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RELATÓRIO DE ACTIVIDADES 2007-2008 Lutando contra a doença, promovendo o desenvolvimento

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2007

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CIS

M

RELATRIO DEACTIVIDADES2007-2008

Lutando contra a doena, promovendo o desenvolvimento

ACTIVITYREPORT

2007-2008

Fighting disease,promoting development

AC

TIVITY

REPORT 2007-2008 - C

ISM

Cobertes Memo Manhia dos idiomes 31/7/09 16:22 Pgina 1

RELATRIO DEACTIVIDADES2007-2008

Ministrio da SadeMISAU

INSInstituto Nacional

de Sade

2 Centro de Investigao em Sade de Manhia

Desenho grfico: Xavier Aguil

Maquetizao: Aguil Grfic SL

Centro de Investigao em Sade de Manhia

Rua 12

Manhia

Moambique

Depsito legal

B-50000/0

Relatrio de actividades 2007-08 | 3

NDICE

Prefcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Seco 1: Investigao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Malria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12HIV/SIDA e tuberculose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Doenas diarreicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Pneumonias e outras doenas bacterianas invasivas . . . . . 28Sade materna e reprodutiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Antropologia mdica e demografia . . . . . . . . . . . . . . . . . 36Outras doenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Seco 2: Servios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Departamento de Demografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Departamento de Clnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Departamento de Cincias Sociais . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46Departamento de Laboratrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Departamento de Gesto de Dados e Tecnologias da Informao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Seco 3: Formao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51Formao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Seco 4: Administrao e finanas . . . . . . . . . . . . . 57Administrao e finanas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Notcias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Anexo 1: Pessoal do CISM 2007-08 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Anexo 2: Instituies colaboradoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68Anexo 3: Financiadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69Anexo 4: Publicaes do CISM 2007-08 . . . . . . . . . . . . . . . . 70Anexo 5: Cursos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

4 Centro de Investigao em Sade de Manhia

Em nome do Conselho de Patronos daFundao Manhia sado efusivamente aoCentro de Investigao em Sade daManhia (CISM) pelos resultados alcanadosno binio 2007-2008. Estes anos passarammuito rapidamente, mas graas ao trabalhoabnegado da sua equipa, o CISM pde levara cabo a sua misso cientfica e ao mesmotempo realizar a transformao institucionalque levou ao estabelecimento da FundaoManhia.

A Fundao Manhia, com sede na Vila daManhia, tem por fim realizar e promoveractividades no campo da sade e desenvol-vimento cientfico e tecnolgico visandoatender as necessidades de Moambique edesenvolver a capacitao nacional nessasreas. Para o efeito, a Fundao pode pres-tar assistncia sanitria, dar formao emmatrias relacionadas com as cincias dasade e desenvolver actividades de investi-gao biomdica, sempre com o estritocumprimento das normas e dos princpiosdeontolgicos que regem as referidas reas.

A Fundao Manhia orienta-se no exercciodas suas actividades exclusivamente por finsde utilidade publica. A Fundao deveseguir, como norma permanente de actua-o, a cooperao com os departamentoscientficos e educacionais dasAdministraes central, provincial e local doEstado e com outras pessoas colectivas deutilidade publica, designadamente universi-dades e instituies cientficas, procurandosempre a mxima rentabilizao social doemprego dos seus recursos prprios.

As actividades de investigao relatadas ilus-tram como a Fundao contribuiu para cata-lisar o CISM na realizao da sua misso e apreparar-se para enfrentar com determina-o os desafios que tem pela frente.

Entre as inumerveis actividades cientficasdescritas no relatrio, destaca-se o primeiroensaio clnico para avaliar a segurana, imu-nogenicidade e teste de conceito de eficciada vacina de malria RTS,S/AS02D em crian-as menores de um ano, que mostrou asegurana, tolerncia e eficcia contra infec-o.

De imediato, o principal desafio do Centro finalizar o plano estratgico enquanto con-clui as actividades de pesquisa em curso, einiciar novos projectos como o ensaio clnicode fase III da vacina RTS,S/AS01E, previstopara comear no segundo semestre de2009.

Mas quero chamar a ateno de todos osparceiros para o maior desafio que aFundao tem: o do desenvolvimento dosrecursos humanos sem os quais a realizaodo ambicioso programa que temos nopoder ser possvel.

Finalmente, quero agradecer a todos os queno passado e no presente estiveram dumamaneira ou doutra associados e apoiando Fundao Manhia. Uma especial apreciaovai para todos os que participam nas suasactividades.

PREFCIO

Carta do Presidente do Conselho de Patronos da Fundao Manhia

Dr. Pascoal M.MocumbiPresidente eFundador HonorrioFundao Manhia

Relatrio de actividades 2007-08 | 5

O Centro de Investigao em Sade deManhia (CISM) foi criado em 1996 com oobjectivo de impulsionar e conduzir inves-tigao biomdica em reas prioritrias desade. Desde a sua criao, o Centro des-envolveu-se seguindo a orientao de umPrograma de Cooperao Bilateral entre osGovernos de Moambique e de Espanha ecom o apoio do Hospital Clnic daUniversitat de Barcelona (por via daFundaci Clnic per a la RecercaBiomdica). Este modelo permitiu o cresci-mento e desenvolvimento do CISM duran-te 12 anos.

Nos ltimos anos identificou-se a necessi-dade de dotar o CISM de uma estruturalegal moambicana, que permitisse a suasustentabilidade e autonomia a longoprazo, mantendo, ao mesmo tempo, oenvolvimento e compromisso dos parceirosque o formam. Como resposta a estanecessidade foi criada em Fevereiro de2008 a Fundao Manhia (FM).

Esta Fundao uma instituio sem finslucrativos, criada pelos GovernosMoambicano e Espanhol, o InstituoNacional de Sade de Moambique (INS) e aFundaci Clnic per a la Recerca Biomdica.A FM dirigida pelo Conselho de Patronos,presidido pelo Dr. Pascoal Mocumbi,Membro Fundador Honorrio, e peloConselho de Administrao, que so asses-sorados pelo Conselho Cientfico. A criaoda Fundao foi um dos marcos mais impor-tantes no desenvolvimento do Centro.

O CISM iniciou a finais de 2008 a elabora-o do seu Plano Estratgico que vai defi-nir os principais objectivos do Centro paraos prximos 5 anos. Para alcanar estesobjectivos, o Centro dispe de uma equipa

de trabalho multinacional, onde trabalhampesquisadores moambicanos formados noCISM e em outros centros. Neste sentido, ocrescente nmero de pesquisadores nacio-nais formados no Centro uma demons-trao de como os esforos de formaodurante os ltimos 13 anos esto a rever-ter em um benefcio para o Centro e parao pas.

