i

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO E INOVAÇÃO FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

MAURO MUSA ZAMBONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

NITERÓI - RJ 2015

I

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO E INOVAÇÃO

FACULDADE DE MEDICINA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

MAURO MUSA ZAMBONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

Tese submet ida ao Programa de Pós-Graduação em Ciênc ias Médicas da Univers idade Federa l F luminense como parte dos requ is i tos necessár ios à obtenção do Grau de Dou tor . Á rea de Concen tração: Ciências Médicas.

ORIENTADOR: Prof. Dr. Gilberto Perez Cardoso

CO-ORIENTADOR: Prof. Dr. Cyro Teixeira da Si lva Junior

NITERÓI – RJ

2015

II

Z24f Zamboni, Mauro Musa Fatores prognósticos para a sobrevida dos pacientes com derrame pleural maligno./ Mauro Musa Zamboni. Niterói: UFF, 2015. xiv, 76f. il.: tab.

Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Universidade Federal Fluminense, 2015.

Orientador: Dr. Gilberto Perez Cardoso. Co-orientador: Dr. Cyro Teixeira da Silva Junior.

1. Neoplasias. 2. Derrame Pleural. 3. Análise de Sobrevida. 4.

Prognóstico. I. Cardoso, Gilberto Perez (orient.). II. Silva Junior, Cyro Teixeira da (co-orient.). III. Universidade Federal Fluminense. IV. Título.

CDD 616.994

III

MAURO MUSA ZAMBONI

FATORES PROGNÓSTICOS PARA A SOBREVIDA DOS PACIENTES COM DERRAME

PLEURAL MALIGNO

Tese submet ida ao Programa de Pós -Graduação em Ciênc ias Médicas da Univers idade Federa l F luminense como parte dos requ is i tos necessár ios à obtenção do Grau de Douto r . Área de Concent ração: C iênc ias Médicas.

BANCA EXAMINADORA

Membros:

Prof . Dr. Jocemir Rona ldo Lugon (UFF)

Prof . Dr. Car los Leonardo de Carvalho Pessoa (UFF)

Prof . Dr. Migue l Ab idon Aidé (UFF)

Prof . Dr. Marcus Barre to Conde (UFRJ)

Prof . Dr. Anton io Monte i ro Chibante (UNIRIO)

NITERÓI - RJ

2015

IV

“ Cada sonho que você deixa para trás é um pedaço do seu futuro que deixa de existir”.

Steve Jobs

V

DEDICATÓRIA

Para Lucia Fontenelle

VI

AGRADECIMENTOS

“Navegar é preciso, viver não é preciso”.

Pompeu, 70 a.C.

A tese é o produto f inal do Curso de Pós-Graduação. Ela resulta de um longo processo gestacional desde a elaboração das questões a serem respondidas, criação de um projeto de pesquisa, busca nos prontuários, levantamento bibl iográf ico, anál ises estatísticas, redação f inal e qual if icação do trabalho até sua apresentação pública para banca avaliadora além de sua publicação em revista internacional com fator de impacto signif icativo.

Parece ser um trabalho árduo e soli tário exclusivo do pós-graduando. Mas não é. Muitos me ajudaram!

Não somos um ser uno. O ser humano é múltiplo. É forjado, desde o nascimento, através do contato com os outros indivíduos que o cercam. É formado através do conhecimento deles recebido. Cresce e aperfeiçoa-se e se modif ica ininterruptamente durante toda a vida sob a inf luência deles. Assim, somos seres incompletos, necessi tando sempre e a cada momento para nosso crescimento, amadurecimento e aperfeiçoamento da convivência interindividual. Precisamos de outros indivíduos para nos formar, nos modif icar e nos renovar. Estamos assim em constante metamorfose. A metamorfose ambulante do Raul Seixas. O ser concluído não existe. Manoel de Barros disse que “a maior riqueza do homem é sua incompletude”.

No aforismo acima incorporado por Fernando Pessoa de Pompeu, o Grande, general romano, e depois por outros como Caetano Veloso, Chico Buarque e Rui Guerra, traz em si dois conceitos: navegar é uma viagem exata, precisa. Fazia-se com bússolas, astrolábios e hoje com satél i tes e GPS. Viver não é preciso; não é exato. Não, não é. Viver é uma viagem feita de opções, medos, forças, inseguranças, persistência, constância, transições, modif icações e metamorfoses. Relembrem Guimarães Rosa: “O correr da vida embrulha tudo; a vida é assim, esquenta e esfria, aperta e daí afrouxa, sossega e depois desinquieta. O que ela quer da gente é coragem !”

E assim, corajosamente, após continuadas metamorfoses nestes 62 anos de vida, 38 deles dedicados à Medicina, à

VII

Pneumologia e à Oncologia Torácica, experiente mas inconcluso com o término do Doutorado, ul trapasso mais uma signif icativa fase em busca do meu aperfeiçoamento como ser humano e como prof issional. Realizo mais um sonho e o deixo para trás para seguir em busca de outros.

A tese é a minha tese, porém é o produto dos incontáveis indivíduos com os quais troquei por toda minha vida.

Foi árduo, mas não doloroso. Recebi sempre, toda a vida, os melhores ef lúvios de todos ao meu redor. E sem nenhuma dúvida, soube aproveitá-los.

Meus agradecimentos:

• Aos meus pais, Laïs e Vinício que me prepararam e orientaram

no caminho a tri lhar;

• À Lucia, minha mulher, meu navegar e meu viver;

• A esta torcida cada vez maior no apoio e no amor: Paula e Ruy, Dr. João Pedro, Victor e Luísa; Si lvia e Lucas; Chico e Gabriela e Chicote e Gilda, Isadora e Guilherme;

• Aos meus orientadores: Prof. Dr. Gilberto Perez Cardoso e Prof. Dr. Cyro Teixeira da Si lva Junior, inestimáveis parceiros;

• Ao Prof. Dr. Cyro Teixeira da Silva Junior pelo planejamento estatístico, realização dos testes e interpretação dos resultados que não foram questionados pelos revisores internacionais do artigo publicado pelo BMC Pulmonary Medicine;

• Aos meus mentores: Carlos Alberto de Barros Franco, Walter Roriz de Carvalho e Ismar Chaves da Silveira;

• Aos meus amigos e colegas da Seção de Tórax do HC I – INCA/MS: Cristina Maria Cantarino Gonçalves, Deborah Lannes, Andreia Monteiro, Ricardo Duarte, Edson Toscano, Emanuel Torquato, Samuel de Biasi, Gustavo Pierro, Aureliano de Sousa e Paulo de Biasi;

• Ao Diretor do HC I – Sylvio Lemos e aos Chefes de Divisão do HC I – Roberto Araújo Lima e Luiz Augusto Carneiro Vianna, pelo apoio e pela amizade;

VIII

• À Valéria Pacheco – bibl iotecária do HC I – INCA/MS;

• Ao Pedro Rodrigues – pelo apoio continuado.

• À Marina Pombo do Amaral – pela colaboração inestimável na revisão do inglês para o trabalho publicado e na revisão do português na tese.

IX

EPÍGRAFE

Andre Dahmer- Jorna l O Globo, 2o . Caderno, Seção HQs, pag. 9 – 3 ª fe i ra – 1 de ju lho de 2010.

X

SUMÁRIO

I Introdução 15

II Objetivos 19

III Material e Métodos 21

IV Resultados 31

V Discussão 38

VI Conclusões 48

VII Considerações Finais 49

VIII Referências 51

IX Anexos 57

XI

ABREVIATURAS: . CPNPC – Carcinoma de pulmão não pequenas células . DPM – Derrame Pleural Maligno . DHL – Desidrogenase lática . ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group . HR – Hazard Ratio . INCA/MS – Instituto Nacional de Câncer/Ministério da Saúde . mMRC – modif ied Medical Research Council (Escala de dispneia) . PS – Performance Status (Capacidade funcional)

XII

FIGURAS E TABELAS: FIGURA 1: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a sobrevida global da população do estudo (165 pacientes). A sobrevida global mediana de todo o grupo foi de 5 meses (IC 95%: 1,0 – 96,0).

pag. 32 FIGURA 2: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a relação do escore ECOG PS com a sobrevida dos pacientes com DPM. Houve diferença significativa na sobrevida para os pacientes com ECOG PS 1 a 4 (Chi-quadrado = 242,15, p < 0,0001. ECOG PS 1 (HR: 1,67, IC 95%: 0,93 – 3,01, p < 0,05); ECOG PS 2: (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67, p < 0,05); ECOG PS 3: (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p < 0,05) e ECOG PS 4: (HR: 10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p <0,05).

pag. 37

Tabela 1 – Escala ECOG para avaliação da capacidade funcional (PS) dos pacientes com DPM. pag 26

