Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte

Projecto tutorial

FenilcetonúriaFenilcetonúriaFenilcetonúriaFenilcetonúria

Trabalho realizado por:

Cristiana Daniela da Silva Carvalho

__________________________

Data de realização do trabalho: 01/01/08 Data de entrega do trabalho: 07/01/08

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Índice

Resumo pág. 3

Introdução pág. 4

→ Um pouco de história pág. 4

Causas genéticas pág. 5

Metabolismo da fenilalanina pág. 8

→ Indivíduo normal pág. 8

→ Indivíduo afectado pág. 8

Metabolismo da Tetrahidrobiopterina (BH4) pág. 9

Gene PAH pág. 9

Consequências da falta de fenilalanina Hidroxilase pág.9

Classificação pág. 10

→ Fenilcetonúria clássica pág. 10

→ Fenilcetonúria leve pág. 10

→ Fenilcetonúria permanente pág. 10

Origem da fenilcetonúria pág. 10

Tratamento pág. 11

→ Espectometria de massa em tandem pág. 12

Associação de pais (APOFEN) pág. 13

Bibliografia pág. 14

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Resumo

Uma das histórias de maior sucesso em genética humana é a prevenção da

fenilcetonúria (PKU). Esta é uma anomalia ao nível do metabolismo de um aminoácido, a fenilalanina, que é ingerido com os alimentos. Nos indivíduos afectados este aminoácido acumula-se no sangue, perturbando o desenvolvimento do cérebro. Uma em cada 10 000 crianças nasce afectada com esta doença.

Um indivíduo normal possui, num determinado locus, um gene que codifica a síntese de uma enzima que, ao nível do fígado, permite a conversão da fenilalanina em tirosina.

Um indivíduo afectado possui, no mesmo locus, um gene que codifica uma enzima não funcional. Neste caso, a fenilalanina e o ácido pirúvico tendem a acumular-se no sangue e têm consequências graves no desenvolvimento do cérebro de uma criança, podendo desencadear perturbações motoras e convulsões.

A principal forma de prevenção da PKU é o diagnóstico precoce, três dias após o nascimento, através de uma picadela no pé do bebé. Uma criança com PKU deve suspender imediatamente a fenilalanina da sua alimentação até o sistema nervoso estar já formado, altura em que já não será afectado por uma dieta normal.

Introdução

A fenilcetonúria clássica (PKU) é uma doença hereditária do metabolismo, de transmissão autossómica recessiva, sendo a forma mais grave denominadas por hiperfenilalaninemias (HPA).

A hiperfenilalaninemia é o termo genérico que designa um fenótipo no qual se verifica um aumento de fenilalanina (Phe) causado pela deficiente hidroxilação hepática deste aminoácido. Neste siintervém a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH(BH4). No decurso desta reacção a BH4 é reduzida, sendo posteriormente regenerada pela acção da dihidropteridina reductase sistema de hidroxilação causará uma hiperfenilalaninemia persistente, uma vez que este sistema é determinante para a homeostase da fenilalanina no homem.

A principal causa de hiperfenilalaninemia é a deficiência98% dos casos diagnosticados. Os defeitos de síntese e regeneração de BH4 envolvem os restantes 2% dos casos, que devem ser considerados como diagnóstico diferencial das hiperfenilalaninemias, uma vez que o seu tratamento e prognóstic

Os doentes com PKU não tratada apresentam um quadro clínico com uma

grande variabilidade de sintomas predominando, no entanto, o atraso mental, as alterações neurológicas, o autismo(pele e cabelos claros), por causa da inibição de uma das enzimas responsáveis pela conversão da tirosina em melanina (o pigmento natural produzido pelo nosso corpo). Também podem aparecer eczemas

uma hiperactividade acentuada, automutilação e impulsividade, é comum nestes doentes, podendo a microcefalia ser observada em alguns deles.

Um pouco de história

a doença ao observar dois irmãos com atraso mental e um odor corporal especial. Este médico constatou que as suas urinas acidificadas apresentavam uma coloração verde intensa após a adição de umas gotas de cloreto férrico. Apesar da escassez dos recursos da elevado conhecimento de química, Fölling conseguiu comprovar que a cor e o odor da urina eram devidos à presença de ácido fenilpirúvico. Baseandodescreveu a doença como uma alteração metabólica hereditária, dandofenilpirúvica”.