A esta equipa jovem, dinmica e compro-metida, somam-se as parcerias estratgicasdo CISM com outros centros de pesquisa.Em um mundo aberto, multicultural, com-petitivo e inter-conectado de forma cres-cente, o xito no cumprimento das metastraadas pelo CISM vai depender da nossacapacidade de manter um ambiente de tra-balho e troca de conhecimento estimulan-te, fortalecer as nossas parcerias econtinuar com a formao de futurosinvestigadores.

O presente relatrio apresenta as actividadesrealizadas durante o binio 2007-08.Durante este perodo o Centro continuou acontribuir para a melhoria do conhecimentodas doenas prioritrias em Moambique eem outros pases da frica Subsariana. Almdas actividades mais conhecidas no mbitodo desenvolvimento de ferramentas de tra-tamento e preveno da malria, o Centrotem vindo a fazer nos ltimos anos um tra-balho de pesquisa crescente em outrasdoenas prioritrias como as infeces respi-ratrias, as diarreias ou o HIV/SIDA.

Este incremento da actividade de pesquisatem sido acompanhado de um fortaleci-mento da rea de formao, que chavepara a sustentabilidade do Centro. Por lti-mo, a nossa actividade assistencial oreflexo do nosso compromisso com a me-

PREFCIO

Carta do Presidente do Conselho de Administrao da Fundao Manhia e o Director do CISM

Prof. Pedro L. AlonsoPresidente do Conselhode AdministraoFundao Manhia

Dr. Eusbio V. MaceteDirectorCentro de Investigaoem Sade de Manhia

6 Centro de Investigao em Sade de Manhia

lhoria da sade da populao do Distritode Manhia e a nossa colaborao e parce-ria com as autoridades sanitrias quer anvel distrital quer nacional.

O trabalho desenvolvido foi possvel graas dedicao e esforo do nosso pessoal, colaborao dos nossos parceiros, con-fiana e suporte dos nossos financiadorese, sobretudo, colaborao e participaoda populao do Distrito de Manhia nasnossas actividades. O Centro agradece a

todos estes, por tornarem possvel o seudesenvolvimento e a melhoria da sade dapopulao.

Olhando para o futuro, h grandes desa-fios da sade que vo precisar do esforoconjunto da comunidade internacional.Arraigado em Manhia, uma pequenarea rural no sul de Moambique, oCentro vai continuar a trabalhar e contri-buir para o cumprimento da agenda dasade global.

Relatrio de actividades 2007-08 | 7

O Centro de Investigao em Sade deManhia (CISM) um Centro de pesquisa,que tem como misso impulsionar e condu-zir investigao biomdica em reas priori-trias de sade para promover esalvaguardar a sade da populao.

O CISM est localizado em Manhia, umavila que dista cerca de 80km da cidadecapital Maputo, ao norte da provncia como mesmo nome (no sul de Moambique).Esta vila encontra-se numa zona de peque-no planalto em volta do rio Inkomati. ODistrito de Manhia conta com uma super-fcie de 2.500 km2 na qual vivem perto de156.000 habitantes.

PESQUISA

A agenda de pesquisa do CISM est dirigidaaos problemas prioritrios de sade emMoambique, que so representativos deoutros pases da frica Subsariana.

No Centro trabalham pesquisadores de dis-tintas reas de conhecimento e fomenta-seum enfoque multidisciplinar com o objecti-vo de maximizar a translao dos resultadosobtidos no laboratrio pesquisa clnica edesenvolvimento de ferramentas de contro-lo e tratamento das doenas. Como resulta-do, os projectos de pesquisa sodesenvolvidos normalmente por equipasque incluem reas como a imunologia, abiologia molecular, a epidemiologia ou ascincias sociais.

O Centro mantm colaboraes estveis depesquisa com centros nacionais e internacio-nais. Neste contexto, o Centro tem umaassociao estratgica com o Hospital Clnic/ Universitat de Barcelona e o Centre deRecerca en Salut Internacional de Barcelona(CRESIB), instituies que contriburam paraa criao e desenvolvimento do Centro nosltimos anos. Como resultado, muitos pro-jectos de pesquisa so realizados em colabo-rao com estas instituies.

INTRODUO

Entrada do CISM.

8 Centro de Investigao em Sade de Manhia

Para o desenvolvimento da sua actividadecientfica, o Centro dispe de trs platafor-mas (demogrfica, geogrfica e de morbi-lidade) numa rea de 500 km2 ondehabitam cerca de 84.000 pessoas. Nestarea de estudo, as casas esto geoposicio-nadas e a populao recenseada. O siste-ma de vigilncia de morbilidade recolhe,de forma contnua, informao de todas asvisitas e internamentos de crianas meno-res de 15 anos nos centros sanitrios darea de estudo.

Nos ltimos anos, o Centro tem contribudopara o desenvolvimento de ferramentas detratamento e preveno da malria e, deforma crescente, tem ampliado as suas acti-vidades a outras doenas prioritrias.Actualmente a agenda de pesquisa doCentro inclui uma grande parte das causasprincipais de morte e doena em crianas emulheres grvidas.

Os projectos de pesquisa no perodo 2007-08 apresentam-se neste relatrio agrupadosnas seguintes reas:

Malria. HIV/SIDA e tuberculose. Doenas diarreicas. Pneumonias e outras doenas bacteria-

nas invasivas. Sade materna e reprodutiva. Antropologia mdica e demografia. Outras doenas.

FORMAO

A formao um dos principais eixos deactividade do CISM. Moambique, comooutros pases africanos, tem um dficitestratgico de recursos humanos comqualificao alta, tambm na rea deinvestigao.

O CISM contribui para o fortalecimento docapital humano no pas mediante a forma-o de pesquisadores e outro pessoal tcni-co que possam garantir o esforocontinuado na luta contra as doenas.Assim, mais de 10 licenciados esto em dis-tintas fases de formao, que normalmentefinalizam com um doutoramento.

ASSISTNCIA SANITRIA

A melhoria da assistncia no distrito deManhia outra das prioridades do CISM.O Centro trabalha em estreita colaboraocom o Centro de Sade da Manhia, oHospital Distrital de Manhia e as autori-dades sanitrias de Moambique (aDireco Distrital de Sade, a DirecoProvincial de Sade e o Ministrio daSade), com o objectivo de beneficiar comunidade com a presena de pessoalsanitrio do Centro e avanos da pesquisadesenvolvida.

ESTRUTURA DO CENTRO

O CISM est organizado em 4 reas, nome-adamente: investigao, servios, formaoe administrao e finanas.

