74 months among living patients, median survival was 56

    months and 5-year overall survival 49.2%. Weight loss, lymphadenectomy,

    tumor size, T and N stages remained were prognostic factors in multivariate

    analysis. Conclusion: Total gastrectomy is a safe and feasible treatment in experienced hands. Advances in surgical technique and perioperative care

    have improved outcomes through time.

  • Coimbra FJF, da Costa Jr WL, Ribeiro HSC, Diniz AL, de Godoy AL, de

    Farias IC, et al. Noncurative resection for gastric cancer patients. Who could

    benefit? Determining prognostic factors for patient selection. Ann Surg Oncol 2016; 23:1212-9. BACKGROUND: Resections have long been recommended for patients with

    incurable gastric cancer. However, high morbidity rates and more efficient

    chemotherapy regimens have demanded more accurate patient selection.

    The aim of this study was to analyze the results of gastric cancer patients

    treated with noncurative resection in a single cancer center. METHODS:

    Medical charts of patients treated with a noncurative resection between

    January 1988 and December 2012 were analyzed. Individuals who had M1

    disease were included, along with those with no metastasis but who had an

    R2 resection. Morbidity, mortality and survival prognostic factors were

    analyzed. RESULTS: In the period, 192 patients were resected, 159 with

    previously diagnosed metastatic disease and the other 33 having ressection

    with macroscopic residual disease (33 R2). A distal gastrectomy was

    performed in 117 patients and a total resection in 75, with a more limited

    lymph node dissection in 70% of cases. A multivisceral resection was

    deemed necessary in 42 individuals (21.9%). Overall morbidity was 26.6%

    and 60-day mortality was 6.8%. Splenectomy was the only independent

    prognostic factor for higher morbidity. Median survival was 10 months and

    younger age, distal resection and chemotherapy were independent

    prognostic factors for survival. A prognostic score obtained from these

    factors identified a 20-month median survival in patients with these favorable

    characteristics. CONCLUSION: Noncurative surgery may be considered in

    selected gastric cancer patients, as long as it has low morbidity and allows

    the realization of chemotherapy.

  • NDICE

    1 INTRODUO ...................................................................................... 1 1.1 Epidemiologia e Fatores de Risco ......................................................... 1

    1.2 Patologia ................................................................................................ 3

    1.3 Cncer Gstrico no Oriente e no Ocidente ........................................... 4

    1.4 Tratamento Cirrgico do Cncer Gstrico ............................................. 6

    1.5 A Controvrsia sobre a Extenso da Linfadenectomia .......................... 9

    1.6 Recidiva e Tratamento Multimodal do Cncer Gstrico ........................ 12

    1.6.1 Quimioterapia Associada Cirurgia Curativa ........................................ 14

    1.6.2 Controvrsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

    Cncer Gstrico ..................................................................................... 17

    1.7 Papel dos Fatores Prognsticos de Sobrevida ...................................... 19

    1.8 Justificativa ............................................................................................ 24

    2 OBJETIVOS .......................................................................................... 26

    3 ARTIGOS .............................................................................................. 27 3.1 Artigo 1: Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of

    postoperative and long-term outcomes through time: results of 413

    consecutive cases in a single Cancer Center ........................................ 27

    3.2 Artigo 2: Noncurative resection for gastric cancer patients: who could

    benefit? Determining prognostic factors for patient selection ................ 36

    4 DISCUSSO ......................................................................................... 46 4.1 Coorte Retrospectiva de Pacientes submetidos a Gastrectomias

    Totais ..................................................................................................... 46

    4.2 Coorte Retrospectiva de Pacientes Submetidos a uma Resseco

    Gstrica no Curativa ............................................................................ 52

    4.3 Individualizao Teraputica no Tratamento do Cncer Gstrico ......... 61

  • 5 CONCLUSES ..................................................................................... 64

    6 REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS ..................................................... 66

    ANEXO Anexo 1 Carta de aprovao do Comit de tica em Pesquisa-CEP

  • 1

    1 INTRODUO

    A prtica clnica baseada em evidncia e a disponibilizao crescente

    de contedo em rede tornam a anlise crtica e a interpretao dos dados

    disponveis os principais elementos para a adequada evoluo na

    abordagem dos pacientes, especialmente naqueles com doena oncolgica.

    A base para essa anlise o conhecimento profundo da patologia a ser

    estudada, desde seus aspectos epidemiolgicos, sua adequada

    caracterizao clnica e o domnio das particularidades relacionadas ao seu

    tratamento.

    O foco dessa discusso o tratamento do cncer gstrico luz das

    evidncias disponveis. Para uma melhor compreenso dos achados

    descritos e das propostas executadas, cumpre a reviso dos mais relevantes

    aspectos relacionados neoplasia, ainda bastante importante na realidade

    atual.

    1.1 EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

    A International Agency for Research on Cancer-IARC em 2012

    estimou mais de 14 milhes de casos de novos de cncer e mais de 8

    milhes de bitos por neoplasia no mundo. A estimativa para o

    adenocarcinoma gstrico era de cerca de 950 mil casos novos e 720 mil

    bitos pela neoplasia. Esses dados o situam como o quinto tumor maligno

  • 2

    mais frequente no mundo, aps mama, prstata, pulmo e clon, e a terceira

    causa de bito por neoplasia, abaixo do cncer de pulmo e do

    hepatocarcinoma. Cerca de dois teros dos diagnsticos ocorrem em pases

    em desenvolvimento e pelo menos metade na sia Oriental. Em relao

    distribuio entre os gneros, tambm se nota uma predominncia do sexo

    masculino na proporo de 2:1. A anlise temporal de sua incidncia e

    mortalidade nos ltimos 40 anos demonstra uma reduo progressiva em

    ambas, tanto em pases desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento

    (IARC 2012).

    No Brasil, tambm se nota uma discreta diminuio na incidncia

    desta neoplasia, dado que a estimativa do Ministrio da Sade / Instituto

    Nacional de Cncer para 2014 foi de pouco mais de 20000 casos novos

    (Ministrio da Sade 2014), nmero ligeiramente menor do que o estimado

    nos dados de 2007 (Ministrio da Sade 2007). Essa queda progressiva em

    diferentes localidades se deve provavelmente melhora no controle dos

    fatores de risco ambientais relacionados neoplasia, como conservao dos

    alimentos em refrigerao, acesso da populao a saneamento bsico e

    melhora do padro alimentar, com ingesto mais frequente de legumes,

    frutas e verduras e restrio de sal e alimentos em conserva (Ministrio da

    Sade 2014).

  • 3

    1.2 PATOLOGIA

    Diferentes classificaes procuram caracterizar os tipos histolgicos

    do adenocarcinoma gstrico, sendo as duas mais utilizadas a classificao

    de Lauren (LAUREN 1965) e a da World Health Organization-WHO

    (FENOGLIO-PREISER et al. 2000), sendo a primeira mais frequentemente

    utilizada. H trs tipos histolgicos de Lauren descritos: o tipo intestinal, o

    difuso e o misto, que apresenta componentes dos dois primeiros.

    As leses do tipo intestinal caracterizam-se pela formao de

    glndulas com diferentes graus de diferenciao, com ou sem produo

    extracelular de mucina. A maior parte destes tumores segue o mecanismo

    de carcinognese descrito por CORREA (1988), que se caracteriza pela

    sequencia: gastrite atrfica metaplasia intestinal displasia de baixo

    grau displasia de alto grau adenocarcinoma. Dentro desse mecanismo,

    a progresso dos diferentes graus de displasia pode seguir um padro

    diferente, dado que um nmero significativo de pequenas leses com

    displasia de baixo grau pode regredir; da mesma forma, leses com

    displasia de alto grau podem permanecer estveis e no progredir para um

    adenocarcinoma (YAKIREVICH e RESNICK 2013). A maioria dos fatores de

    risco ambientais, especialmente infeco pelo H. pylori (GOLOGAN et al.

    2005) e dieta rica em sal e alimentos condimentados e pobre em frutas,

    verduras e legumes, relacionam-se ao adenocarcinoma intestinal. Embora

    no haja dados epidemiolgicos consistentes, a reduo da incidncia do

  • 4

    cncer gstrico nas ltimas dcadas provavelmente est relacionada ao

    controle destas leses.

    Os tumores do tipo difuso de Lauren caracterizam-se pela perda de

    adeso celular do epitlio, com a presena de clulas pouco coesas sem a

    formao de glndulas. bastante frequente a presena de clulas em anel

    de sinete, caracterizadas por ncleos perifricos e mucina intracelular. Sua

    carcinognese tem um mecanismo menos conhecido, provavelmente

    relacionado tambm ao H. pylori e a outros fatores genticos. As leses

    precursoras parecem se originar de displasia de glndulas oxnticas e

    carcinoma de clulas em anel de sinete in situ (GHANDUR-MNAYMNEH et

    al. 1988). Os tumores do tipo difuso tendem a acometer pacientes mais

    jovens, distribuem-se de maneira mais uniforme entre os gneros e

    comumente apresentam disseminao de clulas tumorais na camada

    submucosa do estmago alm da leso ulcerada propriamente dita,

    podendo inclusive se manifestar com uma infiltrao difusa que caracteriza a

    linite plstica (MAEHARA et al. 1992).