Posteriormente, relacionou o atraso mental com um erro congénito do metabolismo, conceito proposto anteriormente por Archibald Garrod, em 1908. Fölling observou, ainda, uma hereditariedade autossómica recessi

A fenilcetonúria clássica (PKU) é uma doença hereditária do metabolismo, de transmissão autossómica recessiva, sendo a forma mais grave do grupo de doenças denominadas por hiperfenilalaninemias (HPA).

A hiperfenilalaninemia é o termo genérico que designa um fenótipo no qual se verifica um aumento de fenilalanina (Phe) causado pela deficiente hidroxilação

. Neste sistema de hidroxilação da fenilalanina em tirosinam a enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) e a coenzima tetrahidrobiopterina

(BH4). No decurso desta reacção a BH4 é reduzida, sendo posteriormente regenerada pela acção da dihidropteridina reductase (DHPR). Qualquer defeito que interfira com o sistema de hidroxilação causará uma hiperfenilalaninemia persistente, uma vez que este sistema é determinante para a homeostase da fenilalanina no homem.

A principal causa de hiperfenilalaninemia é a deficiência em PAH, constituindo 98% dos casos diagnosticados. Os defeitos de síntese e regeneração de BH4 envolvem os restantes 2% dos casos, que devem ser considerados como diagnóstico diferencial das hiperfenilalaninemias, uma vez que o seu tratamento e prognóstico são diferentes.

Os doentes com PKU não tratada apresentam um quadro clínico com uma grande variabilidade de sintomas predominando, no entanto, o atraso mental, as

o autismo, é possível observar deficiência na pigmentação (pele e cabelos claros), por causa da inibição de uma das enzimas responsáveis pela conversão da tirosina em melanina (o pigmento natural produzido pelo nosso corpo). Também podem aparecer eczemas. O comportamento psicótico, juntamente com uma hiperactividade acentuada, automutilação e impulsividade, é comum nestes doentes, podendo a microcefalia ser observada em alguns deles.

Em 1934, Asbjörn Fölling descreveu pela primeira vez doença ao observar dois irmãos com atraso mental e um

odor corporal especial. Este médico constatou que as suas urinas acidificadas apresentavam uma coloração verde intensa após a adição de umas gotas de cloreto férrico. Apesar da escassez dos recursos da sua época, mas tendo um elevado conhecimento de química, Fölling conseguiu comprovar que a cor e o odor da urina eram devidos à presença de ácido fenilpirúvico. Baseando-se nestes dados, descreveu a doença como uma alteração metabólica hereditária, dando-lhe a designação de “oligofrenia fenilpirúvica”.

Posteriormente, relacionou o atraso mental com um erro congénito do metabolismo, conceito proposto anteriormente por Archibald Garrod, em 1908. Fölling observou, ainda, uma hereditariedade autossómica recessiva nesta doença e,

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A fenilcetonúria clássica (PKU) é uma doença hereditária do metabolismo, de do grupo de doenças

A hiperfenilalaninemia é o termo genérico que designa um fenótipo no qual se verifica um aumento de fenilalanina (Phe) causado pela deficiente hidroxilação

stema de hidroxilação da fenilalanina em tirosina coenzima tetrahidrobiopterina

(BH4). No decurso desta reacção a BH4 é reduzida, sendo posteriormente regenerada (DHPR). Qualquer defeito que interfira com o

sistema de hidroxilação causará uma hiperfenilalaninemia persistente, uma vez que

em PAH, constituindo 98% dos casos diagnosticados. Os defeitos de síntese e regeneração de BH4 envolvem os restantes 2% dos casos, que devem ser considerados como diagnóstico diferencial

o são diferentes.

Os doentes com PKU não tratada apresentam um quadro clínico com uma grande variabilidade de sintomas predominando, no entanto, o atraso mental, as

é possível observar deficiência na pigmentação (pele e cabelos claros), por causa da inibição de uma das enzimas responsáveis pela conversão da tirosina em melanina (o pigmento natural produzido pelo nosso corpo).

ento psicótico, juntamente com uma hiperactividade acentuada, automutilação e impulsividade, é comum nestes

Em 1934, Asbjörn Fölling descreveu pela primeira vez doença ao observar dois irmãos com atraso mental e um

odor corporal especial. Este médico constatou que as suas urinas acidificadas apresentavam uma coloração verde intensa após a adição de umas gotas de cloreto férrico.