Tabela 2 – Características demográficas da população e variáveis potencialmente previsoras da amostra em estudo (N=165)

pag 31

Tabela 3 – Análise de sobrevida de acordo com o tipo de tumor primário

pag 33

Tabela 4 – Análise univariada de associação entre os fatores prognósticos potenciais e a sobrevida de 165 pacientes com DPM

pag 35

Tabela 5 – Análise de regressão proporcional de Cox para os fatores prognósticos estatisticamente significantes através da análise univariada dos pacientes com DPM

pag 36

XIII

RESUMO: Introdução: O tratamento pal iat ivo dos pacientes com Derrame Pleural Maligno (DPM) deve ser individual izado uma vez que esses pacientes têm sobrevida reduzida. O objet ivo deste estudo foi desenvolver um modelo capaz de ident i f icar os fatores prognósticos relacionados à sobrevida dos pacientes com DPM. Métodos : É um estudo retrospectivo, descri t ivo, observacional para identi f icar fatores prognósticos relacionados ao DPM em pacientes com diagnóstico conf irmado de câncer oriundos do banco de dados do Inst i tuto Nacional do Câncer (INCA), vinculado ao Ministério da Saúde. A anál ise mult ivariada de Kaplan-Meier e o modelo de regressão de Cox foram uti l izadas para determinar os fatores com potencial prognóstico relacionados a sobrevida desses pacientes. A sobrevida foi def inida como o tempo do diagnóstico patológico até o óbito. Resultados : Cento e sessenta e cinco pacientes foram incluídos no estudo; 77 homens (47%), e 88 mulheres (53%). A idade mediana foi 60 anos (1,0 – 95,0), e todos os pacientes t inham DPM conf irmados por exames ci to e/ou histológicos. O carcinoma de pulmão, do t ipo não pequenas células (36%), a neoplasia de mama (26%) e os l infomas (13%) foram os tumores mais frequentemente diagnosticados. A sobrevida global mediana dos pacientes a part i r do diagnóstico foi de 5 meses (1,0-96,0). A anál ise univariada de Kaplan-Meier demonstrou que a sobrevida dos pacientes estava signif icat ivamente relacionada com os seguintes fatores prognósticos: a escala de capacidade funcional (PS) da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (HR 10,0, IC 95%: 5,96 a 18,50, p < 0,0001), local do tumor primário (HR 1,99, IC 95%: 1,23 a 3,22, p < 0,01), ci tologia oncótica do l íquido pleural posit iva (HR 1,25, IC 95%: 0,88 a 1,78, p = 0,04), e exame histológico da pleura posit ivo (HR 1,33, IC 95%: 0,97 a 1,81, p = 0,04). Outros fatores prognósticos independentes aval iados não t iveram inf luência na sobrevida. A anál ise de regressão de Cox demonstrou que somente a escala da capacidade funcional (PS) da ECOG estava altamente relacionada com a sobrevida dos pacientes (HR 73,58, IC 95%: 23,44 a 230,95, p < 0,0001). Conclusões : a escala da capacidade funcional (PS) da ECOG foi um fator previsor independente de sobrevida para os pacientes com DPM no momento do diagnóstico inicial. Este fator prognóstico pode auxi l iar os médicos na seleção dos pacientes para o tratamento pal iat ivo apropriado da síndrome do DPM.

Descri tores : neoplasias; derrame pleural; derrame pleural maligno; prognóstico; anál ise de sobrevida.

XIV

ABSTRACT

Background : The approach to pal l iat ive treatment of malignant pleural

effusion (MPE) should be individual ized because these pat ients general ly have

poor survival . This study aimed to develop a model to identi fy prognostic

factors for survival t ime in patients with MPE. Methods : This is a

retrospective, descript ive, observational study to identi fy prognostic factors

related to MPE in pat ients with a conf i rmed diagnosis of cancer. Cox

regression analysis was used to determine signi f icant potent ial prognostic

factors with respect to survival t ime. Survival t ime was def ined as the t ime

from pathological diagnosis to death. Results : One hundred and sixty-f ive

patients were included; 77 were men (47%) and 88 were women (53%). The

median age was 60 years (1.0 – 95.0), and al l of the patients were

pathological ly proven to have MPE. Non-smal l-cel l lung cancer (36.0%), breast

carcinoma (26%), and lymphoma (13.0%) were the most f requently diagnosed

tumors. The median overal l survival of patients f rom the init ial diagnosis was 5

months (range: 1.0–96.0 months). The Kaplan–Meier univariate analysis

showed that survival was signi f icantly related to the fol lowing prognostic

factors: Eastern Cooperative Oncology Group - Performance Status (ECOG -

PS) (HR 10.0; 95% CI: 5.96 to 18.50, p < 0.0001); pr imary cancer si te (HR

1.99; 95% CI: 1.23 to 3.22, p < 0.01); posi t ive pleural cytology (HR 1.25; 95%

CI: 0.88 to 1.78, p = 0.04); and posit ive histology (HR 1.33; 95% CI: 0.97 to

1.81, p = 0.04). Other potential independent diagnostic factors that were

examined did not af fect survival. Cox regression analysis showed that only the

ECOG PS was highly predict ive of survival (HR 73.58; 95% CI: 23.44 to

230.95, p < 0.0001). Conclusions : ECOG PS is an independent predictor of

survival in patients wi th MPE at ini t ial diagnosis. This prognostic factor can

help physicians select patients for appropriate pall iat ive treatment of this

syndrome.

Keywords: neoplasms; pleural effusions; malignant pleural effusions;

prognosis; analysis; survival.

15

• INTRODUÇÃO:

O derrame pleural maligno (DPM) é uma complicação

frequente nos pacientes com câncer. Mais de 150.000 pacientes

desenvolvem DPM a cada ano nos Estados Unidos da América;

enquanto na Europa, o câncer do pulmão é unicamente

responsável por mais de 100.000 casos neste mesmo período1-3.

É provável que a incidência do DPM aumente nas próximas

décadas devido ao aumento epidêmico do câncer do pulmão e da

mama1-4.

A presença do DPM caracteriza a neoplasia em fase

avançada e com uma sobrevida mediana dos pacientes que varia

entre 3 e 12 meses, com baixa qualidade de vida5. Desse modo, a

identif icação de células malignas no l íquido pleural ou em

fragmento da biópsia pleural signif ica disseminação ou progressão

da doença neoplásica e redução da expectativa de vida desses

pacientes5.

Embora estudos analisando autopsias indiquem que o

mecanismo predominante para que haja acúmulo de l íquido no

espaço pleural seja o dano à drenagem l infática a este nível pela

neoplasia, o real mecanismo para o desenvolvimento do DPM

ainda não é conhecido6-8.

Estudo de uma série de autópsias, com 191 pacientes

portadores de neoplasias malignas demonstrou que em 55 (29%)

dos casos foram identif icadas metástases pleurais e em 30 (16%)

havia a presença de derrame pleural9. Em todos os 24 casos de

16

câncer do pulmão a pleura visceral estava comprometida pelo

tumor enquanto que nos 31 casos com tumores extrapulmonares

27 (87%) tinham metástases para a pleura visceral. Entre os 24

casos com câncer do pulmão a pleura parietal estava

comprometida em 16 (67%), enquanto que nos 31 casos com

neoplasias extrapulmonares 15 (48%) exibiam comprometimento da

pleura parietal. Nenhum dos casos apresentou envolvimento

exclusivo da pleura parietal exceto quando havia extensão tumoral

direta. A invasão vascular neoplásica foi observada em 43 (78%)

dos 55 casos com metástases pleurais. O comprometimento

l infático retrógrado do mediastino foi identif icado em 2 casos e a

invasão direta da pleura a partir de um tumor periférico em dez9 .

De acordo com o trabalho de Meyer10 a embolia tumoral pulmonar

e sua extensão à pleura visceral é um importante mecanismo nas

metástases pleurais com subsequente envolvimento da pleura

parietal.

O DPM pode ser a primeira manifestação da doença

neoplásica e é um fator prognóstico nos pacientes com doença

avançada. Pode ser uma complicação de qualquer neoplasia e

costuma ser tão frequente como nos pacientes portadores de

neoplasia pulmonar, nos quais a incidência varia de 7% a 23%11.

O DPM também pode estar presente naqueles pacientes que

tenham neoplasias associadas a maior sobrevida como por

exemplo os pacientes com l infomas de Hodgkin e não Hodgkin e os

carcinomas da mama e do ovário11.

17

Além do impacto na sobrevida o DPM compromete a

qualidade de vida dos pacientes, principalmente devido a sintomas

debil i tantes tais como dispneia, tosse crônica, dor torácica,

anorexia e perda de peso6-8,12. A prevalência da dispneia pode ser

tão elevada quanto 50%, enfatizando a necessidade de um

tratamento ef icaz para minimizar tais sintomas13.

Existem várias opções terapêuticas para o alívio dos

sintomas dos pacientes com DPM, incluindo a toracocentese, a

pleurodese ou a colocação de cateter subcutâneo intrapleural. A

toracocentese é um procedimento rápido e relativamente fáci l de

real izar, mas com alto índice de recidiva: 98% em 30 dias13. A

toracocentese de repetição para alívio da dispneia pode ser

uti l izada naqueles pacientes com doença avançada e com pequena

perspectiva de sobrevida14. A decisão de se empregar um

tratamento paliativo tal como a pleurodese com drogas

esclerosantes (ex.: talco, nitrato de prata a 5%, outras) depende

da presença de dispneia secundária ao DPM, da expansão

pulmonar após a drenagem do derrame e da expectativa de

sobrevida do paciente14,15. Caso a expectativa de sobrevida seja

pequena os procedimentos menos invasivos devem ser os

preferidos7, 16 -18. O tratamento ideal para os pacientes com DPM

deve ter por objet ivo o alívio prolongado dos sintomas, evitar a

hospital ização e gerar baixo índice de efeitos adversos e de

complicações14.