    1.3 CNCER GSTRICO NO ORIENTE E NO OCIDENTE

    Diversos estudos ocidentais caracterizam o cncer gstrico como

    uma doena cujo tratamento curativo est associado a uma sobrevida

    mediana de cerca de 2 anos, com uma taxa de recidiva de at 65% e

    sobrevida em 5 anos que no ultrapassa 30%, ao contrrio dos resultados

    orientais, em que ela atinge mais de 60% com tratamento curativo (DICKEN

  • 5

    et al. 2005). Estes nmeros derivam principalmente de grandes sries

    histricas americanas, como a de WANEBO et al. (1993), com mais de

    18000 pacientes e em que a sobrevida daqueles com tumores no estdio

    clnico I ficou em torno de 50%, resultado bastante inferior ao observado em

    sries histricas orientais, em que indivduos com leses nos estdios I e II

    tiveram sobrevida de 89,5% e 70,8%, respectivamente (NIO et al. 1993).

    Parte desta diferena pode ser explicada maior incidncia de tumores

    proximais no Ocidente e ao diagnstico precoce mais frequente nos servios

    japoneses (NOGUCHI et al. 2000).

    Esta comparao, no entanto, fornece resultados bem diferentes se

    avaliados servios de referncia em que o tratamento cirrgico segue o

    padro tcnico adotado no Oriente. Os nmeros de sobrevida por

    estadiamento se aproximam entre sries americanas, europeias e da

    Oceania em comparao s asiticas neste caso (BOLLSCHWEILER et al.

    1993; THOMSON et al. 2014). O elemento mais importante desta

    padronizao tcnica a linfadenectomia. Numa comparao entre duas

    grandes casusticas americanas e coreanas, a sobrevida livre de doena dos

    asiticos se mostrou superior, o que provavelmente explicado pelo fato de

    que em 73% dos pacientes da casustica coreana mais de 30 linfonodos

    foram dissecados, o que s ocorreu em 29% dos casos americanos

    (STRONG et al. 2010). No entanto, a comparao da mesma populao

    ocidental com uma casustica tambm asitica, porm chinesa, na qual em

    43% dos pacientes sequer 15 linfonodos foram dissecados, o resultado

    favoreceu os indivduos operados nos Estados Unidos (STRONG et al.

  • 6

    2015), o que refora a superioridade do componente tcnico do tratamento

    em detrimento da regio do globo em que ele foi adotado.

    Uma melhor compreenso dos diversos elementos do tratamento

    cirrgico padronizado do cncer gstrico torna-se necessria, com especial

    nfase disseco linfonodal.

    1.4 TRATAMENTO CIRRGICO DO CNCER GSTRICO

    Diversos centros de referncia ocidentais seguem os princpios do

    tratamento cirrgico do cncer gstrico recomendados pela Japanese

    Gastric Cancer Association-JGCA. A priori, cumpre destacar que as

    propostas teraputicos variam de acordo com a profundidade de invaso da

    parede do rgo pela neoplasia. Seguindo-se este critrio, os tumores de

    estmago se dividem em precoces e avanados. As leses precoces so

    aquelas com invaso de mucosa ou submucosa, independente do status

    linfonodal. Seu tratamento pode ser feito por resseco endoscpica,

    preferencialmente pelo mtodo de disseco submucosa endoscpica

    (ESD), apenas naqueles casos em que ela se encontra restrita mucosa,

    menor que 2,0cm e no apresenta ulcerao. Admite-se a indicao

    estendida para resseco endoscpica, neste caso obrigatoriamente por

    ESD, em leses bem diferenciadas que acometem a mucosa e que tem

    mais de 2,0cm ou ulcerao, ou ainda nos casos de invaso at a camada

    submucosa e at 3,0cm. Rotineiramente, a indicao estendida fica restrita a

    pacientes com prejuzo de suas condies clnicas que impea o tratamento

  • 7

    cirrgico. A resseco cirrgica tratamento padro em todas as demais

    leses (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

    No que tange extenso da resseco, a gastrectomia pode ser total

    ou subtotal de acordo com a possibilidade de obteno de margens

    proximais. Recomenda-se que esta margem seja no mnimo de 2,0cm para

    leses precoces, de 3,0cm para as vegetantes e de 5,0cm para os tumores

    ulcerados e/ou infiltrativos, independentemente do tipo histolgico. Quando

    tais margens no puderem ser obtidas, a indicao absoluta passa a ser a

    gastrectomia total (Japanese Gastric Cancer Association 2011).

    Componente vital do tratamento cirrgico a linfadenectomia,

    classificada em D1, D1+ e D2, a depender do estadiamento da leso e da

    extenso da resseco. As resseces D1 e D1+ so mais limitadas e

    restritas a tumores mais precoces, obrigatoriamente sem comprometimento

    linfonodal detectado nos exames pr-operatrios de estadiamento.

    Pacientes em ms condies clnicas tambm podem ser candidatos a uma

    disseco mais econmica. A linfadenectomia D1 est indicada em

    indivduos cujas leses se apresentam com comprometimento de mucosa,

    mas que no preenchem os critrios para resseco endoscpica, e

    naquelas com invaso de submucosa, menores que 1,5cm e bem

    diferenciadas. A disseco D1+ se reserva s demais leses que acometem

    a submucosa e a D2 em todas as outras.

    O outro critrio que diferencia o tipo de linfadenectomia a extenso

    da gastrectomia. Em uma resseco total, uma linfadenectomia D1 envolve

    a disseco dos linfonodos paracrdicos, da pequena e grande curvatura

  • 8

    gstrica e os da artria gstrica esquerda, enquanto que uma D1+

    corresponde a esta disseco mais os linfonodos da artria heptica

    comum, tronco celaco e territrio proximal da artria esplnica. Por fim, a

    linfadenectomia D2 engloba todas estas cadeias linfonodais mais as do

    ligamento hepatoduodenal anteriormente, do territrio distal da artria

    esplnica e do hilo esplnico. Em uma gastrectomia subtotal, os linfonodos

    paracrdicos esquerdos, os distais da artria esplnica e os do hilo

    esplnico no so dissecados e os do leito proximal da artria esplnica

    caracterizam uma disseco D2 e no D1+.

    Fazem ainda parte da resseco gstrica radical a bursectomia e a

    omentectomia. A primeira se refere resseco do folheto anterior do

    mesoclon em bloco com o omento maior e cpsula pancretica, o que

    facilita sobremaneira a ligadura na origem dos pedculos vasculares dos

    vasos gastroepiplicos direito e esquerdo. A recomendao da JGCA de

    bursectomia completa apenas nas leses de parede posterior que invadem a

    serosa gstrica. A publicao recente de dois estudos randomizados

    japoneses corrobora esta recomendao. O maior deles, com 254 pacientes,

    porm com um sistema de alocao de grupos associado a um vis de

    seleo, demonstrou no haver diferena significativa de sobrevida com a

    adio da bursectomia, demonstrando um HR de 0,82, mas com intervalo de

    confiana variando entre 0,37 e 1,74 (KOCHI et al. 2014). O outro estudo

    teve 210 indivduos e foi idealizado para identificar no-inferioridade,

    tambm no demonstrando resultados favorecendo a bursectomia. No

    entanto, anlise de subgrupo da casustica associou-a melhor sobrevida

  • 9

    em pacientes com comprometimento de serosa, o que elemento que

    corrobora a proposta da JGCA (HIRAO et al. 2015).

    Quanto omentectomia, sua resseco completa advogada pela

    JGCA nas leses que ultrapassam a camada muscular da parede gstrica.

    Nas mais superficiais, ela pode ser interrompida a 2cm da arcada dos vasos

    gastroepiplicos, o que facilita sua realizao especialmente em cirurgia

    minimamente invasiva (Japanese Gastric Cancer Association 2011). A

    melhor evidncia que favorece uma disseco mais limitada do omento

    provm de uma srie japonesa com 330 pacientes com casos pareados que

    no demonstrou ganho de sobrevida livre de doena com a resseco mais

    ampla (HASEGAWA et al. 2013).

    Estas so as recomendaes mais atualizadas acerca do tratamento

    cirrgico do cncer gstrico, adotadas em todo o Oriente e em diversos

    centros de referncia ocidentais. Persistiu, no entanto, durante algum tempo

    a discusso no Ocidente sobre a extenso do tratamento cirrgico,

    especialmente no que tange realizao de linfadenectomia D1 ou D2 para

    tumores no precoces.

    1.5 A CONTROVRSIA SOBRE A EXTENSO DA

    LINFADENECTOMIA

    Na Europa e nos Estados Unidos, discutiu-se e em alguns centros

    ainda se questiona se a linfadenectomia D2 melhoraria o prognstico de

    pacientes com cncer gstrico. A principal razo para esta controvrsia

  • 10

    encontra-se nos resultados de dois estudos randomizados europeus que

    falharam em demonstrar ganho de sobrevida com a realizao de

    linfadenectomia D2 em relao disseco D1 (CUSCHIERI et al. 1999;

    BONENKAMP et al. 1999). O primeiro deles foi o British Trial, com 400

    pacientes e que demonstrou uma sobrevida global de 35% e 33% para os

    tratados com linfadenectomia D1 e D2, respectivamente (CUSCHIERI et al.

    1999). J o estudo holands, o Dutch Trial , realizado com 711 pacientes e

    que contou com a superviso de cirurgies japoneses na padronizao da

    disseco D2, mostrou resultados numericamente superiores, com

    sobrevida em 5 anos de 47% no grupo D2 e 45% para o D1, porm

    novamente sem diferena estatstica entre as linfadenectomias

    (BONENKAMP et al. 1999).