sua época, mas tendo um elevado conhecimento de química, Fölling conseguiu comprovar que a cor e o odor da urina eram devidos à

se nestes dados, descreveu a doença como uma alteração metabólica

he a designação de “oligofrenia

Posteriormente, relacionou o atraso mental com um erro congénito do metabolismo, conceito proposto anteriormente por Archibald Garrod, em 1908. Fölling

va nesta doença e,

posteriormente, identificou a fenilalanina como marcador bioquímico da mesma e precursor do ácido fenilpirúvico. Contudo, somente em 1937 é PKU foi proposta por Penrose e Quastel, nome que tem prevalecido como mais coaté aos nossos dias. Posteriormente, em 1953, Jervis demonstrou que o defeito residia na deficiente actividade da enzima hepáticaprimeira possibilidade de terapia mediante a restrição da fenilaninaconstitui, até aos dias de hoje, a base do tratamento destes doentes. A fase seguinte desta história foi o desenvolvimento, em 1961, de um método simples de rastreio do teor plasmático de fenilalanina, o teste de inibição bacteriana de Guthriprevenir o atraso mental dos doentes PKU ao aplicar a restrição dietética daquele aminoácido desde o período neonatal.

A implantação do rastreio neonatal a nível internacional permitiu descobrir que nem todas as hiperfenilalaninemias eram causadas por dee que algumas eram devidas a defeitos quer da síntese quer da regeneração do cofactor BH4.

Em 1983, Woo localizou o gene da PAH no 12 e a sua clonagem conduziu à identificação das primeirmutações, cujo número se tem multiplicado desde então até valores superiores a 500 conhecidas actualmente. Finalmente, nos anos 90 iniciaram-se os primeiros ensaios de expressão in vitro de numerosos alelos PAH mutados, cristalizaramdomínios da enzima humana e realizaramestudos sobre terapia genica.

Causas genéticas Os seres humanos são formados por 30 mil pares de genes. Cada par de genes

é responsável por determinar como será nosso organismo. Alguns pares de genes estão relacionados com a nossa aparência (como por exemplo a cor dos olhos) e outros são responsáveis por determinar como será o funcionamento do nosso organismo (como por exemplo o funcionamento da enzima que “quebra” o aminoácido fenilalanina).

Sendo assim, em relação

enzima que “quebra” a fenilalanina, as pessoas podem ser:

posteriormente, identificou a fenilalanina como marcador bioquímico da mesma e do ácido fenilpirúvico. Contudo, somente em 1937 é que a designação de

PKU foi proposta por Penrose e Quastel, nome que tem prevalecido como mais coaté aos nossos dias. Posteriormente, em 1953, Jervis demonstrou que o defeito residia na deficiente actividade da enzima hepática PAH. No mesmo ano, Bickel descreveu a primeira possibilidade de terapia mediante a restrição da fenilanina da dieta, que onstitui, até aos dias de hoje, a base do tratamento destes doentes. A fase seguinte

desta história foi o desenvolvimento, em 1961, de um método simples de rastreio do teor plasmático de fenilalanina, o teste de inibição bacteriana de Guthrie, que permitiuprevenir o atraso mental dos doentes PKU ao aplicar a restrição dietética daquele aminoácido desde o período neonatal.

A implantação do rastreio neonatal a nível internacional permitiu descobrir que nem todas as hiperfenilalaninemias eram causadas por defeitos de actividade da PAH, e que algumas eram devidas a defeitos quer da síntese quer da

. Em 1983, Woo localizou o gene da PAH no cromossoma

e a sua clonagem conduziu à identificação das primeiras , cujo número se tem multiplicado desde então até

valores superiores a 500 conhecidas actualmente. Finalmente, se os primeiros ensaios de expressão in

vitro de numerosos alelos PAH mutados, cristalizaram-se vários umana e realizaram-se os primeiros

Os seres humanos são formados por 30 mil pares de genes. Cada par de genes é responsável por determinar como será nosso organismo. Alguns pares de genes

nossa aparência (como por exemplo a cor dos olhos) e outros são responsáveis por determinar como será o funcionamento do nosso organismo (como por exemplo o funcionamento da enzima que “quebra” o

Sendo assim, em relação ao par de genes que determinam o funcionamento da enzima que “quebra” a fenilalanina, as pessoas podem ser:

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posteriormente, identificou a fenilalanina como marcador bioquímico da mesma e que a designação de