A rea de investigao engloba as acti-vidades cientficas do Centro e respons-vel pela coordenao e seguimento dosprojectos.

A rea de servios inclui os departamentosque providenciam servios aos projectos depesquisa, da qual fazem parte:

O Departamento de Demografia, res-ponsvel pela gesto da plataforma geo-grfica e de vigilncia demogrfica.

O Departamento de Cincias Sociais,que gere as relaes do Centro com acomunidade e apoia os projectos de pes-quisa que tm implicaes sociolgicas eantropolgicas.

O CISM est localizado noDistrito de Manhia, no sul de

Moambique.

Relatrio de actividades 2007-08 | 9

O Departamento de Clnica, que gere aplataforma de vigilncia de morbilidade ecoordena as actividades de assistnciamdica que o Centro realiza nos centrosde sade da rea de estudo, em colabo-rao com a Direco Distrital de Sade.

O Departamento de Laboratrio, res-ponsvel por gerir o funcionamento dolaboratrio e prestar servios de diagns-tico aos projectos do CISM e ao HospitalDistrital de Manhia.

O Departamento de Gesto deDados e Tecnologias da Informao,que gere os dados provenientes da pla-taforma de morbilidade e os distintosprojectos de pesquisa do Centro. Estetambm administra a rede e os equipa-mentos informticos e de telecomunica-es do Centro.

Distrito de Manhia com area de estudo.

A rea de formao desenvolve as activida-des e programas de formao do Centro,assim como as relaes do CISM com insti-tuies acadmicas.

A rea de administrao e finanasgarante o correcto funcionamento geral ea gesto econmico-financeira do Centro edos seus projectos de investigao. igual-mente responsvel pela gesto dos recur-sos humanos e materiais do Centro. Estarea gerida pelo Director Econmico-Financeiro.

FUNDAO MANHIA

O CISM foi criado no ano de 1996 sob umprograma de colaborao entre os gover-nos de Moambique e Espanha. Durante osltimos anos foi identificada a necessidadede dotar o Centro de uma estrutura jurdi-co-legal moambicana, para garantir a sus-tentabilidade do Centro a longo prazo e asua projeco quer a nvel nacional querinternacional.

Para dar resposta a esta necessidade foicriada a 25 de Fevereiro de 2008 aFundao Manhia (FM), que actualmen-te a instituio proprietria do CISM e res-ponsvel pela sua gesto.

A FM uma fundao de direito moambi-cano, de utilidade pblica, criada pelaRepblica de Moambique, o Reino deEspanha, o Instituto Nacional de Sade, aFundaci Clnic per a la Recerca Biomdicae o Dr. Pascoal Mocumbi como membrofundador honorrio. A FM tem por fim rea-lizar e promover actividades no campo dasade e desenvolvimento cientfico e tecno-lgico, visando atender s necessidades dopas e desenvolver a capacitao nacionalnessas reas.

Os rgos de governo da FM so oConselho de Patronos e o Conselho deAdministrao, nos quais esto actualmen-te representados os fundadores da FM. AFM tem ainda um Conselho CientficoExterno, que um rgo consultivo doConselho de Administrao e do Conselhode Patronos.

10 Centro de Investigao em Sade de Manhia

Membros do Conselho de Administrao

PROF. PEDRO L. ALONSO(Presidente)

Director

Centre de Recerca en Salut

Internacional de Barcelona

Espanha

DRA. GERTRUDES JOSMACHATINEDirectora Nacional de

Planificao e Cooperao

Ministrio da Sade

Governo de Moambique

DR. ILESH JANIInstituto Nacional de Sade

Moambique

SR. SERGIO MARTNMORENOAgencia Espaola de

Cooperacin Internacional para

el Desarrollo

Governo de Espanha

PROF. LIDIA BRITOUniversidade Eduardo

Mondlane

Moambique

CISM

Organograma da Fundao Manhia e o CISM.

Director

Dr. Eusbio V. Macete

rea deFormao

rea deservios

rea deAdministrao e

Finanas

Conselho de Patronos

Presidente: Dr. Pascoal M. Mocumbi

Conselho de Administrao

Presidente: Prof. Pedro L. Alonso

rea cientfica

DR. PASCOALM. MOCUMBI(Presidente)

Fundador Honorrio

Fundao Manhia

DRA. AIDA LIBOMBOVice-ministra de Sade

Ministrio da Sade

Governo de Moambique

DR. JOO DE CARVALHOFUMANEDirector

Instituto Nacional de Sade

Moambique

SR. JUAN MANUEL MOLINALAMOTHEEmbaixador de Espanha em

Moambique

Governo de Espanha

DR. RAIMON BELENES IJUREZ*Conselheiro Delegado

Hospital Clnic de Barcelona

Espanha

PROF. DDAC RAMREZ*Rector

Universitat de Barcelona

Espanha

Membros do Conselho de Patronos

*O representante da Fundaci Clnic pode ser quer o Prof. Ramrez quer o Dr. Belenes.

1SECO

Investigao

12 Centro de Investigao em Sade de Manhia

epidemiolgica da malria no pas para estabelecer a preva-lncia e intensidade da infeco em crianas menores de 10anos. O estudo fez parte dos inquritos de rotina do PNCMdo Ministrio da Sade.

Este inqurito foi realizado entre Fevereiro 2002 e Abril2003, tendo envolvido 24 distritos do pas e as respectivascasas. Um total de 8.816 crianas foram recrutadas, etomou-se a temperatura axilar e uma amostra de sangue decada uma delas para determinar a presena de parasitas emsangue mediante microscopia e o hematcrito.

A prevalncia mdia de parasitas em sangue foi de 58,9%,a maioria dos casos por P. falciparum (89%). A prevalnciade gametcitos foi de 5,6%. O peso da malria foi maiornas regies costeiras e do norte do pas. O pico de infecoregistou-se durante o segundo ano de vida das crianas edecresceu com a idade. A prevalncia mdia de anemia foide 69,8% e, das crianas anmicas, 11,5% tinham umaanemia grave. Os nveis mais altos de anemia foram regis-tados na regio norte e central do pas (77,9% e 79,4%respectivamente).

Estes resultados confirmam que a malria, principalmente acausada pelo P. falciparum, endmica em todo o pas.Com estes resultados pode-se estimar que 2,6 milhes decrianas menores de 10 anos no pas tm parasitas no san-gue, e que 3,8 milhes esto anmicas. O peso da malriae da anemia relacionada com a malria nas crianas consti-

CARACTERIZAO EPIDEMIOLGICA ECLNICA DA MALRIA

O CISM tem vindo a contribuir na caracterizao epidemio-lgica e clnica da malria desde o incio das suas activida-des. Trabalhos anteriores incluram um estudo da incidnciada malria em crianas no Distrito de Manhia (Sate et al.,Trans R Soc Trop Med Hyg 2003;97) e dos indicadores mala-riomtricos nessa rea (Sate et al., Trans R Soc Trop MedHyg 2003;97). Durante o perodo 2007-08 o Centro conti-nuou a contribuir com resultados sobre a epidemiologia damalria em Moambique e caracterizao da malria emcrianas, adultos e mulheres grvidas.