    A interpretao destes achados deve levar em conta diversas

    particularidades observadas em ambos os estudos. A primeira delas a

    elevada mortalidade ps-operatria identificada entre os pacientes do grupo

    D2, que foi de 13% no estudo ingls e de 10% no holands, bastante

    superior observada em centros de referncia americanos que realizam

    costumeiramente esta disseco, entre 1% e 3% (MARTIN et al. 2002;

    AJANI e MANSFIELD et al. 2004). Este ndice est provavelmente

    relacionado ao grande nmero de pacientes submetidos a resseces

    ampliadas com pancreatectomia corpo-caudal e/ou esplenectomia, de 56%

    na srie britnica e de 40% na holandesa, o que se deveu ao fato de que na

    poca se advogavam estes procedimentos como parte da linfadenectomia

    D2. O papel das resseces ampliadas no aumento de morbimortalidade

  • 11

    aps gastrectomia, com piora inclusive dos resultados de sobrevida j foi

    demonstrado por MARTIN et al. (2002) e confirmado recentemente em uma

    grande srie americana com mais de 2500 pacientes, que demonstrou

    mortalidade ainda hoje prxima de 10% nestes casos (PAPENFUSS et al.

    2014). Na prpria casustica do Dutch Trial, uma de suas atualizaes

    demonstrou um ganho de sobrevida nos pacientes submetidos disseco

    D2 sem pancreatectomia ou esplenectomia (56% vs. 47% em 5 anos)

    (HARTGRINK et al. 2009).

    Outro fator a ser considerado nestes estudos refere-se ao seu carter

    multicntrico e dificuldade de recrutamento, com um consequente baixo

    volume cirrgico por instituio, o que j se demonstrou estar relacionado a

    piores resultados de sobrevida (ALTINI et al. 2015). No estudo britnico,

    com 32 cirurgies participantes, o recrutamento demorou 7 anos, o que

    levou a uma mdia inferior a 2 gastrectomias por cirurgio por ano; de

    maneira semelhante, na srie holandesa, participaram 80 instituies, o que

    constitui uma mdia inferior a 3 gastrectomias por centro por ano. Apenas a

    ttulo de comparao, no estudo randomizado japons JCOG 2008, que

    investigou a extenso da linfadenectomia, os pacientes a serem includos

    deveriam ser operados por um cirurgio com pelo menos 80 gastrectomias

    prvias, ou tratados em uma instituio em que se realizava um mnimo de

    100 gastrectomias por ano (SASAKO et al. 2008).

    A resoluo desta controvrsia se iniciou com mais uma contribuio

    do Oriente para o tratamento do cncer gstrico. Veio de Taiwan o primeiro

    estudo randomizado que demonstrou ganho de sobrevida com a realizao

  • 12

    de linfadenectomia mais estendida, que incluiu 211 pacientes tratados em

    uma nica instituio pelo mesmo grupo de trs cirurgies. Neste estudo,

    indivduos que foram submetidos a uma disseco D2/D3 tiveram sobrevida

    significativamente melhor (59,5%) em relao queles em que uma D1 foi

    realizada (53,6%) (WU et al. 2006). A mais recente atualizao do Dutch

    Trial proporcionou nova interpretao da evidncia que, espera-se,

    determine uma resoluo desta controvrsia. Aps 15 de anos de

    seguimento, observou-se que realmente no houve ganho de sobrevida

    global com a realizao de linfadenectomia D2 , mas sim uma reduo

    significativa na ocorrncia de recidiva locorregional e nos bitos por

    neoplasia com a disseco linfonodal mais extensa (SONGUN et al. 2010).

    1.6 RECIDIVA E TRATAMENTO MULTIMODAL DO CNCER

    GSTRICO

    O tratamento cirrgico padronizado aqui descrito indubitavelmente o

    principal elemento teraputico contra o adenocarcinoma de estmago. No

    entanto, mesmo com cirurgia radical, a recidiva do cncer gstrico ir

    ocorrer em pelo menos 30% dos casos tratados. Estadiamento, localizao

    da neoplasia e extenso da linfadenectomia influenciam este nmero. Em

    srie mono-institucional coreana, de 2328 pacientes tratados com intuito

    curativo entre 1987 e 1995, 652 evoluram com recidiva (28%). Neste grupo

    de indivduos, em que a linfadenectomia D2 padro, o primeiro stio de

    recidiva foi o peritnio em 33,9%, seguido pela recorrncia hematognica

  • 13

    em 26,2% e a loco-regional em apenas 19,3%. O estudo de fatores

    prognsticos para cada padro de recidiva permitiu individualizar diferentes

    grupos de pacientes: os mais jovens, com tumores do tipo difuso e

    submetidos gastrectomia total evoluram com recorrncia peritoneal; os

    mais idosos com tumores maiores evoluram com metstases

    hematognicas; por fim, indivduos idosos com leses maiores, proximais e

    do tipo difuso estiveram mais propensos a apresentar recidiva locorregional

    (YOO et al. 2000). Em outra grande srie retrospectiva americana, em que

    1172 pacientes foram tratados com intuito curativo entre 1985 e 2000, a

    recidiva foi detectada em 496 indivduos (42,3%). Nesta populao com 44%

    de tumores de transio esofagogstrica e mediana de 22 linfonodos

    dissecados, a recorrncia locorregional foi mais frequente e ocorreu em 199

    pacientes, seguida pela hematognica, em 188. Tambm nesta srie foi feito

    estudo de fatores associados aos diferentes padres de recidiva, com a

    peritoneal ocorrendo em pacientes com tumores do tipo difuso e a

    hematogncia nos do tipo intestinal, alm de novamente a locorregional ter

    sido relacionada s leses de localizao proximal (DANGELICA et al.

    2004).

    A sobrevida atingida com o tratamento cirrgico preconizado e os

    ndices de recidiva enfatizam a necessidade da adoo de esquemas de

    tratamento multimodal que possam propiciar melhores resultados

    oncolgicos aos pacientes portadores de cncer gstrico. Outro fator a ser

    considerado que estes esquemas devem possuir toxicidade aceitvel, visto

    que indivduos em ps-operatrio de uma gastrectomia evoluem com algum

  • 14

    grau de comprometimento do estado nutricional, com perda de peso

    mediana de 15% do peso corporal em mdia nas gastrectomias totais (BAE

    et al. 1998), o que mais um fator limitante em sua tolerncia ao tratamento.

    1.6.1 Quimioterapia Associada Cirurgia Curativa

    A principal modalidade de tratamento multidisciplinar associada

    cirurgia do cncer gstrico a quimioterapia. Dois grandes estudos

    randomizados orientais j demonstraram um ganho significativo de

    sobrevida global com a adio da quimioterapia adjuvante aps resseco

    com intuito curativo e linfadenectomia D2 padronizada. O primeiro destes

    estudos foi o Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer

    (ACTS-GC), que investigou o uso adjuvante de S-1, uma fluoropirimidina

    oral, em 1059 pacientes, por 1 ano. Este estudo foi interrompido aps

    anlise interina, em que j se observou um ganho de sobrevida global em 3

    anos de 10% (80,1% vs. 70,1%) (SAKURAMOTO et al. 2007). Posterior

    atualizao da casustica confirmou o ganho de 10% em 5 anos e mostrou

    ainda um ganho de 12% em sobrevida livre de doena no grupo tratado em

    relao ao controle, com reduo de risco de bito em torno de 35% (HR de

    0,66 para sobrevida global e 0,65 para livre de doena (SASAKO et al.

    2011)). Estudo com achados semelhantes foi o CLASSIC Trial, realizado em

    trs pases (Coria, China e Taiwan), que contou com 1035 pacientes e que

    investigou o uso de Oxaliplatina e Capecitabina adjuvantes por 8 ciclos.

    Tambm interrompido aps anlise interina, este estudo demonstrou um

    ganho de sobrevida livre de doena de 15% em 3 anos (BANG et al. 2012).

  • 15

    Sua atualizao recentemente publicada confirmou este resultado e mostrou

    ainda uma sobrevida global 9% melhor no grupo do tratamento adjuvante

    (NOH et al. 2014).

    Melhor prognstico com a quimioterapia adjuvante tambm j foi

    observado no Ocidente, como em uma recente meta-anlise de 1924

    pacientes. O ganho, no entanto, foi discreto, de apenas 6% (Global

    Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration -

    GASTRIC GROUP et al. 2010). Na ltima dcada, entretanto, o grande foco

    das pesquisas de tratamento multidisciplinar no Ocidente tem sido a

    quimioterapia neoadjuvante, definida como aquela realizada previamente

    cirurgia em pacientes candidatos a tratamento curativo com tumores

    ressecveis.

    O primeiro grande estudo a investigar esta modalidade de tratamento

    multimodal do cncer gstrico foi o Magic Trial, estudo randomizado

    multicntrico europeu publicado em 2006, o qual identificou significativo

    ganho de sobrevida global e livre de doena com quimioterapia pr e ps-

    operatria. O esquema proposto foi de trs ciclos de quimioterapia

    (Epirrubicina, Cisplatina e 5-Fluoracil), seguidos de cirurgia e mais trs ciclos

    no ps-operatrio. Crticas em relao ao estudo incluem a limitao do

    estadiamento pr-operatrio, em que muitos pacientes foram avaliados

    apenas com Radiografia de trax e Ultrassonografia de abdome, alm da

    realizao de linfadenectomia D2 em apenas 41% dos casos. Benefcios

    relacionados ao tratamento neoadjuvante foram observados, como um

    aumento no nmero de resseces sem doena residual (R0) e de

  • 16

    downstaging tumoral, caracterizado por um maior nmero de tumores

    menos avanados no grupo de indivduos tratados (CUNNINGHAM et al.