18

Poucos são os dados capazes de auxi l iar o médico na

avaliação da sobrevida do paciente com DPM, mesmo quando o

diagnóstico é precoce e o tratamento sintomático é insti tuído

oportunamente. Considerando o desconforto e as potenciais

complicações que a abordagem ao DPM pode produzir no paciente,

além do custo-efetividade do tratamento, fator importante a ser

considerado, faz-se necessário que novas variáveis sejam

relacionadas à sobrevida dos enfermos com DPM 20,21.

Neste estudo investigou-se as diferentes variáveis

potencialmente relacionadas com o prognóstico e com a sobrevida

em um grupo de pacientes com DPM no momento do diagnóstico22-

25.

19

• OBJETIVOS:

II.a. GERAL:

Avaliar retrospectivamente as características

demográficas, resultados laboratoriais, anatomopatológicos e

citológicos, escala ou escore de capacidade funcional (PS) da

ECOG19 e a sobrevida dos pacientes com câncer do pulmão,

câncer da mama, câncer do ovário e com l infomas associados à

síndrome de derrame pleural maligno por meio de busca no

banco de dados do INCA/MS no período de 1/1/2010 a 31/12

2012.

II.b. ESPECÍFICOS:

. Comparar a sobrevida dos tipos mais frequentes de tumores

malignos do pulmão, mama, ovário e dos l infomas com

síndrome do DPM;

. Selecionar as variáveis independentes (previsoras) da sobrevida

dos pacientes com DPM por câncer do pulmão, câncer de

mama, câncer do ovário e dos l infomas;

. Definir as probabil idades de sobrevida de DPM por câncer do

pulmão, da mama, do ovário e dos l infomas;

20

. Verif icar o efeito dos fatores prognósticos selecionados na

sobrevida de pacientes com DPM por câncer do pulmão, da

mama, do ovário e dos l infomas.

21

III. MATERIAL E MÉTODOS:

1. PERÍODO:

Estudo realizado no banco de dados do Insti tuto Nacional de

Câncer - INCA/MS, no período de 1/1/2010 a 31/12/2012.

O Comitê de Ética em Pesquisa do Insti tuto Nacional de

Câncer – INCA/MS -Rio de Janeiro, aprovou este estudo de acordo

com as recomendações encontradas na Declaração de Helsinki.

(No.162930; 14.01.2013).

2. DELINEAMENTO:

Estudo epidemiológico primário, observacional, do tipo

longitudinal, denominado estudo retrospectivo de coorte histórica,

de base hospitalar.

3. POPULAÇÃO-ALVO:

Foram incluídos 165 pacientes com diagnóstico de síndrome

do derrame pleural cadastrados no banco de dados do INCA/MS.

22

4. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO

O estudo baseou-se na análise retrospectiva de 165

pacientes com diagnóstico confirmado de DPM por meio dos dados

epidemiológicos, demográf icos, clínicos, de imagem, laboratoriais,

análise da citologia oncótica do l íquido pleural e histopatológica da

biópsia pleural matriculados no Insti tuto Nacional de Câncer –

INCA/MS, no Rio de Janeiro. Os dados foram obtidos através da

busca nos prontuários arquivados naquela insti tuição.

A classif icação dos derrames pleurais em transudato e

exsudato foi real izada por meio dos cri térios de Light7, f i rmemente

estabelecidos e val idados na l i teratura internacional.

Foram incluídos no estudo os pacientes com neoplasia

maligna associada ao DPM. Foram excluídos os pacientes com

derrame pleural sem confirmação de malignidade.

No INCA/MS todos os pacientes com manifestações clínicas

compatíveis com derrame pleural são avaliados rotineiramente

através de história clínica detalhada, exame físico e exames de

imagens necessários (radiograf ia do tórax em três incidências e/ou

tomograf ia computadorizada do tórax). A presença nestes exames

de massas pulmonares, atelectasia ou l infonodos aumentados de

tamanho sugere doença maligna8. Com o derrame pleural

confirmado pelos exames de imagem os pacientes são submetidos

a toracocentese e, se necessário, a biópsia pleural fechada é

real izada uti l izando-se a agulha de Cope. Caso o diagnóstico não

seja confirmado após estes procedimentos e persista o derrame

23

pleural, ou piore os sintomas ou quando não for possível

diferenciar a doença maligna da tuberculose indicamos

pleuroscopia, ou videotoracoscopia ou toracotomia para a

definição diagnóstica8.

24

5. ANÁLISE E PROCESSAMENTO DOS DADOS

Para a coleta dos dados foi uti l izada a plani lha do MS-Excel,

versão 2010. Neste estudo foi planejada uma análise estatística

descrit iva e inferencial sobre todos os dados uti l izando o software

MedCalc, versão 13.2.2, 201425.

As variáveis quali tativas e quantitat ivas foram analisadas

estatisticamente por meio da análise uni e multivariada. As

variáveis quali tativas foram expressas como porcentagens (%) e as

variáveis quantitativas como medianas, de acordo com o teste de

distribuição de normalidade.

a) CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

O tamanho da amostra necessária para este estudo foi

determinado com base na publicação de Altman e

Royston26. No modelo de regressão o número de eventos

deve ser pelo menos dez vezes o número das variáveis

prognósticas potenciais. Assim, o número mínimo de

desfechos sugeridos para o estudo com a f inal idade de

produzir um modelo estável de regressão foi de 120 casos

para as 12 variáveis previsoras avaliadas. No modelo de

Cox foram considerados para a val idação externa:

tamanho da amostra, modelo multivariado e seus

coeficientes, criação de grupos de risco e curvas de

25

Kaplan-Meier. A amostra selecionada de 165 pacientes

com diagnóstico confirmado de derrame pleural maligno

por causas diversas foi considerada suf iciente para o

estudo com delineamento retrospectivo.

b) PREVISORES POTENCIAIS DE SOBREVIDA

Foram consideradas 12 variáveis independentes como

previsoras potenciais de sobrevida neste grupo de 165

pacientes com DPM. Foram incluídas: características

demográficas (sexo e idade); sít io do tumor primário,

medida da gl icose no derrame pleural, medida dos níveis

de proteínas totais e da desidrogenase lática (DHL) no

l íquido pleural, a citologia oncótica do l íquido pleural e

histológica do fragmento da biópsia pleural, porcentagem

de neutróf i los e l infócitos no l íquido pleural, classif icação

bioquímica do l íquido pleural em exsudato ou transudato e

escala ou escore de capacidade funcional (Performance

Status – PS) de acordo com o Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG). (Tabela 1). A sobrevida (em

meses) foi def inida e calculada a parti r do dia da

confirmação diagnóstica até o dia o óbito. Nenhum

paciente foi censurado (desfecho não observado ou perda

por tempo de observação incompleta).

26

Tabela 1

Escala ECOG para avaliação da capacidade funcional (PS) dos pacientes com DPM

Grau ou

Categoria ECOG

Performance Status

0 Totalmente assintomático e capaz de realizar seu trabalho e as atividades normais da vida diária

1 Paciente com sintomas que o impedem de realizar trabalhos árduos embora possa realizar suas atividades cotidianas e trabalhos leves. Só permanece na cama durante as horas de sono.

2 Não é capaz de realizar nenhum trabalho e com sintomas que o obrigam a permanecer acamado < 50% do dia. Consegue realizar a maioria de suas atividades pessoais sozinho.

3 Acamado > 50% do dia devido aos seus sintomas. Necessita de auxílio para a maioria das atividades de sua vida diária como p. ex.: vestir-se.

4 Acamado todo o dia e necessita de auxílio para todas as atividades da vida diária, p. ex.: higiene corporal e alimentação.

5 Óbito

_______________________________________________________________

Abreviatura: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. Referências: Am J Clin Oncol 1982; 5:649-655; Cancer Treat Rep 1986; 70(12):1423-1429.

27

7) PLANEJAMENTO ESTATÍSTICO

Os seguintes testes estatísticos foram planejados tomando

como base a l i teratura internacional especial izada e padronizada,

para concluir os objetivos do estudo27-37:

a) Cálculos de distribuição de normalidade pelo teste de

D’Agostino-Pearson, para cada uma das variáveis

quantitativas contínuas para posterior análise

estatística paramétrica e/ou não paramétrica. Um valor

de p > 0,05 foi considerado como indicativo de

distribuição normal ou aceitação da normalidade de

distribuição dos dados;

b) Teste de Kruskal Wall is ou ANOVA não paramétrico para

comparação entre medianas de sobrevida dos vários

grupos de pacientes com DPM. A amostra de indivíduos

para análise deve ser no mínimo de 5 (cinco) e o

número de grupos de no mínimo 3 (três).

c) Análise de regressão univariada pelo método de

Kaplan-Meier para avaliar neste estudo de coorte o

efeito simultâneo de diversas variáveis (covariáveis)

potencialmente previsoras (independentes) sobre o

tempo de sobrevida dos pacientes com DPM;

28

d) Teste do Qui-quadrado com o objetivo básico de testar

a signif icância do modelo univariado de Kaplan-Meier

para selecionar as covariáveis previsoras

independentes que acrescentaram signif icativa previsão

do desfecho à sobrevida (em meses) como variável

dependente. O valor de p igual ou menor do que 0,10

foi considerado estatisticamente signif icativo;

e) Variáveis previsoras independentes selecionadas para

avaliação no modelo univariado de Kaplan-Meier: 1)

quali tat ivas (categóricas) nominais dicotomizadas:

sexo (masculino/feminino), citologia conclusiva (%),

histologia conclusiva (%), escala ECOG, local do tumor

primário (ovário, outros) e classif icação clássica do

derrame pleural (exsudato/transudato); 2) quanti tat ivas

discretas: idade (anos), dosagens de gl icose (mg%),

contagens de neutróf i los e l infócitos no l íquido pleural

(%); 3) quanti tativas contínuas: proteínas totais (g%)

e DHL (U/L) no l íquido pleural;

f) Análise de regressão multivariada de Cox com o

objetivo f inal de calcular hazard ratios (HR) das

variáveis independentes estatisticamente signif icativas

selecionadas no modelo univariado de Kaplan-Meier.