Epidemiologia da malria em Moambique

Tradicionalmente, a estimativa do peso da malria baseia-seprimariamente em informao de mortalidade e morbilida-de recolhida pelos sistemas de informao de sade, e namaioria dos pases da frica Subsariana a fonte de informa-o costuma ser s dos servios sanitrios. Mesmo assim, osistema de sade no cobre muitas zonas rurais onde gran-de parte dos casos de malria acontecem. EmMoambique, a ltima estimativa da prevalncia de malriano pas foi feita durante a dcada de 1950.

O Centro, em colaborao com o Programa Nacional deControlo da Malria (PNCM), fez uma avaliao da situao

Segundo o World Malaria Report 2008 da Organizao Mundial da Sade (OMS), estima-se que a malria causaaproximadamente 250 milhes de casos e 1 milho de mortes por ano no mundo. A frica Subsariana a regiomais afectada pela doena, onde acontecem cerca de 85% dos casos e 90% das mortes por malria. As crianasmenores de 5 anos e as mulheres grvidas so os grupos mais vulnerveis e a malria continua a ser a primeira causade morte em crianas africanas nesta faixa etria.

Actualmente, o controlo da malria baseia-se em trs estratgias bsicas: (i) tratamento rpido e eficaz dos casoscom combinados de artemisininas e Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) na gravidez, (ii) controlo vectorialcom pulverizao intra-domiciliria com insecticidas e (iii) diminuio do contacto homem-vector com redes mos-quiteiras impregnadas de insecticida.

A malria constitui uma das principais linhas de investigao do CISM, que tem contribudo nos ltimos anos parao desenvolvimento e avaliao de novas estratgias de controlo, como o TIP infantil e na gravidez, a vacina RTS,S/ASe novos tratamentos combinados com artemisininas. O Centro tambm est a trabalhar em aspectos imunolgicose moleculares da malria, como o estudo do desenvolvimento da imunidade natural adquirida malria em crian-as e os mecanismos patognicos envolvidos na malria grave e na malria placentria.

MALRIA

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 13

dos no HDM tinham malria e 13% tinham malria grave.As crianas menores de 2 anos representaram quase 60%do total de casos. A taxa de letalidade da malria foi de1,6% e da malria grave de 4,4%. Quase 19% do total demortes intra-hospitalares foram por malria.

Os sinais mais prevalentes entre os casos de malria graveforam prostrao (55%), distress respiratrio (41%) e ane-mia grave (17%). A anemia grave e a impossibilidade debuscar o mamilo da me foram factores de risco indepen-dentes para morte em crianas menores de 8 meses deidade. Em crianas de 8 meses a 4 anos de idade, os facto-res de risco foram malnutrio, hipoglicmia, tiragem,impossibilidade de se sentar e histria de vmitos.

As incidncias comunitrias mnimas para malria gravepor 1.000 criana-ano a risco foram de 27 em crianasmenores de um ano, 23 em crianas de 1 a

14 Centro de Investigao em Sade de Manhia

malria no complicada (35,3%) e de malria grave(48,6%) durante um perodo de 18 meses aps a ltimadose de vacina.

As crianas menores de um ano so as que tm maior riscode malria grave e, por outro lado, o Programa Ampliadode Vacinao (PAV) tem sido chave no incremento dacobertura das vacinaes. Por estas razes, o objectivo do

faz necessrio ter mais informao da histria naturalda malria quando afecta a camada adulta, para perce-ber a dinmica da infeco da malria e a sua interac-o com o sistema imunitrio. Para isso, o CISM fez umestudo para avaliar o status clnico, parasitolgico ehematolgico de adultos que esto expostos malria ecaracterizar as parasitas destes indivduos que adquiremprogressivamente uma imunidade protectora contra amalria.

Um estudo transversal envolvendo 249 adultos foi feito narea de estudo. Foi colhida informao referente ao estadoclnico, parasitolgico e hematolgico. As infeces sub-microscpicas e mltiplas tambm foram analisadas porPolymerase Chain Reaction (PCR). Do estudo efectuadoconstata-se que a prevalncia da infeco por P. falciparumpor microscopia foi de 14% e por PCR de 42%, decrescen-do progressivamente com a idade. As infeces sub-micros-cpicas aumentavam com a idade e a multiplicidade deinfeco decrescia. A anemia s esteve relacionada com aparasitemia detectada por PCR.

Os dados sugerem que os adultos desenvolvem uma imuni-dade protectora no esterilizadora. Viu-se que h poucaespecificidade nos sinais e sintomas da malria em adultos(nenhum dos adultos tinha febre mesmo tendo parasite-mia), o que indica que deveria ser desenvolvida uma defini-o de malria mais sensvel para adultos, incluindo, almda parasitemia, outros sinais e sintomas como diarreia oucefaleia.

Malria na gravidezVer seco Sade materna e reprodutiva.

DESENVOLVIMENTO CLNICO DEFRMACOS, VACINAS E OUTRASFERRAMENTAS DE CONTROLO

Desenvolvimento clnico da vacina RTS,S

A vacina RTS,S formulada com adjuvantes da famlia AS0de GlaxoSmithKline (GSK) actualmente o candidato maisprometedor. Esta uma vacina pre-eritroctica contra P. fal-ciparum que contm uma protena recombinante do cir-cumsporozoito e o antgeno de superfcie da hepatite B. OCISM est a trabalhar desde o ano de 2002 no desenvolvi-mento clnico desta vacina, em colaborao com PATHMalaria Vaccine Initiative (MVI) e GSK Biologicals. Duranteeste perodo o Centro tem feito diversos ensaios de fase I,I/IIb e IIb.