    2006). Resultados bastante semelhantes em relao sobrevida,

    resseces R0 e downstaging foram confirmados em estudo randomizado

    francs, desta vez, porm com apenas duas drogas fazendo parte do

    esquema de quimioterapia peri-operatria. Limitaes similares foram

    observadas, porm com um fator extra a tornar sua anlise mais

    controversa, que foi a presena de tumores de esfago distal e transio

    esofagogstrica em cerca de 70% da amostra (YCHOU et al. 2011). Por fim,

    o European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)

    40594 foi o terceiro trial europeu a investigar a quimioterapia pr-

    operatria, porm desta vez com apenas dois ciclos de tratamento

    neoadjuvante, sem complementao ps-operatria. Embora tenha se

    observado uma reduo nos bitos por neoplasia no grupo do tratamento

    multimodal, o resultado foi negativo, o que provavelmente se relacionou

    perda do poder estatstico do estudo por dificuldades de recrutamento e

    amostra obtida inferior ao planejado (SCHUMACHER et al. 2010).

    A despeito de todos estes achados, aquela que parece ser a principal

    caracterstica a favorecer o tratamento neoadjuvante a maior tolerncia

    apresentada pelos pacientes em relao a esta modalidade e sua

    toxicidade. Tanto no estudo britnico quanto no francs, cerca de 90% dos

    pacientes que iniciaram a quimioterapia pr-operatria completaram todo o

    tratamento proposto, porm menos de 50% deles conseguiram tolerar os

    demais ciclos ps-operatrios. Esta dificuldade de adeso est

  • 17

    provavelmente relacionada perda de performance status dos pacientes em

    ps-operatrio de gastrectomia associada toxicidade inerente terapia.

    Mesmo nos estudos orientais, houve uma parcela significativa dos indivduos

    com toxicidade limitante, com 65,8% dos pacientes completando um ano de

    tratamento com a dose inicial proposta de S-1 (SAKURAMOTO et al. 2007)

    e 67% da populao do estudo coreano tolerando os oito ciclos de

    quimioterapia propostos (BANG et al. 2012).

    1.6.2 Controvrsias Relacionadas ao Tratamento Multidisciplinar do

    Cncer Gstrico

    A evidncia disponvel na literatura para a adio de quimioterapia ao

    tratamento cirrgico do cncer gstrico, seja ela neoadjuvante ou adjuvante

    slida e suficiente para que esta modalidade de tratamento multidisciplinar

    seja adotada rotineiramente. Restam ainda algumas dvidas acerca desta

    teraputica, especialmente no que tange adio de radioterapia.

    O primeiro esquema de tratamento multimodal associado a um ganho

    de sobrevida em estudo randomizado investigou a associao de

    quimioterapia e radioterapia adjuvantes, em pacientes ressecados com

    margens livres (MACDONALD et al. 2001). Nele, demonstrou-se um ganho

    de 13% de sobrevida global no grupo do tratamento adjuvante. No entanto,

    a qualidade do tratamento cirrgico foi sua grande limitao, dado que dos

    556 indivduos avaliados, em 54% uma linfadenectomia inferior D1 foi

    realizada e apenas 10% foram tratados com uma disseco D2. Anlise

    deste subgrupo no demonstrou resultado melhor com a radio e

  • 18

    quimioterapia, o que levou alguns autores orientais a considerar este

    tratamento adjuvante adequado apenas para indivduos tratados com uma

    linfadenectomia incompleta (SANO 2008). A toxicidade associada tambm

    no foi desprezvel, uma vez que apenas 64% dos pacientes completaram o

    esquema proposto (MACDONALD et al. 2001), uma porcentagem muito

    inferior observada em estudos de tratamento adjuvante de outras

    neoplasias. Grande quantidade de efeitos colaterais graus III e IV

    hematolgicos (54% dos pacientes) e gastrointestinais (33%) foi reportada.

    Em nossa instituio, o papel deste esquema em pacientes submetidos

    cirurgia radical, com linfadenectomia D2, no esteve associado a um ganho

    significativo de sobrevida. Sua toxicidade tambm foi importante, com 50%

    de efeitos gastrointestinais e 21% hematolgicos GIII. Um nmero maior de

    indivduos (82%) completou o tratamento (COSTA JR 2009). Mais

    recentemente, um grande estudo coreano uni-institucional com 458

    pacientes tratados exclusivamente com linfadenectomia D2 identificou que

    pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia adjuvantes tiveram

    sobrevida semelhante ao grupo controle tratado apenas com quimioterapia

    adjuvante. A anlise de subgrupo desta casustica demonstrou um ganho

    significativo em pacientes cujos tumores apresentavam comprometimento

    linfonodal (N+). Este achado no conclusivo, pois a randomizao no foi

    estratificada por este subgrupo, o que demanda na verdade o desenho de

    um novo estudo, desta vez apenas com tumores N+ (LEE et al. 2011).

    Outra modalidade que se discute a quimioterapia intraperitoneal,

    com ou sem hipertermia, em carter adjuvante. A principal evidncia que se

  • 19

    utiliza para esta discusso provm de um estudo randomizado japons da

    dcada de 90 com 141 pacientes que demonstrou que a adio de

    quimioterapia intraperitoneal hipertrmica (HIPEC) ao final do procedimento

    cirrgico curativo associou-se a um resultado superior em sobrevida global e

    tambm a uma reduo significativa dos bitos relacionados recidiva

    peritoneal (FUJIMOTO et al. 1999). Este resultado foi confirmado em duas

    meta-anlises posteriores, ambas demonstrando ganho de sobrevida global

    com o tratamento em pacientes sem doena peritoneal, embora em uma

    delas com aumento de morbidade ps-operatria (YAN et al. 2007;

    COCCOLINI et al. 2014).

    1.7 PAPEL DOS FATORES PROGNSTICOS DE SOBREVIDA

    Os perfis de toxicidade associados aos estudos que pesquisam

    modalidades de tratamento multimodal, a prpria morbidade ps-operatria

    de uma resseco gstrica ou de um tumor da transio esofagogstrica e o

    objetivo final de se individualizar ao mximo o tratamento oncolgico levam

    necessidade de se pesquisar fatores prognsticos. Os objetivos finais

    passam a ser identificar grupos de pacientes com tendncia a uma evoluo

    ps-operatria mais ou menos favorvel, e principalmente aplicar diferentes

    propostas teraputicas de acordo com estes fatores.

    Os principais fatores prognsticos relacionados ao cncer gstrico

    so a profundidade de invaso da parede do estmago (T), o

    comprometimento linfonodal (N) e a presena de doena metasttica (M),

  • 20

    que so classificados no estadiamento TNM 7 edio da American Joint

    Committee on Cancer/Unio Internacional Contra o Cncer (AJCC/UICC)

    (SOBIN et al. 2012). Estes fatores j so utilizados na prtica clnica na

    diferenciao da proposta teraputica, medida que indivduos com tumores

    mais iniciais, com infiltrao at a camada muscular e sem metstases

    linfonodais so tratados com cirurgia exclusiva, aqueles com leses mais

    profundas ou que tenham ainda comprometimento linfonodal so candidatos

    associao de quimioterapia, realizada no esquema de tratamento peri-

    operatrio em nosso servio atualmente, e cirurgia e, por fim, pacientes com

    doena metasttica ao diagnstico so candidatos a tratamento sistmico de

    princpio. Particularidades dentro do estadiamento, no entanto, tambm so

    relevantes como fatores prognsticos.

    Uma delas diz respeito categorizao da extenso da doena

    linfonodal, que leva em conta apenas o nmero de linfonodos positivos (N1

    1 a 2 linfonodos; N2 3 a 6 linfonodos; N3a 7 a 15 linfonodos e N3b

    mais de 15 linfonodos), com a recomendao de que se obtenham pelo

    menos 15 linfonodos na pea cirrgica. Alm da extenso da disseco

    linfonodal nos resultados oncolgicos, j descrita anteriormente (WU et al.

    2006; SONGUN et al. 2010), o nmero de linfonodos dissecados tambm

    tem seu papel. Numa grande srie alem com 1654 pacientes, indivduos

    que apresentavam neoplasia no estdio II e tiveram mais de 25 linfonodos

    dissecados tiveram sobrevida significativamente melhor, com aumento de

    risco para mortalidade pela neoplasia de 80% entre os tratados com

    disseco menos extensa (SIEWERT et al. 1998). Em dois grandes estudos

  • 21

    americanos de base populacional, respectivamente com 3814 e 1317

    pacientes, o aumento no nmero de linfonodos dissecados foi relacionado a

    taxas de sobrevida progressivamente maiores para cada um dos estdios T

    e N, sempre com intervalos a cada 10 linfonodos, at um ponto de corte de

    40, tanto para leses mais iniciais (SMITH et al. 2005) quanto para outras

    com doena linfonodal mais extensa (SCHWARTZ et al. 2007).

    Outro fator prognstico bastante destacado em diversas publicaes

    recentes e que tem relao tanto com o comprometimento linfonodal quanto

    com a extenso da disseco a razo linfonodal, que representa o

    quociente entre o nmero de linfonodos positivos e o de dissecados. Em um

    grande estudo multi-institucional italiano, ela foi responsvel pelo

    estabelecimento de subgrupos de pacientes com diferentes prognsticos

    dentro de um mesmo estdio N1 e N2, tanto nos indivduos tratados com

    linfadenectomia D1 quanto naqueles em que foi realizada disseco D2

    (MARCHET et al. 2007). Esses achados associados aos de outras

    publicaes (CHEONG et al. 2006; SAITO et al. 2008; SUN et al. 2009) j

    levaram autores orientais a propor a incorporao da razo linfonodal ao

    estadiamento N do TNM (KIM e YANG 2009). Em nossa casustica com 165

    pacientes, a interao entre o estdio N e a razo linfonodal foi fator

    prognstico independente de sobrevida global e livre de doena e

    estabeleceu subgrupos de pacientes com tumores N1 (1 a 6 linfonodos

    positivos na 6 edio do TNM) com diferente prognstico de acordo com a

    razo obtida (pacientes com quociente entre 1% e 9% tiveram sobrevida

    melhor do que aqueles com 10% ou mais) (COIMBRA et al. 2011).