As variáveis independentes foram consideradas

29

estatisticamente signif icativas para o modelo f inal com

valor de p menor ou igual a 0,05;

g) Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida com o objetivo de

visualizar as variáveis independentes associadas

signif icativamente com a sobrevida no modelo de

regressão multivariado de Cox;

h) Teste Log-rank de Cox-Mantel com o objetivo de

comparar ou testar as diferenças das curvas de

sobrevida, obtidas pelo método de Kaplan-Meier. O

valor de p menor ou igual a 0,05 foi considerado

estatisticamente signif icativo para concluir se as curvas

para dois ou mais grupos de variáveis independentes

são estatisticamente equivalentes ou diferentes. O teste

de Log-rank foi proposto por Mantel-Haenszel para comparar

duas populações26. Este teste foi estendido posteriormente por

Aslen (1978) e Gill (1980) para comparar duas curvas de

sobrevida sujeitas a dados censurados26. O teste de Log-rank é

uma forma de teste de Qui-quadrado.

i) Definiu-se como sobrevida, o tempo (em meses) desde

a entrada do indivíduo no estudo (data do diagnóstico

da causa da síndrome do derrame pleural maligno) até

a ocorrência do evento de interesse (óbito como

30

desfecho) ou até a censura (desfecho não observado

ou perda por tempo de observação incompleta).

31

IV - RESULTADOS

Foram incluídos no estudo 165 pacientes com DPM classificados de

acordo com PS-ECOG (Tabela 1) e suas características demográficas (Tabela

2) entre elas: sexo [ (77 (47%) homens e 88 (53%) mulheres) ], idade (mediana

de 60 anos) e resultados dos exames realizados.

Tabela 2

Características demográficas da população e variáve is potencialmente previsoras da amostra em estudo (N=165)

Variáveis Valores*

Homens, n (%) 77 (47,0)

Mulheres, n (%) 88 (53,0)

Idade mediana (anos) 60 (1,0 - 95,0)

Nível mediano de glicose no líquido pleural, mg/dL 96 (2,0 – 440,0)

Nível mediano do DHL no líquido pleural, U/L 589 (124,0 – 5506,0)

Nível mediano das proteínas no líquido pleural, g/dL 4,4 (0,5 – 5,9)

Nível mediano dos neutrófilos no líquido pleural, % 13 (0,0 – 99,0)

Nível mediano dos linfócitos no líquido pleural, % 75 (1,0 – 100,0)

ECOG PS, grau 0 (%) 9 (5,0)

ECOG PS, grau 1 (%) 9 (5,0)

ECOG PS, grau 2 (%) 19 (12,0)

ECOG PS, grau 3 (%) 47 (29,0)

ECOG PS, grau 4 (%) 81 (49,0)

Citologia pleural positiva, n (%) 89 (54,0)

Histologia pleural positiva, n (%) 83 (50,0)

Exsudato, n (%) 70 (92,0)

*Nota: noventa pacientes sem os níveis de glicose e proteínas; noventa e três sem os dados da DL; cento e dezesseis sem a contagem de neutrófilos; cento e dezessete sem a contagem de linfócitos; e oitenta e nove sem a classificação bioquímica do derrame pleural. DL: desidrogenase lática; PS: performance status – capacidade funcional

32

Todos os pacientes tiveram o diagnóstico de DPM confirmado por meio

do estudo citológico do líquido e/ou de biópsia pleural.

A causa mais frequente de DPM foi o câncer do pulmão (36%), seguido

pelo câncer da mama (26%) e pelos linfomas (13%). O câncer de ovário, foi o

menos frequente na casuística (6%) mas foi aquele com a maior sobrevida.

Nesse grupo de pacientes o derrame pleural foi a primeira manifestação da

neoplasia em aproximadamente 15% dos pacientes. Os sintomas mais comuns

referidos foram: dispneia (80%), de moderada a muito grave (grau 2 a 4) pelo

escore Modified Medical Research Council (mMRC); dor torácica (30%); e

tosse seca (10%). Em 40% dos casos havia história de câncer com sintomas

crônicos da doença por mais de 30 dias. A maioria dos pacientes (90%) tinha

sintomas atribuíveis à neoplasia: febre, anorexia, emagrecimento, mal-estar e

adinamia. A sobrevida mediana de todos os pacientes com DPM foi de 5

meses (IC 95%; 1,0 – 96,0; p < 0,05) (Figura 1).

Figura 1 – Curva de Kaplan-Meier demonstrando a sobrevida global da população do estudo (165 pacientes) A sobrevida global mediana de todo o grupo de 5 meses (IC 95%; 1,0 – 96,0; p < 0,05).

33

A sobrevida foi calculada em meses e não em dias, pois assim ocorre

com esta variável em diferentes publicações clássicas na literatura mundial37,38.

Na casuística estudada, a sobrevida mediana dos pacientes com DPM e

câncer de mama foi de 6 meses (1,0 – 58,0), com DPM e linfoma foi de 4

meses (1,0 – 55,0), com DPM e câncer de pulmão de 4 meses (1,0 – 96,0) e

com DPM e câncer de ovário foi de 21,0 meses (5,0 – 46,0) (Tabela 3).

Tabela 3

Análise da sobrevida de acordo com o tipo de tumor primário

Tipo do tumor primário n (%) Sobrevida Global Mediana

(meses)

Ovário 10 (6,0) 21,0 (5,0-46,0)

Mama 43 (26,0) 6,0 (1,0-58,0)

Linfoma 21 (13,0) 4,0 (1,0-55,0)

Pulmão 59 (36,0) 4,0 (1,0-96,0)

Desconhecido 08 (5,0) 4,0 (1,0-13,0)

Outro 24 (14,0) 3,5 (1,0-89,0)

____________________________________________________________________________

Total 165 (100,0) 5,0 (1,0-96,0)

____________________________________________________________________________

Teste de Kruskal Wallis: H = 55,014; p < 0,05

Na tabela 4 pode se observar que por meio da análise univariada de

Kaplan-Meier que a sobrevida está significativamente relacionada com o

escore PS da ECOG (Chi-quadrado = 195,40; p < 0,0001). Os pacientes com

escore 0 de capacidade funcional (PS) da ECOG tiveram sobrevida mais longa

(55 meses), enquanto aqueles com escore 1, 2, 3 e 4 tiveram uma sobrevida

mediana (em meses) de 22, 18, 7, e 1, respectivamente. A mesma Tabela 4

ainda revela que o sítio do câncer (Chi-quadrado = 5,54; p < 0,01), a citologia

34

oncótica do líquido pleural (Chi-quadrado = 4,20; p = 0,04) e a histologia da

pleura (Chi-quadrado = 4,09; p = 0,04) também mostraram ser fatores

significativos na determinação da sobrevida dos pacientes com câncer e DPM.

Outros fatores diagnósticos independentes que foram avaliados aparentemente

não tiveram influência na sobrevida.

No líquido pleural dos pacientes do estudo foram analisados além da

citologia oncótica, os neutrófilos e os linfócitos, a glicose, a DHL e as proteínas.

Destes, somente a citologia se mostrou ser um fator prognóstico com impacto

na sobrevida dos pacientes com DPM.

Dentre as variáveis que foram avaliadas no líquido pleural de nossos

pacientes e que não tiveram significado previsor estão: sexo, idade, dosagem

de neutrófilos e linfócitos, da glicose, da DHL e das proteínas.

No líquido pleural dos pacientes estudados foram analisados além da

citologia oncótica, os neutrófilos e os linfócitos, a glicose, a DHL e as proteínas.

Destes, somente a citologia se mostrou ser um fator prognóstico com impacto

na sobrevida dos pacientes com DPM.

Dentre as variáveis que foram avaliadas no líquido pleural de nossos

pacientes e que não tiveram significado previsor estão: sexo, idade, dosagem

de neutrófilos e linfócitos, da glicose, da DHL e das proteínas.

35

Tabela 4

Análise univariada da associação entre os fatores p rognósticos potenciais e a sobrevida dos 165 pacientes com DPM.