Em 2003 o Centro fez o primeiro ensaio de fase IIb emcrianas de 1 a 4 anos de idade que mostrou que a RTS,Sreduz o risco de infeco pelo P. falciparum, os episdios de

MALRIA

Desenvolvimento de estratgias de preveno da malria no CISM

O CISM tem tido desde a sua criao uma actividadeintensa no desenvolvimento de novas estratgias depreveno e tratamento da malria em crianas e mul-heres grvidas. Entre os resultados mais importantes doCentro esto:

Primeira prova de conceito feita em crianas de 1 a4 anos da vacina de malria RTS,S/AS02A. O ensaiomostrou uma eficcia contra malria clnica(35,3%) e malria grave (48,6%) durante pelomenos 18 meses (Alonso et al., Lancet 2004; 364,Alonso et al., Lancet 2005; 366)

Desenvolvimento do Tratamento IntermitentePresuntivo (TIP) como estratgia de controlo damalria em crianas, que mostrou uma reduo naincidncia de malria clnica de 22,2% e dos inter-namentos de 19% durante o primeiro ano de vida(Macete et al., J Infect Dis. 2006; 194).

Primeiro ensaio da vacina de malria RTS,S/AS02Dem recm nascidos. O ensaio mostrou uma eficciacontra infeco de 65,9%, sendo a primeira vezque se mostra que se pode proteger os recm nas-cidos com uma vacina de malria (Aponte et al.,Lancet 2007; 370).

Primeiro ensaio para avaliar a eficcia combinadade duas estratgias de controlo da malria em mul-heres grvidas: as redes mosquiteiras e o TIP(Menndez et al., PLoS ONE 2008; 3).

Contribuio ao registo da formulao solvel doCoartem para uso peditrico (Abdulla et al.,Lancet 2008; 372)

O Centro prev, durante o ano de 2009, iniciar novosestudos de desenvolvimento de estratgias de controloda malria, nomeadamente a fase III da vacina de mal-ria RTS,S/AS01E e o ensaio para avaliar o uso de novosfrmacos para a preveno da malria em mulheresgrvidas a travs do TIP.

Eficcia e segurana da formulao peditrica solveldo Artemeter-Lumefantrina

O Coartem (Artemeter-Lumefantrina) actualmente o tra-tamento de segunda linha contra a malria emMoambique. Os comprimidos que existem actualmenteso difceis de administrar em crianas e precisam ser esma-gados. O Centro esteve envolvido num ensaio clnico alea-torizado de no inferioridade para avaliar a eficcia, asegurana, a tolerncia e a farmacocintica da formulaopeditrica do Coartem em comprimidos solveis para sus-penso oral, em comparao com os comprimidos amassa-dos em crianas com pesos entre 5 e 35 kg com malriano complicada por P. falciparum.

desenvolvimento clnico da RTS,S fazer o registo da vaci-na para ser usada em bebes, juntamente com o resto devacinas do PAV.

O CISM fez o primeiro ensaio clnico para avaliar a seguran-a, imunogenicidade e teste de conceito de eficcia daRTS,S/AS02D em crianas menores de um ano. Os resulta-dos deste ensaio clnico de fase I/IIb, publicados em 2007,mostraram que a RTS,S/AS02D segura e bem tolerada. Ocandidato tambm induziu ttulos altos de anticorpos con-tra o circumsporozoito e a eficcia ajustada da vacina con-tra infeco foi de 65,9% (95% CI 42,679,8%,p

16 Centro de Investigao em Sade de Manhia

com o financiamento da EDCTP e est a ser feito em 10centros localizados em 7 pases africanos (Burkina Faso,Gabo, Moambique, Nigria, Ruanda, Uganda e Zmbia),sendo a East African Network (EANMAT) a entidade respon-svel pela monitorizao.

O estudo tem como objectivo estabelecer a segurana e aeficcia destas novas combinaes durante 28 dias ps tra-tamento e determinar a taxa de re-infeco durante os 6meses seguintes. O CISM recrutou 500 crianas com ida-des compreendidas entre os 6 meses e os 5 anos e commalria no complicada, as quais foram tratadas com umadas combinaes. Depois estas crianas tiveram umacompanhamento clnico atravs de uma deteco activadurante 28 dias e por deteco passiva at 6 meses aps otratamento.

Preveno da malria em mulheres grvidasVer seco Sade materna e reprodutiva.

IMUNIDADE CONTRA A MALRIA

Exposio ao P. falciparum e desenvolvimento daimunidade contra a malria em crianas menores de 1 ano

Pessoas vivendo em regies da frica Subsariana onde amalria endmica e que esto repetidamente expostas infeces por P. falciparum, desde o nascimento desenvolvemuma Imunidade Natural Adquirida (INA) contra o parasita.

Em reas com transmisso anual e estvel, quase no oco-rrem casos de malria grave nem mortes associadas a mal-ria depois de cerca de 5 anos de idade, e a incidncia demalria clnica e a prevalncia e a densidade de infecodecrescem com a idade. Em reas com uma transmissomuito intensa, a transio para esta fase de imunidade con-tra a malria ocorre ainda mais cedo. A aquisio da INAdepende tanto da idade como da intensidade da transmis-so, mas at hoje tem sido difcil medir, de forma indepen-dente, a contribuio feita por estas duas variveis.

O desenvolvimento da INA contra o P. falciparum aindapouco conhecido. Estudos anteriores sobre tratamento pro-filctico contnuo ou intermitente contra a malria emcrianas menores de um ano sugerem que a idade da pri-meira exposio ao P. falciparum durante o primeiro ano devida pode ser importante para determinar o desenvolvi-mento da INA. Aprofundar conhecimentos nesta rea temuma importncia primordial para futuras estratgias decontrolo de malria e, especificamente, de vacinao.

O CISM est a realizar um estudo para avaliar o efeito daidade de exposio ao P. falciparum no desenvolvimentoda imunidade natural adquirida em crianas menores de 1

Este ensaio clnico faz parte do plano de desenvolvimentoclnico desta formulao para uso em crianas, e foi finan-ciado por Medicines for Malaria Venture (MMV) e Novartis.O estudo foi feito em 5 pases (Benin, Qunia, Mali,Tanznia e Moambique) e envolveu 899 crianas. Os resul-tados mostraram que o Coartem administrado em seisdoses com a nova formulao peditrica mais eficaz doque os comprimidos amassados que actualmente se estoa utilizar.

Desenvolvimento clnico do DHA+PPQ

O CISM participou num ensaio clnico multicntrico para odesenvolvimento clnico do Eurartesim (Dihidroartemisinina(DHA) + Piperaquina (PPQ)). O ensaio de fase III envolveu 5centros africanos (Burkina Faso, Moambique, Qunia,Uganda e Zmbia) e um total de 1.500 participantes de 6 a59 meses de idade com malria por P. falciparum no com-plicada, que foram seguidos at 42 dias depois do trata-mento. Durante o ensaio, as crianas foram seleccionadasde forma aleatorizada a receber Eurartesim ou Coartem,com o objectivo principal de demonstrar a no inferiorida-de do Artekin (com uma margem de 5%). Os dados estoem anlise e os resultados esto a ser preparados para adevida publicao e envio s autoridades reguladorasdurante o ano de 2009.