PKU foi proposta por Penrose e Quastel, nome que tem prevalecido como mais comum até aos nossos dias. Posteriormente, em 1953, Jervis demonstrou que o defeito residia

PAH. No mesmo ano, Bickel descreveu a da dieta, que

onstitui, até aos dias de hoje, a base do tratamento destes doentes. A fase seguinte desta história foi o desenvolvimento, em 1961, de um método simples de rastreio do

, que permitiu prevenir o atraso mental dos doentes PKU ao aplicar a restrição dietética daquele

A implantação do rastreio neonatal a nível internacional permitiu descobrir que feitos de actividade da PAH,

Os seres humanos são formados por 30 mil pares de genes. Cada par de genes é responsável por determinar como será nosso organismo. Alguns pares de genes

nossa aparência (como por exemplo a cor dos olhos) e outros são responsáveis por determinar como será o funcionamento do nosso organismo (como por exemplo o funcionamento da enzima que “quebra” o

minam o funcionamento da

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1º Exemplo: um dos pais é fenilcetonúrico (tem os dois genes alterados) e o

outro é portador (não tem a doença, transporta um gene alterado): a cada gestação o bebé terá 50% de hipóteses de nascer fenilcetonúrico e 50% de hipóteses de nascer portador (sem fenilcetonúria, mas transportando um gene alterado).

2º Exemplo: um dos pais é fenilcetonúrico (tem os dois genes alterados) e o

outro é normal (não tem a doença e não transporta o gene alterado): todos os filhos nascerão portadores (sem fenilcetonúria, mas transportando um gene alterado).

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3º Exemplo: pai e mãe são fenilcetonúricos (têm os dois genes alterados):

todos os filhos nascerão fenilcetonúricos.

Metabolismo da fenilalanina

A fenilalanina é um aminoácido essencial que é hidroxilado em tirosina por acção da PAH (ilustração 1). A enzima PAH é um tetrâmero composto por quatro subunidades iguais e é regulada através da fosforilação oxidativa destas subunidades, sendo activada pela fenilalanina e inibida pela BH4.

Uma diminuição da conversão enzimática da fenilalanina em tirosina pode ser causada quer por mutações no gene PAH, quer por defeitos na síntese ou reciclagem das biopterinas, uma vez que a reacção necessita simultaneamenteenzima PAH e do cofactorBH4.

A via alternativa de metabolização da fenilalanina,pouco importante, é activadavia secundária consiste na transaminação da fenilalaninaseguidamente, a descarboxilação destesua redução leva à produção do fenilser conjugado com a glutamina e produzirderiva do nome do metabolito excretado em quantidades nestanomeadamente o fenilpiruvato, uma fenilcetona(“cheiro a urina de rato”) à urina destes doentes.

Indivíduo normal

Indivíduo afectado

Proteína Aminoácidos

Proteína Aminoácidos

Enzima não

está presente

Enzima

fenilalanina

hidroxilase

Metabolismo da fenilalanina

pode ser causada quer por mutações no gene PAH, quer por defeitos na síntese ou biopterinas, uma vez que a reacção necessita simultaneamente

enzima PAH e do cofactorBH4. A via alternativa de metabolização da fenilalanina, que em condições normais é

pouco importante, é activada quando a via principal está parcialmente bloqueada. Estavia secundária consiste na transaminação da fenilalanina a fenilpiruvato; seguidamente, a descarboxilação deste metabólito origina fenilacetato, enquanto a

leva à produção do fenil-lactato. O fenilacetato poderá, posteriormente, ser conjugado com a glutamina e produzir fenilacetilglutamina. O nome fen

nome do metabolito excretado em quantidades nestanomeadamente o fenilpiruvato, uma fenilcetona que confere o odor característico

à urina destes doentes.

Aminoácidos Fenilalanina Tirosina

Aminoácidos FenilalaninaÁcido

fenilpurúvico

Ilustração 1 – Sistema de hidroxilação hepática da fenilalanina

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pode ser causada quer por mutações no gene PAH, quer por defeitos na síntese ou biopterinas, uma vez que a reacção necessita simultaneamente da

que em condições normais é quando a via principal está parcialmente bloqueada. Esta

fenilpiruvato; lito origina fenilacetato, enquanto a

posteriormente, fenilacetilglutamina. O nome fenilcetonúria

nome do metabolito excretado em quantidades nesta doença, que confere o odor característico

Tirosina

Ácido fenilpurúvico

xilação hepática da fenilalanina

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Metabolismo da Tetrahidrobiopterina (BH4)

A BH4 é normalmente conhecida como o cofactor não proteico para o catabolismo dos aminoácidos aromáticos.