Fatores Prognósticos

Categorias Sobrevida Global Mediana

(meses) – ( IC 95%)

Hazard Ratio

(IC 95%)

Valor P

ECOG PS 0

1

2

3

4

55,0 (46,0-58,0)

22,0 (22,0-27,0)

18,0 (13,0-19,0)

7,0 (6,0-8,0)

1,0 (1,0-2,0)

1,0

1,67 (0,933,01)

2,13 (1,243,63)

3,72 (2,26-6,11)

10,50 (5,96-18,50)

< 0,0001*

Sexo Masculino

3,0 (2,0-5,0)

1,14 (0,80-1,61)

0,4105

Neutrófilos no líquido

pleural (%)

≥13,0

4,0 (2,0-8,0)

1,23 (0,70-2,16) 0,4091

Glicose no líquido

pleural (mg/dL)

< 96,0

3,0 (2,0-7,0)

1,04 (0,66-1,64)

0,8323

DHL no líquido

pleural (U/L)

≥ 589,0

3,5 (2,0-7,0)

1,18 (0,74-1,88) 0,4247

Linfócitos no líquido

pleural (%)

≥ 75,5

3,5 (2,0-7,0)

1,14 (0,64-2,01) 0,6040

Idade (anos) ≥ 60

4,0 (3,0-6,0)

1,08 (0,79-1,47) 0,5618

Proteínas no líquido

pleural (g%)

≥ 4,4

5,0 (3,0-7,0)

1,26 (0,80-2,00) 0,2590

Histopatologia Positiva

6,0 (2,0-5,0)

1,33 (0,97-1,81)

0,0429*

Citologia Positiva

6,0 (4,0-8,0)

1,25 (0,88-1,78)

0,0403*

Classificação Exsudato

4,0 (3,0-6,0)

1,04 (0,44-2,43)

0,9161

Câncer (sítio

primário)

Ovário

21,0 (8,0-22,0)

1,99 (1,23-3,22) 0,0186*

* valor p (não ajustado), Chi-square ≤ 0,10 = variáveis estatisticamente significantes; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; DHL: desidrogenase lática; IC: interval de confiança.

A análise de regressão proporcional de Cox (Tabela 5), no entanto,

demonstrou que o PS da ECOG (Hr:73,58); P < 0,00001) foi o único fator

independente com influência na sobrevida dos pacientes com DPM.

36

Tabela 5

Análise da regressão proporcional de Cox para os fa tores prognósticos estatisticamente significantes através da análise u nivariada em relação aos

pacientes com DPM

Fatores Coeficiente Hazard Ratio IC 95% do HR Valor de P

de regressão (b) (ajustado)*

____________________________________________________________________________

ECOG PS 4,2984 73,58 23,44 – 230,95 < 0,0001

Histopatologia 0,3752 1,45 0,86 – 2,43 0,15

Citologia 0,1557 0,85 0,51 – 1,41 0,54

Sítio do Câncer 0,053 1,05 0,52 – 2,14 0,88

*Modelo de ajuste com todas as co-variáveis: Qui-quadrado para a hipótese nula = 311,58 p < 0,0001; IC: Intervalo de Confiança; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

A curva de Kaplan-Meier (Figura 2) corrobora com a importância do escore PS relacionando o mesmo com a sobrevida dos pacientes situados nos grupos 1, 2, 3 e 4.

As estimativas de sobrevida projetadas pelo método de Kaplan-Meier dos pacientes com DPM tendo como causa o câncer do ovário, mama, linfoma e pulmão, no momento do diagnóstico e de acordo com as medianas de sobrevida global em meses de cada neoplasia foram 16,6%, 2,3%, 11,7% e 1,7%, respectivamente.

Assim, este trabalho demonstrou que o escore de PS da ECOG foi um previsor importante de sobrevida no grupo de pacientes com DPM estudado.

37

FIGURA 2: Curva de Kaplan-Meier demonstrando a relação do escore ECOG PS com a sobrevida dos pacientes com DPM. Houve diferença significativa na sobrevida para os pacientes com ECOG PS 1 a 4 (Chi-quadrado = 242,15, p < 0,0001. ECOG PS 1 (HR: 1,67, IC 95%: 0,93 – 3,01, p < 0,05); ECOG PS 2: (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67, p < 0,05); ECOG PS 3: (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p < 0,05) e ECOG PS 4: (HR: 10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p <0,05).

38

V. DISCUSSÃO

O DPM é uma complicação frequente nos pacientes com

câncer e, na grande maioria dos casos, está associado à neoplasia

em fase avançada determinando, portanto, uma sobrevida curta e

de baixa qualidade5. Sendo assim, é uma condição clínica de

grande importância na determinação do planejamento terapêutico

dos pacientes oncológicos. Sua presença e sua definição

diagnóstica exigem procedimentos imediatos e distintos que

proporcionem melhora dos sintomas apresentados pelo paciente,

especialmente a dispneia, e o prolongamento confortável das suas

vidas.

Este estudo demonstrou que a sobrevida dos pacientes com câncer e

DPM foi de 5 meses (variando de 1,0 – 96,0 meses). Uma metanálise

publicada em 2000, analisando 417 pacientes com DPM, demonstrou uma

sobrevida de 4 meses para eles39. Outra publicação de 2008, descrevendo a

experiência com 284 pacientes com DPM demonstrou uma sobrevida mediana

de 5,4 meses nessa população40. Ambos os estudos continham parâmetros

similares a este trabalho. Quando analisada em função do tipo do tumor

primário, a sobrevida observada neste estudo foi similar àquelas encontradas

em outras publicações: linfoma (4 meses x 7 meses)22,40, câncer de pulmão (4

meses x 3 meses) 40,41, câncer de origem desconhecida (4 meses x 5 meses)

22,40, mas foram significativamente diferentes para os tumores da mama (6

meses x 13,2 meses)40 e do ovário (21 meses x 3,6 meses)14,40,41.

39

O principal fator previsor de maior sobrevida, neste estudo

foi o PS da ECOG. Esta escala e seus cri térios são uti l izados pelos

pesquisadores para avaliar nos portadores de neoplasias malignas

a progressão da doença, como a doença afeta ou compromete as

habil idades e capacidades da vida diária dos pacientes e

determina o tratamento apropriado e a sobrevida42. Os pacientes

dos grupos 1, 2, 3 e 4 apresentaram maior sobrevida em ordem

decrescente dos escores. Houve maior sobrevida no grupo 1 -

pacientes assintomáticos e capazes de realizar seu trabalho e as atividades

normais da vida diária; e menor sobrevida no grupo 4 - pacientes acamados

durante todo o dia e necessitando de auxílio para todas as atividades da vida

diária. Houve, na casuística estudada, uma diferença signif icativa

na sobrevida entre os pacientes com PS 1 e 4 (chi-quadrado =

242,12; p < 0,0001). Os pacientes com PS 1 (HR: 1,67, IC 95%:

0,93 – 3,01, p< 0,05); os com PS 2 (HR: 2,13, IC 95%: 1,24 – 3,67,

p < 0,05); aqueles com PS 3 (HR: 3,72, IC 95%: 2,26 – 6,11, p <

0,05) e os com PS 4 (HR10,50, IC 95%: 5,96 – 18,50, p < 0,05).

Outros estudos demonstraram que o PS é um fator

prognóstico nos pacientes portadores de neoplasias22, 41-45. Os

achados deste estudo estão de acordo com os de Burrows e col.41

e Anavlavis e col.42. Burrows e col.41 descreveram que somente a

escala de capacidade funcional de Karnofsky - que é semelhante à

da ECOG - no momento da toracoscopia diagnóstica foi um fator

previsor de sobrevida nos pacientes com DPM recorrente

sintomático. Anevlavis e col.43 concluíram que os fatores

40

prognósticos relacionados com a sobrevida nos pacientes com

DPM foram a escala de capacidade funcional (PS) da ECOG, o

sít io do tumor primário, a histologia da pleura e a relação

neutróf i lo/l infócito. Naito e col.44 relataram que em 20 anos, 14,4%

dos pacientes com carcinoma de pulmão do tipo não pequenas

células (CPNPC) no momento do diagnóstico apresentavam

derrame pleural. Nesse trabalho os autores observaram que o PS

e o estágio da doença eram os mais signif icativos fatores

prognósticos para estes enfermos.

Vários trabalhos mostram que, além do PS, um conjunto de

fatores tem valor previsor na sobrevida dos pacientes com DPM.

Bielsa e col.39, em 2008, demonstraram que o tipo histológico e

alguns achados bioquímicos do l íquido pleural (pH, proteínas e

DHL) t inham inf luência na sobrevida dos pacientes com DPM. Em

publicação de 1997, Sugiura e col.45 aval iaram os fatores

prognósticos em 197 pacientes com CPNPC nos estágios IIIB e IV

e relataram que o derrame pleural nos casos avançados era um

fator prognóstico e que o tempo de sobrevida para os pacientes no

estádio IIIB com derrame pleural se aproximava mais dos

pacientes no estádio IV do que dos pacientes no estádio IIIB sem

derrame pleural (5,5 meses). Ryu e col.46 chamaram a atenção em

sua publicação que a avaliação cuidadosa do derrame pleural nos

pacientes portadores de câncer do pulmão tornou-se mais

importante para o seu estadiamento a partir da publicação da

sétima edição da Classif icação dos Tumores Malignos (TNM), em

41

2007, na qual aqueles pacientes com neoplasia pulmonar e DPM

tiveram seu estadiamento modif icado de T4 (tumor de qualquer

tamanho que invada: mediastino, coração, grandes vasos,

traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral,

carina principal e a presença de nódulos tumorais separados em

lobos pulmonares diferentes, mas do mesmo lado) para M1

(metástases à distância) 47. E concluíram que o derrame pleural

pequeno é um achado comum nos pacientes portadores de câncer

do pulmão em suas fases iniciais e que sua presença,

independentemente se posit ivo ou negativo para células malignas,

é importante. F. van de Molengraft e col.48 e Sears e Hadju13

também demonstram que os pacientes com CPNPC com derrame

pleural t inham pior sobrevida independentemente se o l íquido

pleural fosse posit ivo ou negativo para células malignas. Assim,

eles concluíram que o derrame pleural nos pacientes com CPNPC

seria um indicador independente de mau prognóstico.