  • 22

    A identificao destes e de outros fatores prognsticos clnicos e

    patolgicos faz ainda com que diferentes grupos de doentes sejam

    caracterizados. Pacientes jovens, por exemplo, tem tumores com

    distribuio semelhante entre os sexos e com predomnio do tipo histolgico

    difuso, com resultados conflitantes em relao sobrevida, ao contrrio de

    pacientes mais idosos, em que h predomnio do sexo masculino na relao

    2:1 e uma maior frequncia de leses do tipo intestinal de Lauren (THEUER

    et al. 1998; LAI et al. 2008). Leses mais proximais parecem estar

    associadas a um pior prognstico em relao s distais (PARK et al. 2010) e

    resseces estendidas com pancreatectomia e/ou esplenectomia tambm

    levam a uma sobrevida inferior (MARTIN et al. 2002; WEITZ et al. 2004).

    Outros achados anatomopatolgicos, como tipo histolgico de Lauren

    (KOMURO et al. 2009; BAIOCCHI et al. 2010), presena de invaso

    vascular linftica (HYUNG et al. 2002; BURKHARD et al. 2005) e invaso

    perineural (DURAKER et al. 2003; SCARTOZZI et al. 2006) j foram

    associados piora de sobrevida de pacientes com cncer gstrico. Em

    estudo prvio com pacientes tratados em nosso servio entre 1998 e 2006 a

    realizao de resseco ampliada e a presena de invaso perineural foram

    fatores independentes responsveis por pior intervalo livre de doena

    (COIMBRA et al. 2011).

    Aos fatores prognsticos clnicos e patolgicos j identificados,

    associou-se a pesquisa de marcadores moleculares que possam influenciar

    no diagnstico e tratamento da neoplasia, alm de ajudar no

    estabelecimento de grupos de pacientes com maior chance de resposta ao

  • 23

    tratamento quimioterpico. O marcador que melhor exemplifica este cenrio

    atualmente o HER-2 (Receptor 2 de Fator de Crescimento Epidrmico

    Humano), cuja expresso levou modificao de conduta no tratamento

    sistmico de pacientes com doena metasttica. Em um estudo

    randomizado, o ToGA Trial, com 594 indivduos com cncer gstrico

    metasttico e expresso do receptor HER2 detectada por imuno-

    histoqumica, a associao de Trastuzumab, um anticorpo monoclonal com

    atuao alvo sobre HER-2, e quimioterapia base de Cisplatina e 5-

    Fluoracil, levou a um ganho significativo de sobrevida global, sem diferenas

    no perfil de toxicidade (BANG et al. 2010). A expresso deste marcador

    juntamente com seu semelhante HER-3 tambm esteve associada a um

    estadiamento mais avanado e pior sobrevida em casustica de nossa

    instituio (BEGNAMI et al. 2011).

    O papel de diversos outros marcadores genticos e moleculares tanto

    no que tange possibilidade de tratamento sistmico quanto prpria

    evoluo oncolgica estudado h pelo menos duas dcadas, com diversos

    resultados incluindo molculas que atuam como fatores de crescimento

    (VEGF, EGFR, TGF-alfa, c-met), fatores reguladores do ciclo celular

    (ciclinas, p27, p53), molculas de adeso (caderinas e cateninas) e

    metaloproteinases da matriz extracelular (YASUI et al. 2005).

    Em recente reviso, foi feito um resumos dos marcadores j testados

    em estudos clnicos, como o FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor),

    EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), MET (Hepatocyte Growth Factor

    Receptor), marcadores de angiognese e marcadores da via PI3K

  • 24

    (fosfatidilinositol-3-quinase) mTOR, todos com resultados ainda no

    conclusivos ou at mesmo demonstrando pior prognstico com seu uso.

    Diversos outros marcadores demonstram relao com estadiamento mais

    avanado ou at mesmo com sobrevida, porm ainda se apresentam em

    fase de desenvolvimento, sem aplicao clnica ou mesmo investigaes em

    populaes maiores e heterogneas. (ELMOVA et al. 2015)

    A pesquisa associando fatores clnicos e patolgicos e marcadores

    moleculares representa uma das estratgias mais promissoras na tentativa

    de se individualizar o tratamento do cncer gstrico e selecionar grupos de

    pacientes que sejam candidatos ideais para estratgias teraputicas

    multidisciplinares. Uma das estratgias para aprimorar o significado clnico

    de estudos retrospectivos consiste em usar amostras maiores de pacientes

    submetidos a um tratamento relativamente homogneo, preferencialmente

    em uma nica instituio. Dessa maneira, torna-se possvel a elaborao de

    escores prognsticos clnico-patolgicos (COSTA JR et al. 2012) e de

    nomogramas com risco para recidiva e bito por neoplasia em diferentes

    populaes (KATTAN et al. 2003; STRONG et al. 2010).

    1.8 JUSTIFICATIVA

    H na literatura um grande nmero de estudos que investigam o

    papel de fatores prognsticos clnicos, patolgicos e moleculares no

    tratamento do cncer gstrico. Faltam, no entanto, estudos com um maior

    nmero de pacientes originrios de casusticas de uma nica instituio e

  • 25

    que associem estes fatores com o objetivo de individualizar as diferentes

    opes teraputicas para grupos homogneos de pacientes. A influncia

    desta juno de fatores na sobrevida de pacientes tratados com cncer

    gstrico e na resposta a esquemas de tratamento multimodal outro

    elemento ainda no descrito na literatura.

  • 26

    2 OBJETIVOS

    1 Determinar a influncia de fatores clnicos, cirrgicos e patolgicos,

    alm dos diferentes esquemas de tratamento multimodal na sobrevida

    global e livre de doena em pacientes submetidos a tratamento

    cirrgico curativo por adenocarcinoma gstrico e da transio

    esofagogstrica;

    2 Estabelecer grupos com caractersticas clnicas, patolgicas e

    moleculares que tenham evoluo semelhante, propiciando a

    elaborao de escores prognsticos;

    3 Individualizar o tratamento desta neoplasia e selecionar pacientes que

    se beneficiem das diferentes modalidades de tratamento multimodal

    disponveis.

  • 27

    3 ARTIGOS

    3.1 ARTIGO 1

    Total gastrectomy for gastric cancer: an analysis of postoperative and long-

    term outcomes through time: results of 413 consecutive cases in a single

    Cancer Center

    Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de

    Impacto: 3.93 doi: 10.1245/s10434-014-4212-6

  • 28

  • 29

  • 30

  • 31

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  • 36

    3.2 ARTIGO 2

    Noncurative resection for gastric cancer patients: who could benefit?

    Trabalho publicado na revista: Annals of Surgical Oncology. Fator de Impacto: 3.93

    doi: 10.1245/s10434-015-4945-x - ISSN 1068-9265

  • 37

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  • 44

  • 45

  • 46

    4 DISCUSSO

    A prtica mdica baseada em evidncia implica que as medidas de

    diagnstico e teraputico devem se basear em dados cientficos slidos e

    que as decises sejam baseadas na melhor evidncia disponvel

    (PORTNEY e WATKINS 2009a). Ao se avaliar a qualidade da evidncia,

    coortes retrospectivas so ainda inferiores a ensaios clnicos randomizados

    e a estudos observacionais prospectivos (PORTNEY e WATKINS 2009b).

    No entanto, quando bem controladas para os possveis vieses, quando

    realizadas com amostras maiores e menos heterogneas e com dados

    clnicos adequadamente colhidos, estas sries retrospectivas podem

    formular hipteses e prover informaes determinantes para a prtica clnica

    diria. Pode-se considerar que os dois estudos publicados a partir da

    casustica colhida de pacientes com cncer gstrico na instituio e

    constantes nesta dissertao atingiram em maior ou menor proporo estes

    objetivos.

    4.1 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

    GASTRECTOMIAS TOTAIS

    Na srie de 413 indivduos tratados com gastrectomia total, a

    comparao entre os diferentes perodos em que o tratamento foi realizado

    retrata indubitavelmente a melhora do manejo pr, intra e ps-operatrio,

  • 47

    alm de um progressivo incremento nas ferramentas de cuidado

    multidisciplinar, embora estas sejam de mensurao nem sempre bvia, ao

    contrrio, por exemplo, da tcnica de reconstruo da anastomose

    esofagojejunal, cuja modificao coincidiu com a melhora nos indicadores de

    morbidade ps-operatria de curto prazo. De maneira complementar, esta

    anlise refletiu ainda uma significativa mudana no perfil de pacientes

    atendidos na instituio, inicialmente portadores de doena mais avanada e

    com maior prejuzo do estado nutricional e atualmente diagnosticados mais

    precocemente e sem perda significativa de performance clnica, o que

    tambm ajuda a explicar a melhora progressiva dos resultados.

    Um dado que ilustra bem o papel de uma abordagem padronizada ao

    longo do tempo a relao entre o volume cirrgico da instituio e a

    mortalidade. Em um grande estudo americano com mais de 30.000

    pacientes submetidos a uma gastrectomia, identificou-se um nmero de 21

    gastrectomias como sendo o valor de corte para caracterizar centros com

    grande volume, cuja mortalidade foi de 8%, versus 12% naqueles de menor

    volume (BIRKMEYER 2002). Achado semelhante foi identificado

    recentemente em uma coorte britnica com mais de 12.000 gastrectomias.