Assim, a BH4 é essencial para a hidroxilação da Tyr a Ldopa, que subsequentemente origina dopamina, e para a hidroxilação do Trp a 5-hidroxitriptofano, necessário para a síntese de serotonina (7). A biossíntese de novo da BH4 envolve as enzimas: guanosinatrifosfato ciclohidrolase I (GTPCH I), 6-piruvoil tetrahidropterina sintase (PTPS), 6-piruvoil tetrahidropterina 2´- redutase (PTPR), e sepiapterina redutase (SPR). A BH4 forma-se, assim, quer a partir de GTP, quer pela reciclagem de BH2 pela enzima dihidropteridina reductase (DHPR). Défices em qualquer destes passos podem resultar num aumento da concentração de fenilalanina sanguínea, os quais conduzem a uma PKU com um quadro neurológico mais grave, a PKU maligna ou atípica.

Gene PAH

A PKU/HPA é causada por mutações no gene PAH. O Gene PAH codifica para a fenilalanina hidroxilase e está localizado no cromossoma 12. A sua sequência genómica estende-se por mais de 90 kb e contém 13 exões que codificam um RNA mensageiro de 2,4 kb.

A PKU/HPA é uma doença muito heterogénea a nível molecular com mais de 500 mutações diferentes descritas.

O espectro mutacional varia consoante as populações e etnias. Em geral, cada mutação apresenta individualmente uma frequência muito baixa, inclusive as prevalentes, de modo que há poucas mutações recorrentes e grande número de mutações raras na mesma população. A maioria das mutações descritas no gene PAH corresponde a substituições nucleotídicas do tipo missense e localiza-se no exão 7, as delecções e inserções representam 12% relativamente aos outros tipos de mutações, assim como também as grandes delecções, que normalmente são recorrentes em determinadas populações.

Consequências da falta de fenilalanina hidroxilase (PAH)

Devido à falta da ferramenta (enzima), a fenilalanina não se transforma em

tirosina, acumulando-se no sangue e nos órgãos. Esta acumulação provoca vários danos irreversíveis a nível do cérebro, levando ao atraso mental e de desenvolvimento mais ou menos grave. Poderão também ocorrer casos de microcefalia.

Para combater este aumento, o organismo tenta eliminar a fenilalanina destruindo-a e fabricando três ácidos (ácido fenilpirúvico, ácido fenilacético e ácido feniláctico) que dão um odor característico à urina das crianças com esta doença. Para além dos altos níveis de fenilalanina que se verificam no sangue dos fenilcetonúricos, a tirosina não é fabricada, surgindo então alterações da cor da pele, olhos e cabelo (pele clara, cabelo louro, etç).

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Há também a possibilidade de cerca de 25% das crianças com esta doença apresentarem convulsões e cerca de 20 a 40% apresentarem eczema da pele. Estes sintomas podem surgir quando a criança não é tratada precocemente e são em resumo: atraso mental e de desenvolvimento, convulsões, microcefalia, alteração da cor da pele, olhos e cabelo e eczema da pele.

Classificação Existem 3 tipos de fenilcetonúria:

Fenilcetonúria clássica: os níveis sanguíneos de fenilalanina são muito altos (acima de 20mg/dl) – neste caso o tratamento é necessário.

Fenilcetonúria leve: os níveis sanguíneos de fenilalanina são entre 10 e 20mg/dl) – neste caso o tratamento é necessário.

Hiperfenilalaninemia permanente: os níveis sanguíneos de fenilalanina são mais baixos, porém acima do normal (entre 4 e 10mg/dl) – neste caso, geralmente, o tratamento não é necessário, a não ser que os níveis se mantenham muito próximos de 10mg/dl e/ou o médico julgue importante iniciar o tratamento. A única excepção são as mulheres com hiperfenilalaninemia permanente que desejam engravidar: elas deverão iniciar um tratamento rigoroso três meses antes de engravidar e mantê-lo durante toda a gestação.

Origem da fenilalanina

Já sabemos que, quando nos alimentamos ingerimos nutrientes e que contêm proteínas.