Neste estudo, os outros fatores previsores de signif icado,

entre todos os analisados, foram o sít io do tumor primário, a

citologia oncótica do l íquido pleural posit iva e a histologia da

pleura posit iva.

O principal sít io do tumor primário em nossa casuística foi o

pulmão. O CPNPC representa 70% a 80% das neoplasias

pulmonares e dos 165 pacientes estudados com DPM, 59 (36%)

apresentavam câncer do pulmão todos eles portadores de CPNPC.

O derrame pleural nos pacientes com CPNPC é uma intercorrência

42

f requente e pelo menos 50% desses pacientes desenvolvem

derrame pleural em algum momento no curso de sua

enfermidade47, 51. A despeito do progresso nas diversas

modalidades terapêuticas a sobrevida dos portadores destes

tumores continua baixa46. A mediana da sobrevida dos pacientes

deste estudo com DPM e CPNPC foi 4%. A l i teratura mundial

mostra valores de 4% a 7% e os fatores previsores de sobrevida

implicados no prognóstico seriam o próprio derrame pleural,

independente da presença ou não de células malignas, assim como

o estadiamento e tipo histológico do tumor13,47-50.

A segunda neoplasia mais comumente presente nos

pacientes estudados foi o câncer da mama (43/16%). Este dado

está de acordo com os dados da l i teratura mundial50. Cerca de 2%

a 11% dos pacientes com neoplasia da mama desenvolvem DPM

no curso de sua doença e eles geralmente recidivam50,52,53. O

DPM em pacientes com câncer da mama também está associado a

um mau prognóstico. A sobrevida mediana das pacientes com

câncer da mama e DPM varia de 5 a 13 meses54, 55. Neste estudo

foi de 6 meses, variando de 1 a 58 meses. Uma vantagem a favor

das pacientes com câncer da mama comparada com outras

neoplasias é a ef icácia do tratamento sistêmico – quimioterápico

e/ou hormonal – em controlar o DPM e a dispneia56.

O DPM associado aos l infomas é mais comumente observado

nos homens com idade ≤ 40 anos do que nas mulheres e

consti tuem a 3ª causa mais comum de DPM (10%) após o câncer

43

do pulmão (36%) e da mama (25%)44, 57. Dentre os 165 pacientes,

21 (13%) tinham l infomas e a mediana da sobrevida dentre eles foi

de 4 meses (1,0 – 5,5). Publicação de Morel e col.56 demonstrou

que a presença de DPM foi um dos fatores adversos na sobrevida

dos pacientes com linfomas. Outros fatores com impacto na

sobrevida desses pacientes foram idade ≥ 70 anos, sintomas B

relacionados à doença (sintomas B são sintomas sistêmicos: febre,

sudorese noturna e perda ponderal), subtipo histológico l infoma

não Hodgkin fol icular misto, tumor ≥ 10 cm, sít ios outros que não

os l infonodos comprometidos (≥ 2), e estadiamento III e IV pela

classif icação de Ann Harbor44.

O carcinoma epitel ial do ovário é responsável por 90%

dos casos de neoplasias desse órgão e é primariamente uma

doença da mulher pós-menopausa, com uma idade mediana de 63

anos. Aproximadamente 75% das pacientes com tumor de ovário

são diagnosticadas nos estádios avançados da doença (I II-IV) que

inclui a disseminação do tumor ao espaço pleural. A presença de

DPM em pacientes com neoplasia do ovário é sinal de mau

prognóstico14,56. Dentre os pacientes deste estudo, apenas 10

mulheres (6%) apresentaram DPM associado a tumor de ovário. No

entanto o comportamento do tumor de ovário em relação à

sobrevida diferiu do comportamento dos demais tumores

localizados em outros sít ios nas mulheres da casuística analisada.

A mediana de sobrevida foi a maior – 21 meses (5,0 – 46,0)

quando comparada à sobrevida e tumores situados no pulmão, na

44

mama e os l infomas. O resultado também se mostra diferente dos

obtidos em outros trabalhos40. W inberger e col.40, em 2010,

demonstraram uma sobrevida mediana de ≤ 5 meses após o

diagnóstico do DPM em 214 pacientes com tumor de ovário.

Embora 15% das mulheres com neoplasia de ovário no momento

do diagnóstico se apresentem no estádio IV da doença, observa-se

uma melhora do prognóstico quando se submetem à cirurgia de

redução tumoral. Esta abordagem incluiria teoricamente a

ressecção por videotoracoscopia dos nódulos pleurais

metastáticos. Entretanto, o impacto de cirurgia tão extensa e sua

repercussão na qualidade de vida das pacientes assim como o

aumento da morbimortal idade exigem maiores investigações

prospectivas antes de ser indicada. As pacientes com carcinoma

do ovário e com doença extensa e não ressecável completamente

seriam melhor candidatas a tratamento quimioterápico14, 40-42.

A toracocentese diagnóstica é o primeiro passo para a determinação das

características do derrame pleural. A amostra do líquido pleural retirado é

analisada rotineiramente através da citologia global e específica, da pesquisa

de células neoplásicas, dosagem das proteínas, da DHL, da glicose e do pH

bem como das análises microbiológicas. Os resultados obtidos comumente nos

ajudam a identificar a origem do DPM e deve ser o primeiro procedimento a ser

realizado. Heffner e Klein57 descreveram as características gerais do derrame

pleural sugestivo de DPM e seu diagnóstico diferencial. Os valores denotativos

de malignidade no derrame pleural são: predomínio de linfócitos; derrame

grosseiramente hemorrágico; 12% a 24% deles são ricos em eosinófilos;

45

glicose < 60 mg/dL; pH abaixo de 7,30 em 30% dos casos; amilase > 100 UI/L.

A maioria dos DPM é um exsudato de acordo com os critérios de Light7. Os

autores indicam que dosagem muito baixa de glicose e de pH, assim como

muito alta de amilase sugerem extenso comprometimento neoplásico do

espaço pleural e pior prognóstico. Diferentes publicações internacionais

também assinalam que existe uma diminuição significativa na sobrevida dos

pacientes com DPM com baixa dosagem de glicose e com pH baixo58-61. No

entanto, Burrows e col.41 analisaram o valor prognóstico da medida do pH e da

glicose do líquido pleural bem como a extensão do comprometimento

neoplásico da pleura nos pacientes com DPM. Seus resultados demonstraram

que a maioria dos pacientes com DPM recorrente tinha sobrevida limitada e

que os indicadores previamente propostos para a avaliação do prognóstico (pH

e glicose do líquido pleural e a extensão do comprometimento neoplásico

pleural) não se mostraram tão confiáveis como inicialmente se pensava.

Diferentes estudos depreciam as dosagens da amilase, da DHL, dos linfócitos,

dos neutrófilos, dos eritrócitos, da glicose e do pH no diagnóstico diferencial

entre derrame pleural de natureza neoplásica e de numerosas outras

causas7,21,62-67. No entanto a presença do DPM, por si só, é fator prognóstico

de pior sobrevida.

A utilização de um painel de marcadores tumorais pode ter uma

sensibilidade muito baixa quando usado na avaliação do derrame pleural e um

resultado negativo não autoriza a adoção de medida conservadora na

abordagem do paciente com derrame pleural.21,67 Por isso e também pelo alto

custo desses exames os marcadores tumorais não foram pesquisados

rotineiramente nos pacientes do estudo. Quando a citologia é negativa e a

46

suspeita de DPM é grande, a biopsia pleural está indicada. Ela pode ser

realizada por agulha (Abram ou Cope), às cegas, com rendimento diagnóstico

de 44%, ou sob visão direta, através da pleurosocopia, com rendimento

diagnóstico de 95%24. Todas as biópsias pleurais nos pacientes deste estudo

foram realizadas com a agulha de Cope com um rendimento diagnóstico de

50,3%. O estudo histológico do fragmento pleural retirado através da biópsia

por agulha foi um fator prognóstico com impacto na sobrevida dos pacientes do

estudo.

A relação entre homens e mulheres (77/88) e a idade

mediana dos pacientes estudados (60 anos) foram semelhantes às

características demográficas descri tas em outras séries43,44.

Constatamos que o sexo, isoladamente não foi um fator

prognóstico neste estudo, o que está de acordo com outras

publicações na l i teratura internacional10,44,68,69.

O resultado deste estudo foi corroborado pela análise da

regressão proporcional de Cox para os fatores prognósticos

estatisticamente signif icativos, por meio da análise univariada em

relação à população estudada, que apontou a escala do PS da

ECOG como único fator altamente previsor para a sobrevida dos

pacientes com DPM (HR: 73,58, p < 0,0001), dentre as variáveis

estudadas. (Tabela 5).