Estudo para comparar a eficcia de 4 possveiscombinaes de frmacos baseadas em artemisininas

O CISM est a participar num estudo multicntrico de faseIV, aleatrio, no cego e de mltiplos braos, desenhadopara comparar a eficcia de 4 possveis combinaes anti-malricas, todas elas com derivados das artemisininas, notratamento da malria no complicada. O estudo conta

MALRIA

Microscopistas no laboratrio do CISM.

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Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 17

indicando que a interveno no afecta negativamente aaquisio de anticorpos contra a malria. Estes resultadoscontrastam com os encontrados no contexto do uso deprofilaxia de forma continuada, onde h um efeito clniconegativo e imunolgico. As anlises indicam que os anticor-pos do grupo que recebeu o placebo no foram mais altosque no grupo que recebeu SP. Os resultados foram obtidosatravs de anlises que tiveram em conta os efeitos de con-fuso de variveis, como os episdios prvios de malria cl-nica ou a parasitemia no momento das visitas.

Neste momento, esto em curso anlises para investigar osefeitos do TIP infantil com SP em outras respostas de anti-corpos que se pensa estarem envolvidas na adquisio daimunidade, como os antgenos variveis de superfcie (VSA)e os anticorpos inibidores do crescimento.

Efeito do TIP na gravidez no desenvolvimento daimunidade

Dentro do ensaio clnico do Tratamento Intermitente Presuntivo(TIP) na gravidez com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) que foifeito no CISM (ver seco Sade materna e reprodutiva), ini-ciou-se um estudo para avaliar o impacto do TIP na gravidezcom SP no status imunolgico das mes no momento do partoe das crianas durante o primeiro ano de vida.

Participaram deste estudo um subgrupo de 300 mulherescom as suas respectivas crianas, durante o qual foram ana-lisadas amostras de sangue das mes e das crianas paradeterminar o tipo e o nvel de diferentes anticorpos contravrios antgenos do parasita. Para o ano de 2009 est pre-vista a finalizao da anlise dos dados.

ano. O estudo parte do consrcio AgeMal financiadopela Unio Europeia.

O estudo um ensaio clnico aleatorizado com 3 braos nosquais a idade de exposio ao P. falciparum controladaadministrando quimioprofilaxia nas crianas durante dife-rentes perodos do primeiro ano de vida. O risco de malriaclnica e anemia durante o segundo ano de vida e o tipo e aqualidade das respostas imunitrias sero comparados entreos diferentes grupos. Tambm ser avaliado o papel dostress oxidativo e dos factores genticos do hospedeiro nodesenvolvimento da imunidade natural adquirida. O estudovai ser finalizado e analisado durante o ano de 2009.

Efeito do TIP infantil no desenvolvimento daimunidade

Em reas com uma alta transmisso da malria, as crianasmenores de um ano so as que sofrem mais desta doena.Por isso, este grupo etrio um dos principais alvos dasestratgias de preveno.

O Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) infantil consistena administrao de antimalricos atravs do PAV e temdemonstrado eficcia na preveno da malria em crianas.

Uma das questes importantes na implementao de estra-tgias de preveno da malria, como o TIP infantil, ava-liar o impacto no desenvolvimento da Imunidade NaturalAdquirida (INA). Estudos recentes mostraram que o uso dequimioprofilaxia em crianas pode impedir o desenvolvi-mento desta imunidade. No entanto, estudos de TIP infan-til realizados na Tanznia e em Moambique indicam que otratamento intermitente no s reduz o risco de malriasem interferir no desenvolvimento da INA, como podemesmo melhorar o desenvolvimento desta. Contudo, noexistiam estudos para avaliar as respostas imunes ao P. fal-ciparum no contexto do TIP infantil.

O CISM realizou um estudo para avaliar o desenvolvimentoda imunidade contra P. falciparum no contexto de umensaio clnico aleatorizado, duplo cego, para avaliar a efec-tividade do TIP infantil com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP)administrado aos 3, 4 e 9 meses de idade atravs do PAV.O estudo mostrou que o TIP infantil teve uma eficcia con-tra a malria clnica de 22,2% durante o primeiro ano.Utilizaram-se os anticorpos contra os antgenos da fase eri-troctica do P. falciparum MSP-1, AMA-1 e EBA-175 paramedir as respostas imunes. Estes antgenos jogam um papelcrtico durante a invaso dos eritrcitos e so utilizadospara o desenvolvimento de candidatos a vacinas.

O estudo mostrou que o TIP infantil com SP no modificaos nveis de anticorpos contra antgenos da fase eritrocticado P. falciparum durante os dois primeiros anos de vida,

MALRIA

Participante do estudo AgeMal recebendo a interveno.

18 Centro de Investigao em Sade de Manhia

mulheres grvidas do que nas mesmas mulheres antes deengravidar ou em outras mulheres no grvidas. A suscep-tibilidade infeco e a gravidade das manifestaes clni-cas so determinadas pelo nvel de imunidade antes dagravidez, o qual depende fundamentalmente da intensida-de e estabilidade da transmisso de malria.

Assim, verifica-se que em reas onde a transmisso estvel eo nvel de imunidade adquirida contra a malria alto, as pri-mparas so mais afectadas pela malria do que as multparas.

No entanto, os mecanismos envolvidos na susceptibilidadedas mulheres malria durante a gravidez so ainda descon-hecidos. Foi levantada a hiptese de que a sobreposio decitoquinas pr-inflamatrias (IFN-g, IL-2 e TNF-a) pode indu-zir a complicaes associadas de malria durante a gravidez.A hiptese mecnica assume que os rgos esto afectadosem funo do nmero de eritrcitos infectados (EI) seques-trados nos tecidos, o que induz concepo de que durantea gravidez o sequestro de EIs na placenta afecta de formaadversa as funes deste rgo, interferindo no intercmbiomaterno-fetal ao gerar alteraes hemodinmicas, hipoxia ereaces inflamatrias como a intervilosite crnica.

Neste contexto, o Centro est a investigar os mecanismosmoleculares implicados na adeso do P. falciparum pla-centa, para identificar antgenos que poderiam ser usadospara o desenvolvimento de vacinas contra a malria duran-te a gravidez. Para o efeito, est em curso o estudo sobreas caractersticas fenotpicas, antignicas e transcricionaisdos parasitas que sequestram na placenta, comparando-oscom os parasitas isolados do sangue perifrico de homensadultos, de mulheres adultas no grvidas e de purperas.