Quando comemos proteínas, sobretudo de origem animal (carne, peixe, leite, ovos, etç.) estamos a ingerir muitos aminoácidos que não somos capazes de fabricar e que são imprescindíveis para um correcto funcionamento do nosso corpo. Este tipo de aminoácidos denominam-se aminoácidos essenciais, porque são isso mesmo, essenciais para a nossa vida. A fenilalanina é um deles, é imprescindível para um bom desenvolvimento do nosso corpo e é o aminoácido interveniente na fenilcetonúria.

Com a fenilalanina o nosso fígado fabrica outro aminoácido, a tirosina, e é esta que se fabricam por sua vez os pigmentos (que dão a cor à nossa pele, olhos, cabelos), assim como outras substâncias necessárias ao nosso organismo. Na transformação da fenilalanina em tirosina intervém uma enzima que é a ferramenta. O mau funcionamento ou mesmo a ausência da ferramenta é a causa da maior parte das fenilcetonúrias. Sendo assim, a fenilcetonúria é uma doença na qual existe uma falha enzimática (ferramenta) no metabolismo (transformação) das proteínas, mais concretamente na transformação da fenilalanina em tirosina. Isto deve-se fundamentalmente ao mau funcionamento de uma enzima que se fabrica nas células do fígado.

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Tratamento

O tratamento das hiperfenilalaninemias por défice da PAH assenta numa dieta hipoproteica e restrita em fenilalanina, em que a ingestão deste aminoácido está limitada à tolerância dos doentes à fenilalanina. Nas formas malignas por défice da BH4 a terapêutica proposta inclui ainda a administração de BH4 e dos neurotransmissores L-dopa e L-5-hidroxitriptofano e, ainda, carbidopa.

O rastreio neonatal tem revelado que o défice da PAH é fenotipicamente heterogéneo variando desde as formas graves e suaves até às formas que nem sequer necessitam de tratamento dietético. Após confirmação da doença, a criança é colocada imediatamente numa dieta restrita em fenilalanina.

Sempre que possível evita-se o internamento, especialmente quando a criança é amamentada ao peito da mãe; conjuga-se, então, o aleitamento materno com a ingestão dum hidrolisado de aminoácidos sem fenilalanina, no sentido de manter os níveis séricos deste aminoácido entre os 2 e os 6 mg/dL (120-360 (mol/L). O controlo laboratorial é feito semanalmente durante o primeiro ano, quinzenalmente até aos três anos e mensalmente a partir dessa idade.

Procede-se regularmente a avaliações hematológicas, bioquímicas e de crescimento ósseo. A avaliação do desenvolvimento efectua-se semestralmente até aos três anos e anualmente a partir dessa idade. Para avaliar o desenvolvimento psicomotor utilizam-se tabelas elaboradas pelo “National Center for Health Statistics” (USA). O desenvolvimento intelectual é avaliado até aos 7 anos pela escala de Griffith, e a partir dessa idade pela escala de NEMI ou WISC (Wechsler Intelligence Scale for Children).

Para além do tratamento dietético com restrição de fenilalanina, que continua a ser a base do tratamento actual, outros tratamentos têm sido propostos, nomeadamente a suplementação com aminoácidos neutros (LNAA´s), PreKUnil actualmente conhecido como NeoPhe, a terapia enzimática com PAL (Phenylalanine Ammonia Lyase) e a terapia génica. Mais recentemente, e após a publicação de Kure et al em 1999, uma terapia com base numa suplementação de BH4 tem sido ensaiada em muitos casos como tratamento alternativo na PKU moderada e que poderá vir a ser uma realidade.

O Ministério da Saúde comparticipa em 100% nos custos dos hidrolisados de aminoácidos restritos em Phe (PKU1, PKU2, Phenyl-Free e Lofenalac) e nos alimentos hipoproteicos (massas, bolachas, farinhas, etc.)

� Alimentos Permitidos: Possuem de 0 a 20mg de fenilalanina por 100g de alimento e incluem mel, gomas, algodão doce, gelados, geleias de frutas, bebidas artificiais, refrigerantes sem aspartame, groselha, café, chá e algumas misturas para cremes e pudins.

� Alimentos Proibidos: Possuem alto teor de fenilalanina, como as carnes e derivados, feijão, ervilha, grão-de-bico, soja, lentilha, amendoim, leite e derivados, achocolatado, nozes, ovos, gelatinas, bolos, farinha de trigo,

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alimentos industrializados, pães, biscoitos e alimentos que contenham aspartame.