Os achados deste estudo estão de acordo com aqueles

publicados por Burrows e col.41 e Anevlavis e col.42. A primeira

publicação demonstrou que somente a escala de Capacidade

Funcional (PS) de Karnofsky, semelhante à da ECOG, foi um fator

47

previsor de sobrevida nos pacientes com DPM41. A segunda

publicação concluiu que os fatores prognósticos que interferiam na

sobrevida dos pacientes com DPM foram o PS, o t ipo histológico

do tumor primário e a relação neutróf i lo/l infócito no l íquido pleural.

Bielsa e col.39 demonstraram que o tipo histológico e alguns

achados bioquímicos no l íquido pleural (pH e as concentrações de

proteínas e da DHL) afetavam a sobrevida dos pacientes com

DPM. Os achados deste estudo diferem dos de outros diferentes

autores. As possíveis explicações pelas diferenças entre os

diferentes estudos são os diferentes modelos de regressão

uti l izados para a val idação dos dados, o tamanho das amostras,

alguns vieses e as diferentes populações avaliadas nos diversos

trabalhos.

Embora os resultados do estudo sejam satisfatórios é

importante mencionar as suas l imitações: os dados são

provenientes de um único centro de referência; a natureza

retrospectiva da série, o pequeno número de pacientes em

algumas categorias e a ausência de pacientes com mesotel ioma na

coorte. A ausência de pacientes com mesotel ioma em nossa

coorte provavelmente se justi f ica pela baixa incidência da

neoplasia em nosso país: 221 casos noti f icados de 1/1/2000 a

31/12/201170,71.

48

VI. CONCLUSÕES:

Após análise da casuística, resultados, discussão e de

acordo com os objetivos do trabalho, conclui-se que:

1) O tempo de sobrevida mediano dos pacientes com câncer

do pulmão e da mama e com l infomas e com DPM é:

pulmão: 4 meses; mama: 6 meses e l infoma: 4 meses.

2) O escore ou escala da PS da ECOG; o sít io da neoplasia;

a citologia do l íquido pleural e a histologia da pleura estão

signif icativamente relacionadas à sobrevida dos pacientes

com DPM.

3) As estimativas de sobrevida projetadas pelo método de

Kaplan-Meier para os pacientes com DPM tendo como

causa o câncer de ovário, mama, l infoma e pulmão, no

momento do diagnóstico e de acordo com as medianas de

sobrevida global em meses de cada neoplasia foram

16,6%, 2,3%, 11,7% e 1,7%, respectivamente.

4) O escore ou escala PS da ECOG foi o único fator

prognóstico independente relacionado diretamente com a

sobrevida dos pacientes com DPM.

49

VII. CONSIDERAÇÕES FINAIS

O DPM está associado aos estádios avançados das

neoplasias, aquela fase em que a doença já se encontra

disseminada. Uma vez que o prognóstico desses pacientes é

pobre, com curto período de sobrevida - 4 a 9 meses – seu

tratamento tem por objetivo a paliação dos sintomas

especialmente a melhora da dispneia e a melhoria na

qualidade de vida dos pacientes24.

O manejo do DPM inclui os seguintes procedimentos:

observação clínica, toracocentese de alívio repetidas,

colocação de cateter intrapleural subcutâneo e pleurodese

química com talco24,68,69. O tratamento ideal do DPM deve

privi legiar aquele que ofereça alívio imediato e prolongado

dos sintomas objetivando dar conforto ao paciente, que

produza mínimos efeitos colaterais, que reduza o tempo de

internação hospitalar e que tenha a melhor relação custo-

efetividade possível24,70.

Este estudo identif icou que a escala de PS da ECOG é

o único fator independente capaz de prever a sobrevida nos

pacientes com neoplasia e com DPM no momento do

diagnóstico. Entretanto, mais estudos são necessários para

que se possa concluir que apenas um fator isolado deva ser

uti l izado como previsor da sobrevida.

O PS é um fator prognóstico signif icante que irá ajudar

na seleção dos pacientes com DPM para o tratamento

paliativo mais apropriado. Mas, além do PS devemos

considerar na escolha da melhor opção terapêutica as

seguintes variáveis: estadiamento do tumor primário,

sobrevida provável, sintomas, t ipo do tumor primário e sua

resposta ao tratamento sistêmico, assim como a situação

50

socioeconômica em que o paciente está inserido. A

identif icação dessas variáveis que têm potencial capacidade

de predizer a sobrevida dos pacientes portadores de

neoplasias com DPM, especialmente o PS segundo o nosso

estudo, é de grande importância na abordagem terapêutica.

51

VIII - REFERÊNCIAS

1. The American Thoracic Society. Management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:1987-2001.

2. Cancer Statistics Registrations, England (Series MB1): Office of National Statistics, Stationary Off ice, 2010.

3. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortal i ty in Europe in 2006. Ann Oncol. 2007;18:581-92.

4. Sahn SA. Malignant Pleural Effusions. Semin Respir Crit Care Med. 2001; 22(6):607-16.

5. Roberts ME, Nevil le E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ. Management of a malignant pleural effusion: Brit ish Thoracic Society pleural disease guideline 2010. Thorax. 2010;65(Suppl 2):i i32-i i40.

6. Chernow B, Sahn SA. Carcinomatous involvement of the pleura. An analysis of 96 patients. Am J Med. 1977;63(5):695-702.

7. Light RW. Pleural diseases, 6th edit ion. Philadelphia: Lippincott Will iams & Wilkins; 2013.

8. Jimenéz D, Diaz G, Gil D, Cicero A, Perez-Rodriguez E, Sueiro A, Light RW. Etiology and prognostic signif icance of massive pleural effusions. Respir Med. 2005;99(9):1183-1187.

9. Rodriguez-Panadero F, Borderas-Naranjo F, Lopez-Mejias J. Pleural metastatic tumors and effusions: frequency and pathogenic mechanisms in a post-mortem series. Eur J Respir Dis. 1989;2:366-369.

10. Meyer PC. Metastatic carcinoma of the pleura. Thorax. 1996;21:437-447.

11. Froudarakis ME. Pleural effusion in lung cancer: more questions than answers. Respiration. 2012;83(5):367-376.

12. Sterman DH, Musani AI. Malignant pleural effusions - management options: a decision approach. Chest. 2010;145(3):927-945.

13. Sears D, Hadju SI. The cytologic diagnosis of malignant neoplasms in pleural and peritoneal effusions. Acta Cytol. 1987;31(2):85-97.

52

14. Porcel JM, Diaz JP, Chi DS. Cl inical implications of pleural effusions in ovarian cancer. Respirology. 2012;17(7):1060-1067.

15. Bielsa S, Salud A, Martínez M, Esquerda A, Martín A, Rodríguez-Panadero F, Porcel JM.- Prognostic signif icance of pleural f luid data in patients with malignant effusion. Eur J Int Med. 2008, 19:334-339.

16. Ernam D, Ataly F, Hasanogley HC, Kaplan, O. Role of biochemical tests in the diagnosis of exudative pleural effusions. Clin Biochem. 2005;Jan;38(1):19-23.

17. Haas AR, Sterman DH, Musani AI. Malignant pleural effusions: management options with considerat ion of coding, bi l l ing, and a decision approach. Chest. 2007;132 (3): 1036-1041.

18. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response cri teria of the Eastern Cooperat ive Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-655.

19. Orr ST, Aisner J. Performance status assessment among oncology patients: a review. Cancer Treat Rep. 1986;70(12):1423-1429.

20. Hooper C, Lee YC, Maskell N. Investigation of a uni lateral pleural effusion in adults: Brit ish Thoracic Society pleural disease guideline 2010. Thorax. 2010;65(Suppl 2):i i4-i i17.

21. Martinez-Moragon E, Aparicio J, Sanchis J, Menéndez R, Rogado MC, Sanchis F. Malignant pleural effusion: prognostic factors for survival and response to chemical pleurodesis in a series of 120 cases. Respiration. 1998;65(2):108-113.

22. Teixeira LR, Pinto JAF, Marchi E. Malignant pleural effusion. J Bras Pneumol. 2006;32(Suppl 4):S182-S189.

23. Zarogoulidis K, Zarogoulidis P, Darwiche K, Tsakiridis K, Machairiotis N, Kougioumtzi K, et al. Malignant pleural effusion and algorithm management. J Thorac Dis. 2013;5(Suppl 4):S413-S419.

24. Nam H-S. Malignant pleural effusion: medical approaches for diagnosis and management. Tuberc Respir Dis. 2014;76(5):211-217.

25. Garber C. MedCalc software for statistics in medicine. Clin Chem. 1998;44(5):1370.

26. Altman DG, Royston. What do we mean by val idating a prognostic model? Statist Med. 2000;19(4):453-473.

53

27. Botelho F, Si lva C, Cruz F. Epidemiologia explicada – análise de sobrevivência. Acta Urologica. 2009;26(4):33-8

28. Bustamante-Teixeira MT, Faerstein E, Latorre MR. Survival analysis techniques. Cad Saude Publica. 2002;18(3):579-94

29. Guyatt G, Walter S, Shannon H, Cook D, Jaeschke R, Heddle N. Basic statistics for cl inicians: 4. Correlation and regression. Can Med Assoc. 1995;152(4):497-504.