A correlao do fentipo de adeso destas populaesparasitrias com o seu perfil antignico e com o padro detranscrio permitir identificar as protenas do parasitaimplicadas na adeso placenta e avaliar, deste modo, ospotenciais mecanismos para reduzir os efeitos adversos damalria durante a gravidez.

Marcadores moleculares de resistncia no contextodo TIP infantil e TIP na gravidez com SP

O Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) infantil e na gra-videz com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) uma estratgiapotencial para o controlo da malria. Entretanto, existeuma preocupao em termos do possvel impacto que o TIPinfantil e o TIP na gravidez poderiam ter no incremento daresistncia do P. falciparum a SP, assim como o impacto des-tas resistncias na eficcia do TIP.

Os parasitas que esto seleccionadas por SP in vitro tendema ter mutaes nos genes, codificando as enzimas dihidro-folato reductasa (dhfr) e dihidropteroato sintasa (dhps).

BIOLOGIA MOLECULAR

Fentipos de adesividade nos eritrcitos infectadospor P. falciparum

S 1 a 2% dos casos de malria por P. falciparum acabamem doena grave, que pode apresentar-se atravs de dife-rentes sndromes, incluindo coma profundo (malria cere-bral), anemia grave, dificuldade respiratria com acidosemetablica e, menos frequentemente, falncia multi-org-nica. Todas estas sndromes podero ser fatais, como levar recuperao podendo deixar ou no sequelas. Contudo,a relao causal entre os sintomas e o processo patognicoexistente no est bem estabelecida e permanece um temade debate, em parte devido s escassas correlaes clnico-patolgicas da malria grave.

Assim, o Centro est a estudar se os isolados do P. falciparumtm propriedades intrnsecas de citoaderncia que se correla-cionam com a gravidade clnica, e qual a contribuio dosreceptores humanos especficos no fentipo de adeso dosparasitas. Para o efeito, sero comparadas as propriedadesde citoaderncia, a formao de rosetas e a aglutinao dosparasitas de P. falciparum isolados de crianas com malrialeve com os isolados de crianas com malria grave.

Est ainda prevista a avaliao do papel dos receptores gC1qR,CD36 e ICAM1 no perfil da citoaderncia in vitro dos parasitasisolados de crianas com malria leve e grave, para determinarse a adeso s clulas endoteliais ou aglutinao mediada porplaquetas via gC1qR est associada malria grave.

Caracterizao fenotpica, antignica e transcricionalde isolados placentrios de P. falciparum

Em zonas endmicas de malria, a prevalncia, densidade egravidade da infeco por P. falciparum so maiores nas

MALRIA

Activao de clulas T induzida por eritrcitos infectados por P. falciparum.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 19

Contudo, existem estudos que demonstram que estasmutaes no permitem predizer bem os nveis de eficciadeste frmaco em zonas com alta transmisso de malria.

O CISM realizou um estudo para avaliar os nveis de resis-tncia ao SP no contexto de estudos aleatorizados, duplocegos, para avaliar a eficcia do TIP infantil e o TIP na gra-videz. Em relao ao TIP infantil, comparou-se a frequnciados episdios clnicos de malria com mutaes em dhfr edhps entre as crianas que receberam SP ou placebo. Asmutaes analisadas foram as pontuais nos codones 108,51, 59 e 164 em dhfr e 437 e 540 em dhps. Tendo-se,igualmente, analisado o codon 76 do pfcrt (associado aresistncia cloroquina) e o codon 86 do pfmdr1 (associa-do a multi-resistncia).

O estudo mostrou que o TIP infantil est associado amudanas na prevalncia de gentipos envolvidos na resis-tncia contra SP. Por outro lado, o SP mostrou um alto nvelde eficcia na preveno dos episdios de malria em crian-as, indicando que a prevalncia de mutaes pode no serum indicador fivel para predizer a eficcia do SP em estra-tgias de preveno. O estudo das mutaes no contextodo TIP na gravidez est em fase de anlise.

MALRIA

Recolha de mosquitos na rea de estudo.

Ruth Aguilar 1, 2

Pedro Aide 1, 3

Pedro L. Alonso 1, 2

John J. Aponte 1, 2

Arnoldo Barbosa 1, 2

Quique Bassat 1, 2

Joseph Campo 2

Carlota Dobao 2

Raquel Gonzlez 2

Caterina Guinovart 2

Eusbio V. Macete 1, 4

Snia Machevo 1, 5

Alda Mariano 5

Maria Nlia Manaca 1

Alfredo G. Mayor 2

Clara Menndez 1, 2

Augusto Nhabomba 1

Diana Quelhas 1

Montse Renom 1

Mauricio Rodrguez 1, 2

Eduard Rovira 2

Jahit Sacarlal 1, 5

Elisa Serra 2

Esperana Sevene 5

Elisa Sicuri 2

Pesquisadores

1 Centro de Investigao em Sade de Manhia (CISM)

2 Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic/IDIBAPS,Universitat de Barcelona, Espanha

3 Instituto Nacional de Sade (INS), Moambique

4 Ministrio da Sade, Moambique

5 Universidade Eduardo Mondlane, Moambique

Eritrcitos infectados por trofozoitos do P. falciparum.

Perfil genotpico de isolados de P. falciparum obtidos na rea de estudo.

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Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 21

HIV/SIDA E TUBERCULOSE

Em 2008 a epidemia do HIV afectava mais de 35milhes de pessoas no mundo, sendo a regio dafrica Subsariana a mais afectada, absorvendoperto de 70% dos casos registados em todo omundo, segundo a Organizao Mundial da Sade(OMS).

Moambique faz parte dos pases do mundo maisafectados pelo HIV/SIDA, e segundo dados doMinistrio da Sade moambicano (MISAU) a pre-valncia estimada de infeco por HIV em mulheresgrvidas em 2005 era 9% no norte e 27% no sul dopas. Os dados do Programa de Preveno daTransmisso Vertical de 2007 em Manhia mostramque mais de 25% das mulheres grvidas observadasna consulta pr-natal so portadoras do HIV, o quereflecte a gravidade da situao nesta zona do pas.

A tuberculose (TB) uma das principais causas demorte em todo o mundo, e Moambique faz partedos pases mais afectados por esta doena. Dadosda OMS revelam que anualmente surgem quase 8milhes de novos casos de tuberculose e 1,6 milh-es de mortes so causadas por esta doena. A esti-mativa da incidncia anual de novos casos detuberculose em Moambique em 2008, foi de 443novos casos/100.000 habitantes, e a taxa de morta-lidade anual foi de 117/100.000 habitantes.

Existe uma associao crtica entre a tuberculose e o HIV em frica. A incidncia anual de tuberculose de at 10%em indivduos com o HIV, e de at 30% em adultos infectados com o HIV com imunodeficincia grave.