    Embora no tenha sido estabelecido um valor de corte, concluiu-se que

    cada caso adicional de gastrectomia por cncer gstrico reduziu a

    mortalidade em 30 dias em 7,2% (MAMIDANNA et al. 2016). O aumento

    progressivo do volume anual de gastrectomias totais em nossa instituio ao

    longo dos 24 anos da casustica provavelmente mais um elemento que

    explica a queda progressiva da mortalidade no perodo. Esta ferramenta

  • 48

    pode auxiliar no risco de bito ps-operatrio em pacientes a serem tratados

    com gastrectomias totais em diferentes instituies.

    A morbidade e mortalidade observadas entre os 413 pacientes so

    semelhantes s de grandes sries ocidentais (PAPENFUSS et al. 2014;

    BARLETT et al. 2014) e pouco inferiores a uma casustica oriental que

    investigou fatores preditivos de morbidade e mortalidade em cncer gstrico

    (WATANABE et al. 2014). Um dos elementos que justifica esta diferena o

    padro antropomtrico da populao em nossa srie, cujo ndice de massa

    corprea (IMC) mediano foi de 23,7 kg/m2, com um aumento de 2 kg/m2

    entre o incio da casustica e o ltimo trinio, enquanto que em muitas

    casusticas orientais indivduos com ndice acima de 23 kg/m2 so

    considerados como portadores de IMC elevado (KIM et al. 2006). O volume

    cirrgico e a padronizao teraputica, porm, continuam sendo os

    elementos mais importantes na melhora dos resultados de curto prazo,

    medida que os dados de grandes centros japoneses e coreanos, em que se

    realizam at 1.000 gastrectomias por ano, so aqueles com melhores

    resultados (SCHMIDT e YOON 2013).

    Dentre os fatores prognsticos que predisseram melhor sobrevida em

    longo prazo, os estdios T e N mais precoces permaneceram como fatores

    independentes, o que rotina em nossas diferentes casusticas ao longo do

    tempo (COIMBRA et al. 2011; COSTA JR et al. 2012) e so os mais

    importantes determinantes de sobrevida segundo o estadiamento TNM

    (SOBIN et al. 2012). Os demais elementos identificados demandam anlises

    particulares, dentre as quais a mais simples envolve a extenso da

  • 49

    linfadenectomia. Embora os melhores resultados de sobrevida em pacientes

    tratados com intuito curativo nos quais a linfadenectomia D2 foi realizada

    possam ser justificados pelos nmeros superiores com essa disseco

    linfonodal (WU et al. 2006; SONGUN et al. 2010), em nossa casustica os

    dados devem ser interpretados de outra forma. Como a disseco D2

    recomendada para todos os pacientes em nosso servio, aqueles que so

    submetidos a uma linfadenectomia mais limitada o so porque tem piores

    condies clnicas e necessitam de um procedimento cirrgico de menor

    extenso e tempo, o que j um fator de piora de sobrevida global per se. A

    avaliao do intervalo livre de doena neste grupo de pacientes

    provavelmente ajudaria a identificar se uma disseco linfonodal limitada

    tambm influenciou na ocorrncia de recidiva. Optou-se pela no realizao

    desta anlise porque a casustica engloba um perodo muito grande de

    tempo e em alguns casos mais antigos os meios para se detectar a recidiva

    eram mais limitados.

    Pacientes com leses maiores que 5,0 cm tiveram pior prognstico e

    o tamanho persistiu como fator independente de pior sobrevida em nossa

    casustica. A despeito das limitaes associadas categorizao do

    tamanho, e a diferentes intervalos adotados em outras sries na literatura,

    h evidncia de que leses maiores apresentam tambm maior

    profundidade de invaso na parede gstrica e maior risco de doena

    linfonodal, o que j justificaria uma evoluo mais pobre nesses casos. No

    entanto, em grande casustica chinesa recente de mais de 2000 pacientes, o

    tamanho foi fator prognstico em pacientes do mesmo estadiamento II e III,

  • 50

    alm de permanecer como fator independente em anlise multivariada (GUO

    2013). Outras sries tambm relacionaram a dimenso da leso primria a

    uma maior acurcia no estadiamento TNM (LU et al. 2013) e predio do

    nmero de linfonodos comprometidos ainda no estadiamento pr-operatrio

    (HUANG et al. 2014). Em nossa srie, em que leses eram proximais ou de

    corpo gstrico, elas tenderam a ser maiores, provavelmente por uma

    demora na ocorrncia de manifestaes clnicas em comparao com

    leses distais, que so mais associadas a sintomas obstrutivos, o que levou

    necessidade de resseces mais amplas de leses proximais, o que pode

    ter limitado um controle local mais adequado, especialmente nos primeiros

    anos da srie.

    O ltimo fator que influenciou a sobrevida nesta srie foi a perda de

    peso maior que 10%. Pacientes com perda de peso significativa por

    neoplasias esofagogstricas j apresentam um risco aumentado de

    morbidade e mortalidade ps-operatrias, alm de terem piores resultados

    de sobrevida de longo prazo (MARIETTE et al. 2012). Ademais, indivduos

    tendem ainda a apresentar perda de peso significativa no ps-operatrio de

    gastrectomias totais (BAE et al. 1998), o que representa uma dificuldade

    adicional para a recuperao destes pacientes e tambm para a realizao

    de esquemas de tratamento adjuvantes. Embora este tenha sido um fator

    prognstico de pacientes tratados com intuito curativo em nosso estudo,

    muitos desses indivduos no tinham boa condio clnica geral e em

    diversas situaes no tiveram acesso a estratgias atuais que objetivam a

  • 51

    melhora das condies imunolgicas e nutricionais nos pacientes candidatos

    a cirurgia.

    Sabe-se que a interpretao de achados de estudos retrospectivos

    objetiva na maioria das vezes a formulao de hipteses a serem

    investigadas em carter prospectivo. Ainda assim, em grandes sries como

    esta, especialmente no Ocidente, em que o cncer gstrico no to

    incidente como nos pases asiticos e em que o tratamento no to

    centralizado, a abordagem relativamente homognea permite algumas

    observaes. A principal delas que a cirurgia segura e que seus

    resultados melhoraram ao longo do tempo com a padronizao tcnica intra-

    operatria e do suporte pr e ps-operatrio. Os bons resultados de

    morbimortalidade e de sobrevida e o fato de estes serem comparveis aos

    observados em grandes centros ocidentais e orientais corrobora a

    importncia de instituio e volume cirrgico para o tratamento oncolgico

    otimizado.

    A principal limitao relacionada aos achados de nosso estudo se

    relaciona a seu carter retrospectivo e ao longo perodo da casustica.

    Mesmo em ambientes semelhantes, com a mesma equipe de profissionais

    sendo responsvel pelo cuidado de pacientes, o tempo representa uma

    varivel de confuso significativa, medida que o cuidado e o tratamento de

    uma neoplasia se modificam em mltiplos pequenos fatores em trs

    dcadas. A interpretao dos fatores prognsticos que influenciaram

    morbimortalidade e tambm sobrevida neste perodo deve ser feita levando-

    se sempre em conta que outras variveis relacionadas ao paciente e a seu

  • 52

    tratamento podem no ter sido identificadas. De qualquer modo, o rigor na

    melhor escolha da evidncia cientfica deve sempre levar em conta a

    impossibilidade de se realizar estudos com ambientes totalmente

    controlados, o que faz com que os dados constantes nesta grande srie

    retrospectiva sejam um instrumento auxiliar na compreenso dos fatores que

    podem levar otimizao dos resultados de indivduos tratados com uma

    gastrectomia total.

    4.2 COORTE RETROSPECTIVA DE PACIENTES SUBMETIDOS A

    UMA RESSECO GSTRICA NO CURATIVA

    A investigao do tratamento do cncer gstrico inclui ao mesmo

    tempo grandes estudos que englobam pacientes com tumores em diferentes

    estdios clnicos e investigam, por exemplo, a extenso da linfadenectomia

    a ser realizada (BONENKAMP et al. 1999; CUSCHIERI et al. 1999; WU et al.

    2006) ou o papel de diferentes estratgias teraputicas multidisciplinares

    (MACDONALD et al. 2001; CUNNINGHAM et al. 2006; BANG et al. 2012), e

    outros estudos menores com uma amostra mais restrita de pacientes, sejam

    aqueles de um estdio semelhante, como os que investigam indivduos com

    tumores precoces ou com leses j metastticas, ou ainda estudos com uma

    nica modalidade de tratamento. A pesquisa com populaes menores,

    mais homogneas, permite a identificao de fatores prognsticos que no

    sero afetados pelo estadiamento da neoplasia, o que em ltima anlise

    representa elemento complementar na individualizao do tratamento do

  • 53

    tumor. Um exemplo dessa linha de pesquisa um estudo recente alemo

    em que a partir de dados de 410 pacientes tratados com quimioterapia

    neoadjuvante, foi elaborado um escore prognstico de sobrevida e resposta

    ao tratamento, o qual conteve apenas variveis clnico-patolgicas de fcil

    identificao e avaliao pr-operatria (localizao do tumor, tipo

    histolgico de Lauren, grau histolgico) (LORENZEN 2012).

    Em nossa casustica, a elaborao de um escore para selecionar

    pacientes que pudessem ser melhor candidatos a uma gastrectomia no-

    curativa seguiu metodologia semelhante descrita neste estudo e tambm

    em outro do mesmo grupo que incluiu apenas casos de tumores de esfago

    distal e transio esofagogstrica (LANGER et al. 2014). A opo foi de

    utilizar os coeficientes de Hazard ratio dos fatores prognsticos

    independentes obtidos na anlise multivariada, estabelecer grupos pela

    soma dos mesmos e avaliar se estes grupos apresentavam resultados

    diferentes entre si. Desta maneira, observamos que pacientes com menos

    de 70 anos, submetidos a uma resseco subtotal e que receberam

    quimioterapia no ps-operatria tiveram uma sobrevida bastante superior

    observada em sries de quimioterapia exclusiva de pacientes com doena

    metasttica (CUNNINGHAM et al. 2008). Da mesma forma, indivduos

    maiores de 70 anos, tratados com gastrectomia total e que no receberam

    quimioterapia tiveram resultados significativamente piores.