� Alimentos “neutros”: Devem ser consumidos em maior ou menor quantidade, dependendo da tolerância de cada pessoa. Incluem as massas feitas sem ovos e com farinha de baixo teor de proteínas, arroz, batata-doce, batata inglesa, mandioca, abóbora, beringela, beterraba, brócolos, cenoura, couve-flor, repolho, vagem, tomate, pepino, pimentão, cebola, vegetais folhosos e frutas em geral.

Em Portugal, assim como em muitos outros países, o teste do pezinho foi expandido e é agora apoiado por métodos quantitativos:

� Método fluorimétrico (Labsystems) � Método enzimático mais específico (Quantase).

Desde 2005 o rastreio desta doença faz-se por espectrometria de massa em tandem (MS/MS), simultaneamente com o de outras doenças hereditárias do metabolismo.

Espectrometria de Massa em Tandem → Leva a uma menor taxa de repetições e, consequentemente a uma diminuição da ansiedade dos pais diante de um teste inicial positivo. → Permite a detecção de Fenilcetonúria até mesmo em amostras recolhidas em recém-nascidos com menos de 24 horas de vida. Até recentemente, o método para estudo dos defeitos da beta-oxidação dos ácidos graxos era a cromatografia gasosa, metodologia que não permite a análise de compostos iónicos de alta polaridade, como as acilcarnitinas. Com o advento da espectrometria de massas, a extensão dessa metodologia a aminoácidos e a introdução de protocolos automatizados que permitem o exame de um grande número de amostras, estabeleceram-se as bases para o seu uso na triagem neonatal de aminoacidopatias, acidemias orgânicas e transtornos da oxidação dos ácidos graxos. O espectrómetro de massas é um equipamento utilizado para separar e detectar fragmentos ionizados de moléculas, ou moléculas e átomos inteiros também ionizados, de acordo com a sua relação massa/carga. O conjunto de três espectrómetros de massa em tandem (posicionados em fila um atrás do outro), com analisador quadrupolar, permite reconhecer pares transicionais, como, por exemplo, o espectro de todos os iões precursores de um determinado produto (utilizado no perfil de acilcarnitinas), ou o espectro de todos os íons precursores que perdem um fragmento neutro comum (utilizado no perfil de aminoácidos). A cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas em tandem, permite o diagnóstico das deficiências de enzimas do transporte e da beta-oxidação mitocondriais de ácidos graxos, cujos portadores podem ficar sem diagnóstico porque o aparecimento das manifestações clínicas muitas vezes só acontece após jejum prolongado, e em parte, devido a dificuldade diagnóstica, pois os exames laboratoriais de rotina não ajudam o clínico a suspeitar desse defeito metabólico.

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Para o diagnóstico e o acompanhamento de aminoacidopatias houve também melhoras significativas com uso dessa nova metodologia. Em relação a triagem para PKU, a taxa de falsos positivos com uso da espectrometria de massas em tandem é cerca de 100 vezes menor, quando comparada com o método fluorimétrico.

Associação de pais (APOFEN)

A Associação Portuguesa de Fenilcetonúria e outras Doenças Metabólicas (APOFEN) foi criada em 1992 de forma a implementar um melhor relacionamento dos pais e doentes PKU portugueses com os dos outros países europeus (ESPKU). Posteriormente, estendemos a acção da APOFEN a outras doenças hereditárias do metabolismo, que também necessitavam de dieta restrita em determinados aminoácidos, alargando o leque de alimentos hipoproteicos disponíveis no nosso país e comparticipados pelo Ministério da Saúde.

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Bibliografia

� http://www.eselx.ipl.pt/saudeseguranca/doenca/fenilcetonuria.htm

� http://www.techs.com.br/apae/fenilcetonuria.htm

� http://www.policlin.com.br/drpoli/109/

� www.apifarma.pt/uploads/15-APOFEN.pdf

� http://www.nutrimais.com/nutri/patol/fenil.asp

� http://www.uff.br/disicamep/fenil.htm

� http://www2.uol.com.br/vivermente/noticias/informacoessobrefenilcetonuria.html

� http://www.ufv.br/dbg/trab2002/DHG/DHG009.htm

� www.ufpa.br/eim/documentos/fenilcetonuria.pdf