30. Kachman SSD. Applications in survival analysis. J Anim Sci. 1999;77:147-153.

31. Metz CE Basic principles of ROC analysis. Sem Nuc Med. 1978;8(4):283-98.

32. Metz CE. Receiver operating characteristic analysis: a tool for the quantitative evaluation of observer performance and imaging systems. J Am Coll Radiol. 2006;3:413-22

33. Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457-481.

34. Altman DG, Royston. What do we mean by val idating a prognostic model? Statist Med. 2000;19(4):453-473.

35. Harrel l FE, Lee KL, Cali f f RM, Pryor DB, Rosati RA. Regression modell ing strategies for improved prognostic modell ing. Stat Med. 1984;3(2):143-152.

36. Bustamante-Teixeira MT, Faerstein E, Latorre MR. Survival analysis techniques. Cad Saude Publica. 2002;18(3):579-594.

37. Mallet S, Royston P, Waters R, Dutton S, Altman DG. Reporting performance of prognostic models in cancer: a review. BMC Med. 2010;8:21-31.

38. Heffner JE, Nietert PJ, Barbieri C. Pleural f luid pH as a predictor of survival for patients with malignant pleural effusions. Chest. 2000;117(1):79-86.

39. Bielsa S, Salud A, Martínez M, Esquerda A, Martín A, Rodríguez-Panadero F, Porcel JM.- Prognostic signif icance of pleural f luid data in patients with malignant effusion. Eur J Int Med. 2008, 19:334-339.

40. Winberger P, Wehling M, Lehmann N, Kimmig R, Schmalfeldt B, Burges A, et al. Inf luence of residual tumor on outcome in ovarian cancer patients with FIGO stage IV disease. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1642-1648.

54

41. Burrows CM, Mathews C, Colt HG. Predicting survival in patients with recurrent symptomatic malignant pleural effusions. Chest. 2000;117(1):73-78.

42. Anevlavis S, Kouliatsis G, Sotiriou I, Koukourakis MI, Archontogeorgis K, Karpathiou G, et al. Prognostic factors in patients presenting with pleural effusion revealing malignancy. Respiration. 2014;87(4):311-316.

43. Clive AO, Kahan BC, Hooper CE, Bhatnagar R, Morley AJ, Zahan-Evans N, Bintcl i f fe OJ, Boshuizen RC, Fysh ETH, Tobin CL, Medford ARL, Harvey JE, van den Heuvel MM, Lee YCG, Maskell NA. Predicting survival in malignant pleural effusion: development and val idation of the LENT prognostic score. Thorax. 2014;69:1098-1104.

44. Naito T, Satoh H, Ishikawa H, Yamashita YT, Kamma H, Takahashi H, et al. Pleural effusion as a signif icant prognostic factor in non-small cel l lung cancer. Anticancer Res. 1997;17(6):4743-4746.

45. Sugiura S, Ando Y, Minami H, Ando M, Sakai S, Shimokata K. Prognostic value of pleural effusion in patients with non-small cel l lung cancer. Clin Cancer Res. 1997;3(1):47-50.

46. Ryu JS, Ryu HJ, Lee SN, Memon A, Lee SK, Nam HS, et al. Prognostic impact of minimal pleural effusion in non-small cel l lung cancer. J Clin Oncol. 2014;32(9):960-967.

47. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edit ion of the TNM classif ication of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-714.

48. van de Molengraft FJJM, Vooijs GP. Survival of patients with malignancy-associated effusions. Acta Cytol. 1989;33(6):911-916.

49. Ruckdeschel JC. Management of malignant pleural effusions. Semin Oncol. 1995; (suppl 3):58-63.

50. Apffelstaedt JP, Van Zyl JA, Muller AG. Breast cancer complicated by pleural effusion: patient characteristics and results of surgical management. J Surg Oncol. 1995;58:173-5.

51. Kreisman H, Wolkove N, Finkelstein HS. Breast cancer and thoracic metastases: review of 119 patients. Thorax. 1983;38:175-9.

55

52. Demirhan O, Ordu C, Toker A. Prolonged pleural catheters in the management of pleural effusions due to breast cancer. J Thorac Dis. 2014;6(2):74-78.

53. Fentiman IS, Millis R, Sexton S. Pleural effusion in breast cancer. Cancer. 1981;47:2087-92.

54. Perrone F, Carlomagno C, De Placido S. First-line systemic therapy for metastatic breast cancer and mangement of pleural effusion. Ann Oncol. 1995;6:1033-1043.

55. Das DK. Serous Effusions in Malignant Lymphomas: A Review. Diagn Cytophatol. 2006;34:335-347.

56. Morel P, Dupriez A, Plantier-Colcher J. Long-term outcome of follicular low-grade lymphoma. A report of 91 patients. Ann Hematol. 1993;66:303-308.

57. Heffner JE, Klein JS. Recent advances in the diagnosis and management of malignant pleural effusions. Mayo Clinic Proc. 2000;83:235-50.

58. Rodriguez-Panadero F, Lopez-Mejias J. Survival t ime of patients with pleural metastatic carcinoma predicted by glucose and pH studies. Chest. 1989;95(2):320-324.

59. Sahn AS, Good JT. Pleural fluid pH in malignant effusions. Diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Ann Inter Med. 1988;107:345-9.

60. Joseph J, Viney S, Beck P. A prospective study of amylase-rich pleural effusions with special reference to amylase isoenzyme analysis. Chest. 1992;102:1455-1459.

61. Sherr HP, Light RW, Merson MH. Origin of pleural fluid amylase in oesophageal rupture. Ann Intern Med. 1972; 76:985-6.

62. Kramer M. High amylase levels in neoplasm related pleural effusion. Ann Intern Med. 1989;110:567-6.

63. Branca P, Rodríguez M, Rogers JT. Routine measurement of pleural fluid amylase is not indicated. Ann Intern Med. 2001;161:228-32.

64. Özkara SK, Turan G, Basyigit I. Clinicopathologic significance of eosinophilic pleural effusions in a population with a high prevalence of tuberculosis and cancer. Acta Cytol. 2007;51:773-81.

65. Adelman M, Albelda SM, Gottlieb J. Diagnostic utility of pleural fluid eosinophilia. Am J Med. 1984;77:915-20.

66. Astoul P, Roca E, Galateau-Salle F, Scherpereel A. Malignant pleural mesothelioma: from the bench to the bedside. Respiration. 2012;83:481-493.

67. Musani AL. Treatment options for malignant pleural effusion. Curr Opin Pulm Med. 2009;15:380-7.

56

68. Uzbeck MH, Almeida FA, Sarkiss MG, Morice RC, Jimenez CA, Eapen GA. Management of malignant pleural effusions. Adv Ther. 2010;27:334-47.

69. Thomas JS, Musani AL. Malignant pleural effusions: a review. Clin Chest. Med 2013;34:459-71.

70. www.datasus.gov.br - acessado em 19/6/2015

71. www.inca.gov.br - acessado em 19/6/2015

57

IX - ANEXOS

Nos anexos incluímos o formulário para coleta dos dados dos

pacientes, o parecer do Comitê de Ética em Pesquisa do INCA/MS,

número 162.930, sobre a pesquisa real izada, o artigo publicado no

periódico BMC Pulmonary Medicine (FI: 2,49) quali f icado como

A2 na Medicina I pelo Qualis CAPES/MEC (2015) além de um

documento enviado pelo periódico como sendo um dos artigos

mais acessados pela comunidade científ ica internacional.

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IX. a) ANEXO I

Formulário para procedimento de pesquisa retrospect iva denominada

“Fatores prognósticos para a sobrevida dos paciente s com DPM” para ser digitado em uma planilha única do sof tware

Excel, versão 2010

Nome do paciente: Idade (anos) Sexo : Procedimento (s) d iagnóst ico (s) : Toracocentese

Bióps ia p leura l fechada com agulha de Cope

VATS Pleuroscopia Toracotomia

Materia l (ais) para exame (s) : Líquido p leura l Pleura par ietal Pleura v iscera l Parênquima pulmonar

Exame (s) conclusivo (s) : Ci topato logia His topato logia

Outros exames no l íquido pleural : Ci tometr ia tota l Ci tometr ia d iferenc ia l (%) DLH (U/L) Proteínas totais (g%) Gl icose (mg/dL)

Classif icação cláss ica do l íqu ido pleura l por cr i tér io b ioquímico:

Exsudato Transudato

Escala ECOG (0 -5): Tempo de sobrev ida (meses): Sít io do tumor pr imár io: Exames de imagem: Radiograf ia s imples de tórax

(3 inc idênc ias) Ul trassonograf ia

transtorác ica Tomograf ia computador izada

de tórax Ressonânc ia magnét ica Cint i lograf ia

Local do DPM no hemitórax: Dire ito Esquerdo Ambos

Classif icação do DPM pela radiograf ia de tórax:

S imples Compl icado

Classif icação do DPM simples pela radiograf ia de tórax:

Pequeno volume Médio volume Grande volume

Outros exames (soro/ l íqu ido pleura l :

Observações:

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IX. b) ANEXO II

Parecer consubstanciado do Comitê de Ética e Pesqu isa do INCA/MS

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IX. b) ANEXO III Cópia do trabalho publicado

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IX. c) ANEXO IV Documento do periódico BMC Pulmonary Medicine

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