    Algumas questes pertinentes foram avaliadas durante a elaborao

    do estudo e devem ser lembrados ao se analisarem seus resultados. Uma

    delas diz respeito s resseces paliativas, definidas como aquelas

  • 54

    realizadas primariamente para controlar sintomas ou melhorar a qualidade

    de vida dos pacientes (MINER et al. 2002). Em uma grande srie

    retrospectiva americana, com 307 indivduos com neoplasia gstrica no

    estdio clnico IV, observou-se que aqueles submetidos ao tratamento

    cirrgico para controle de sintomas como objetivo primrio tiveram sobrevida

    significativamente pior em relao aos demais (13,5 meses versus 8,3

    meses, P

  • 55

    apresentam evoluo semelhante queles com doena metasttica em

    outros stios (BENTREM et al. 2007; LEAKE et al. 2012). No entanto, em um

    momento no qual vrios pacientes so tratados com quimioterapia

    neoadjuvante, pacientes cuja citologia torna-se negativa aps este

    tratamento demonstraram resultados promissores de sobrevida em estudos

    preliminares (LORENZEN et al. 2010). Estudos que investigaram a adio

    de quimioterapia intraperitoneal nestes casos tambm forneceram dados

    superiores aos observados em indivduos com doena metasttica

    (KURAMOTO et al. 2009; IMANO et al. 2011). Em nossa casustica, numa

    anlise preliminar, diante dos resultados semelhantes na literatura dos

    indivduos com doena residual microscpica ou citologia positiva, optou-se

    por incluir este grupo na relao de resseces no-curativas. No entanto,

    aps discusses complementares, inclusive em reviso para a publicao,

    optou-se pela excluso destes casos. O racional para esta deciso

    embasou-se no fato de que o principal objetivo do estudo era identificar

    grupos de pacientes no candidatos a uma cirurgia curativa que pudessem

    se beneficiar de uma resseco gstrica em uma avaliao prvia ao

    tratamento, o que no ocorreria entre indivduos cuja doena microscpica

    residual s fosse identificada no ps-operatrio. Nestes casos, a resseco

    seria realizada com intuito curativo a princpio.

    consenso na literatura que pacientes no candidatos a tratamento

    curativo e em boas condies clnicas devam receber quimioterapia, que

    consiste de um modo geral em alguma associao de uma platina com uma

    fluoropirimidina, esquemas j descritos em mltiplos estudos e relacionados

  • 56

    a um ganho de sobrevida em comparao sua no realizao (WAGNER

    et al. 2010; PARK e CHUN 2013). A controvrsia que ainda persiste se h

    benefcio em se adicionar um tratamento cirrgico no planejamento

    teraputico destes pacientes. Em termos de resultados oncolgicos, a se

    pesar o vis de seleo, diversos estudos j demonstraram que, dentro do

    universo de possveis tratamentos cirrgicos, a resseco superior s

    derivaes e procedimentos semelhantes (MAHAR et al. 2012). O principal

    argumento historicamente utilizado contra a indicao de gastrectomia no

    cenrio no curativo era a morbidade associada ao procedimento, que

    levava a uma mortalidade em torno de 20% em sries mais antigas

    (HALLISSEY et al. 1988). Uma melhor seleo de pacientes associada a

    evoluo nos cuidados peri-operatrios levou obteno de resultados de

    morbidade bastante aceitveis para este cenrio, entre 25% e 30% em

    populaes ocidentais de acordo com dados coletados em uma recente

    meta-anlise (LASITHIOTAKIS et al. 2014). Em nossa populao, a taxa de

    complicaes foi de 26%, bastante semelhante inclusive a dados

    previamente publicados envolvendo indivduos tratados com intuito curativo

    em nosso centro e em outras instituies nacionais (ZILBERSTEIN et al.

    2004; COSTA JR et al. 2012). A incidncia das complicaes mais

    frequentes, pneumonia e abscesso intracavitrio, alm do papel das

    resseces multiviscerais, na casustica representadas principalmente por

    esplenectomias, como fator independente associado a maior morbidade ps-

    operatria, espelham os resultados observados em recente estudo

    americano com mais de 2500 pacientes (PAPENFUSS et al. 2014). Este

  • 57

    padro de morbimortalidade em resseces no curativas semelhante a de

    indivduos tratados com intuito curativo representa certamente um vis de

    seleo, com pacientes metastticos em melhores condies sendo os

    candidatos a resseco. Este no entanto, o principal foco dos estudos de

    resseces no curativas, exatamente o de selecionar um grupo de

    pacientes que possa se beneficiar de um tratamento mais radical. E

    tambm com esta seleo que se chegou aos resultados atuais de

    mortalidade, entre 5% e 6% em um estudo multicntrico europeu (KULIG et

    al. 2012), nmero tambm semelhante observada em nossa srie, em que

    os bitos ps-operatrios em at 60 dias ocorreram em 6,8% dos indivduos

    ressecados.

    A possibilidade de realizao de quimioterapia foi fator prognstico de

    maior sobrevida em diversos estudos retrospectivos de pacientes

    submetidos a gastrectomia no curativa (SAIDI et al. 2006; LIN et al. 2008;

    CHANG et al. 2012). O elemento a se considerar, no entanto, que a

    resseco gstrica j foi associada a uma reduo de tolerncia de

    quimioterapia ps-operatria no cenrio curativo (CUNNINGHAM et al. 2006;

    SAKURAMOTO et al. 2007; BANG et al. 2012). De fato, em recente reviso

    sistemtica incluindo apenas indivduos submetidos a resseces no

    curativas, o nmero de pacientes que sequer conseguiu iniciar quimioterapia

    aps a cirurgia variou entre 30% e 60% (LASITHIOTAKIS et al. 2014).

    Recentemente, foram apresentados os resultados finais do estudo

    randomizado REGATTA Trial, realizado em vrios centros japoneses e

    coreanos, o qual comparou quimioterapia exclusiva versus gastrectomia no

  • 58

    curativa seguida de quimioterapia em indivduos que apresentavam um

    nico stio metasttico em fgado, peritnio ou linfonodos retroperitoneais.

    Neste estudo, interrompido aps anlise interina, no houve qualquer

    diferena entre os grupos, um argumento significativo contrrio indicao

    cirrgica no cenrio no curativo. A anlise de subgrupos trouxe, no entanto,

    um achado determinante: indivduos submetidos a gastrectomias subtotais

    tiveram resultados superiores do brao de quimioterapia exclusiva e um

    ganho significativo de sobrevida, enquanto que aqueles em que se realizou

    gastrectomia total tiveram os piores resultados (FUJITANI et al. 2008).

    O papel da extenso da resseco gstrica no prognstico de

    pacientes metastticos j foi demonstrado em estudos retrospectivos. Numa

    reviso sistemtica de 2012, em 4 de 6 sries com gastrectomias totais, a

    sobrevida mediana foi de at 9 meses (MAHAR et al. 2012), inferior

    observada com tratamento sistmico exclusivo (CUNNINGHAM et al. 2008).

    Em uma srie japonesa publicada em 2012 com 233 pacientes, aqueles

    tratados com gastrectomia total tiveram maior morbidade ps-operatria,

    pior tolerncia quimioterapia ps-operatria (22% dos indivduos

    receberam pelo menos 4 meses de quimioterapia, versus 65% no grupo

    tratado com gastrectomia distal) e pior sobrevida, inclusive em comparao

    com o grupo tratado com quimioterapia apenas, sem resseco.

    semelhana de nossa casustica, em anlise multivariada, a realizao de

    gastrectomia subtotal e de quimioterapia ps-operatria permaneceram

    como fatores independentes associados a melhor sobrevida global (NAKA et

    al. 2012).

  • 59

    O outro fator relacionado a um pior prognstico de maneira

    independente foi a idade dos pacientes no momento da cirurgia, utilizando-

    se o valor de corte de 70 anos, j descrito em grandes sries orientais e

    ocidentais (KIM et al. 2005; NIENHUESER et al. 2015). A literatura

    demonstra que pacientes idosos com doena metasttica podem ter algum

    benefcio com a resseco (HARTGRINK 2002), porm seus resultados de

    sobrevida so inferiores em relao aos de indivduos mais jovens (HE et al.

    2013). Mesmo com outros valores de corte, como 50 anos, a idade mais

    avanada tambm foi fator relacionado a pior sobrevida (DITTMAR et al.

    2012). Em casusticas que englobam pacientes de vrios estadiamentos,

    normalmente a idade no permanece como preditor de sobrevida. No

    entanto, ao se avaliar apenas aqueles com doena metasttica, j com

    algum grau de comprometimento em sua performance clnica, a idade

    avanada, associada s respectivas comorbidades, parece ser um fator que

    limita a tolerncia dos mesmos quimioterapia, o que tem efeito significativo

    sobre sua sobrevida. Isso se mostrou especialmente claro nos indivduos

    nos quais foi realizada uma gastrectomia total, em nossa srie.

    Um aspecto importante identificado em outros estudos que no teve

    papel significativo em nossa casustica foi o padro e o volume da doena

    metasttica. Resultados controversos em relao ao papel prognstico do

    stio da doena metasttica so observados na literatura, com alguns

    estudos demonstrando sobrevida inferior em indivduos com diagnstico de

    doena peritoneal metasttica de incio (YANG et al. 2011) ou aps recidiva

    (YOO et al. 2000), enquanto outros no demonstram esta diferena,

  • 60

    inclusive relatando o achado de que a presena de doena metasttica

    visceral esteve associado a uma pior sobrevida em relao ao achado de

    doena peritoneal (MARIETTE et al. 2013). Em relao ao volume de

    doena metasttica, os achados so bem mais conclusivos. Em uma srie

    francesa que incluiu 677 indivduos ressecados sem intuito curativo, a

    resseco esteve associada a sobrevida melhor em indivduos com um stio

    de metstase visceral, sem doena peritoneal (MARIETTE et al. 2013). A

    presena de um nico stio de doena tambm se mostrou fator prognstico

    em um estudo chins de 253 pacientes (LI et al. 2010) e entre os 285

    indivduos com doena metasttica no estudo randomizado holands de

    linfadenectomia D1 versus D2 (HARTGRINK et al. 2002). Esta relao pode

    ser explicada pelo fato de que pacientes com doena disseminada tendem a

    se apresentar com piores condies clnicas, toleram menos quimioterapia e

    evoluem com pior sobrevida. O fato de o nmero de stios de metstases

    no ter influenciado o prognstico em nossa srie pode se dever limitao

    de informaes colhidas em pronturio, em que talvez no tenham sido

    relatados todos os stios, ou mesmo por ferramentas imprecisas de

    estadiamento, inclusive no intra-operatrio, diante do longo perodo da

    casustica.

  • 61

    4.3 INDIVIDUALIZAO TERAPUTICA NO TRATAMENTO DO

    CNCER GSTRICO

    O estudo publicado de pacientes submetidos a gastrectomia total

    representa a investigao de fatores prognsticos em uma parte da

    populao de pacientes com cncer gstrico cuja localizao do tumor

    demanda esta resseco. Sua relevncia se deu pelo fato de ser uma das

    maiores sries uni-institucionais ocidentais. J a srie de gastrectomias no

    curativas propicia uma anlise cujo objetivo individualizar grupos de

    pacientes que possam se beneficiar de uma conduta que no

    universalmente aceita e que certamente ser deletria para muitos

    indivduos. Esta individualizao objetivo de muitas linhas de pesquisa

    atuais.

    Uma das mais importantes dentre elas a que busca identificar

    pacientes que se beneficiariam de modalidades de tratamento

    multidisciplinar, mais especificamente da quimioterapia neoadjuvante. Este

    esquema teraputico cada vez mais aplicado em indivduos com cncer

    gstrico nos estdios II e III e tende a se consolidar cada vez mais, ao se

    observarem os excelentes resultados de sobrevida dos pacientes cujo

    anatomopatolgico demonstra sinais de downstaging tumoral (MANSOUR

    et al. 2007). A localizao da leso parece exercer influncia importante

    neste efeito, com o estadiamento ps-quimioterapia em tumores proximais

    estando relacionado a um prognstico semelhante ao de indivduos com o

    estadiamento correspondente e tratados com cirurgia de princpio (DAVIES

  • 62

    et al. 2014). Outro fator que influencia a resposta quimioterapia pr-

    operatria parece ser o tipo histolgico de Lauren. Em uma srie francesa

    com 235 pacientes, aqueles com tumores do tipo difuso e clulas em anel de

    sinete tiveram menores taxas de resposta patolgica e pior prognstico.

    Ainda assim, os que responderam tiveram benefcio com o tratamento

    (HEGER et al. 2014). A juno destes fatores, mais o grau histolgico

    permitiu a elaborao do escore prognstico de sobrevida e predio de

    resposta quimioterapia j citado (LORENZEN et al. 2012).

    O prximo desafio a ser incorporado nas linhas de pesquisa consiste

    em associar a expresso gentica de diversas protenas da carcinognese

    detectadas por imunohistoqumica ou outras tcnicas de sequenciamento do

    DNA ou do RNA tumoral a estas caractersticas clnicas. Diversos

    marcadores moleculares pesquisados por tcnicas de imunohistoqumica j

    demonstraram algum papel no prognstico de pacientes com

    adenocarcinoma gstrico, porm exceo do HER2 (BANG et al. 2010),

    sem aplicao clnica ou sem efeito prognstico independente de outras

    variveis clnicas significativas (ELMOVA et al. 2015). De maneira

    semelhante, no que tange tcnica de sequenciamento do DNA, j se

    detectou uma assinatura gentica que caracterizaria uma maior taxa de

    resposta quimioterapia (TAN et al. 2011). Recentemente, uma

    classificao molecular de quatro diferentes tipos de neoplasia gstrica foi

    proposta, com etiologia e localizao distintas. Talvez pelo nmero de

    pacientes e heterogeneidade de populaes no se observou diferena de

  • 63

    sobrevida entre estes grupos (Cancer Genome Atlas Research Network

    2014).

    Essa individualizao incluindo mais variveis anatomopatolgicas e

    moleculares na determinao da conduta se dar certamente atravs de

    estudos controlados prospectivos, mas muitas hipteses podem ser

    formuladas em sries retrospectivas com populaes com caractersticas

    comuns como as dos dois estudos publicados de nossa casustica. O banco

    de dados atual, j com mais de 1300 pacientes cujos dados esto sendo

    coletados prospectivamente, permitir que se mantenha uma linha de

    pesquisa com populaes de um mesmo estadiamento ou com tumores de

    caractersticas biolgicas semelhantes.

  • 64

    5 CONCLUSES

    Em pacientes candidatos a uma gastrectomia total:

    A gastrectomia total com intuito curativo um procedimento seguro

    em centros de referencia. O papel da padronizao tcnica, do

    melhor cuidado peri-operatrio e do maior volume cirrgico foram

    demonstrados com a melhora progressiva dos resultados com o

    tempo;

    Pacientes em melhores condies clnicas, que tiveram perda de

    peso menor 10%, tiveram melhor sobrevida aps uma gastrectomia

    total curativa;

    A linfadenectomia D2 foi fator prognstico isolado de ganho de

    sobrevida entre estes indivduos;

    Pacientes cujos tumores eram maiores que 5cm, que infiltravam pelo

    menos o tecido conjuntivo subseroso, ou que tinham mais de 6

    linfonodos comprometidos tiveram pior prognstico.

    Em relao aos indivduos com doena metasttica ou submetidos a

    uma resseco com doena macroscpica residual:

    A gastrectomia no curativa apresentou resultados semelhantes aos

    observados com tratamento sistmico exclusivo na literatura;

    Adequada seleo de pacientes propiciou resultados de morbidade e

    mortalidade semelhantes aos de sries em que a cirurgia foi curativa;

  • 65

    Resseces ampliadas, na casustica representadas em sua quase

    totalidade por esplenectomias, estiveram associadas a uma maior

    morbidade. Representam conduta de exceo nesse cenrio;

    Idade menor que 70 anos, gastrectomia subtotal e realizao de

    quimioterapia ps-operatria foram fatores associados a uma ganho

    de vida nessa populao;

    A sobrevida ruim observada em indivduos idosos, tratados com uma

    gastrectomia total ou que no fizeram quimioterapia ps-operatria

    em nossa avaliao contra-indica a resseco para estes pacientes.

  • 66

    6 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

    Ajani JA, Mansfield PF, Janjan N, et al. Multi-institutional trial of preoperative

    chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma.

    J Clin Oncol 2004; 22:2774-80.

    Altini M, Carretta E, Morgagni P, et al. Is a clear benefit in survival enough to

    modify patient access to the surgery service? A retrospective analysis in a

    cohort of gastric cancer patients. Gastric Cancer 2015; 18:159-66.

    Bae JM, Park JW, Yang HK, Kim JP. Nutritional status of gastric cancer

    patients after total gastrectomy. World J Surg 1998; 22:254-61.

    Baiocchi GL, Tiberio GA, Minicozzi AM, et al. A multicentric Western analysis

    of prognostic factors in advanced, node-negative gastric cancer patients.

    Ann Surg 2010; 252:70-3.

    Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination

    with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-

    positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (GA):a

    phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376:687-97.

    Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for

    gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC):a phase 3 open-label

    randomized controlled trial. Lancet 2012; 379:315-21.

    Barlett EK, Roses RE, Kelz RR, Drebin JA, Fraker DL, Karakousis GC.

    Morbidity and mortality after total gastrectomy for gastric malignancy using

    the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement

    Program database. Surgery 2014; 156:298-304.

  • 67

    Begnami MD, Fukuda E, Fregnani JHTG, et al. Prognostic implications of

    altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric

    carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome. J Clin Oncol 2011; 29:3030-6.

    Bentrem D, Wilton A, Mazumdar M, Brennan M, Coit D. The value of

    peritoneal cytology as a preoperative predictor in patients with gastric

    carcinoma undergoing a curative resection. Ann Surg Oncol 2007; 12:1-7.

    Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EVA, et al. Hospital volume and

    surgical mortality in the United States. N Engl J Med 2002; 346:1128-37.

    Bollschweiler E, Boettcher K, Hoelscher AH, et al. Is the prognosis for

    Japanese and German patients with gastric cancer really different? Cancer 1993; 71:1918-25.

    Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, et al. Extended lymph-node

    dissection for gastric cancer: Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340:908-14.

    Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular

    characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; 513:202-9.

    Chang YR, Han DS, Kong SH, et al. The value of palliative gastrectomy in

    gastric cancer with distant metastasis. Ann Surg Oncol 2012; 19:1231-9.

    Cheong JH, Hyung WJ, Shen JG, et al. The N-ratio pred