As actividades de investigao em HIV/SIDA e TB desenvolvidas pelo CISM durante o perodo 2007/08 tiveram comoobjectivos estudar a transmisso me-filho do HIV, a caracterizao da infeco pelo HIV e a resposta ao TratamentoAnti-Retroviral (TARV) em adultos, bem como o desenvolvimento de ferramentas de preveno das duas doenas. Nestarea desenvolveram-se tambm estudos no mbito da antropologia mdica, que so apresentados na correspondenteseco deste relatrio. Por ltimo, todas estas actividades so feitas no contexto de uma colaborao com o ProgramaNacional de Controlo da Tuberculose e o Programa Nacional de Luta Contra ITS/HIV/SIDA no Distrito de Manhia.

Pesquisadores no laboratrio de imunologia.

TRANSMISSO ME-FILHO DO HIV

Apesar de se constatar uma tendncia decrescente doscasos de transmisso me-filho (transmisso vertical) doHIV nos pases mais industrializados, na frica Subsarianaeste continua a ser um problema de sade pblica alarman-te, derivado do facto de que a maioria das mulheres ainda

do a luz sem saber o seu estado face ao HIV. Alm disso,as mulheres nesta regio do globo raramente tm acessoaos sistemas de preveno da transmisso vertical.

Um recm-nascido pode estar exposto ao HIV por via de umou vrios mecanismos diferentes. Em primeiro lugar notero, o feto pode entrar em contacto com o HIV atravs da

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22 Centro de Investigao em Sade de Manhia

CARACTERIZAO DA INFECO PELO HIVEM ADULTOS E DA RESPOSTA AO TARV

Caracterizao molecular do HIV em mulheres darea de estudo do CISM

H estudos que indicam que distintos subtipos de vruspodem ter caractersticas biolgicas distintas, que podemdeterminar a transmisso e progresso da doena. A cons-tante variao do vrus e a sua capacidade de fazer recom-binaes tambm podem afectar a resistncia do vrus aosfrmacos existentes, e aumentar as possibilidades desteescapar do sistema imunitrio. Por isso, a informao mole-cular dos vrus que circulam numa rea concreta pode terimportncia para melhorar o xito do tratamento e asmedidas de controlo.

Em geral, os vrus do subtipo C so responsveis por maisde 56% das infeces na regio Austral de frica. Mas,em Moambique h pouca informao da epidemiologiamolecular do vrus. Sendo assim, o Centro realizou umestudo para caracterizar a diversidade gentica, a evolu-o molecular e os padres moleculares dos vrus que cir-culam em mulheres que so abrangidas pela rea deestudo. Analisaram-se e compararam-se os vrus de HIVtipo 1 obtidos em 1999 e em 2004, durante os quais, asregies do genoma correspondentes ao Long-TerminalRepeat (LTR) U3, o envelope (env) C2V3C3 e a proteasa(pr) foram sequenciadas. A anlise filogentica revelouque todas as sequncias eram do subtipo C e que mesmo

placenta, que permevel ao vrus, e alm deste, foramsugeridos vrios outros mecanismos que descrevem umapassagem transplacentria do HIV. Em segundo lugar,durante o parto o beb est exposto s secrees cervicaise vaginais que contm o vrus. Finalmente, numa popula-o que utiliza predominantemente o leite materno, o lac-tante tambm est exposto ao HIV atravs deste.

Avaliao das crianas HIV negativas expostas aovrus durante a gravidez

Muitos estudos analisaram as respostas imunes especficase gerais ao HIV em adultos no infectados e expostos aovrus, mas poucos fazem referncia s crianas HIV negati-vas nascidas de mes HIV positivas em frica. Como conse-quncia, existe pouco conhecimento sobre as respostashematolgicas e imunolgicas nesta faixa etria.

Com vista a cobrir esta lacuna, o CISM iniciou um estu-do para caracterizar o estado imunolgico destas crian-as e compreender melhor o impacto do HIV materno norisco de morbilidade destas crianas durante o primeiroano de vida.

Efeito da preveno da malria na preveno datransmisso vertical do HIV

O HIV/SIDA e a malria constituem dois grandes problemasde sade pblica na regio da frica Subsariana. As inter-aces entre as duas doenas podem ser especialmenterelevantes durante a gravidez, afectando quer a me quera criana. O impacto de infeces como a sfilis e parasitasintestinais na transmisso me-filho do HIV tem sido deba-tido na literatura. O impacto da malria placentria nestatransmisso tem sido igualmente investigado, pese embo-ra, os estudos apresentem resultados contraditrios destainteraco.

A OMS recomenda que as mulheres grvidas, em reascom transmisso estvel de malria, recebam TratamentoIntermitente Presuntivo (TIP) na gravidez com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) e que usem redes mosquiteiras tratadascom insecticidas (ITN). Neste contexto, o Centro realizouum ensaio para avaliar a eficcia do TIP na gravidez comSP no mbito do uso de redes mosquiteiras. Integradodentro deste ensaio, foi realizado um estudo de avaliaodo impacto da malria placentria na transmisso me-filho do HIV.

O estudo mostrou que no existe uma diferena relevante natransmisso me-filho do HIV entre as mes que receberamTIP na gravidez com SP e as mes que receberam placebo. Osresultados do estudo sugerem a ligao entre a malria pla-centria, a anemia e a transmisso me-filho do HIV.

HIV/SIDA E TUBERCULOSE

Pessoal do Centro de Sade da Manhia a dar aconselhamento antes datestagem voluntria do HIV.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 23

ensaios de vacinas. neste mbito que o Centro est a ava-liar os parmetros clnicos, imunolgicos e virolgicos dainfeco aguda por HIV. Este estudo est enquadrado den-tro da rede African-European HIV Vaccine DevelopmentNetwork (AfrEVacc).

Avaliao da reconstituio do sistema imunitriodepois do inicio do TARV

Para desenhar estratgias inovadoras de terapia antiretrovi-ral especficas para o contexto Africano urgente obterinformao de base, aps o TARV na cintica da restaura-o imunitria e na dinmica das doenas oportunistas.

Neste sentido, o CISM realizou um estudo para avaliar osparmetros imunolgicos dos pacientes no programa TARVnos primeiros dois anos de tratamento. O projecto incluiu aavaliao da dinmica de restaurao de um sistema imuni-trio funcional aps o incio do TARV e a morbilidade asso-ciada com a Sndrome Inflamatria de ReconstituioImunitria (IRIS). A IRIS incide-se em pacientes que tm umaboa resposta virolgica e imunolgica ao TARV e que, para-doxalmente, pioram. Nestes doentes, supe-se que a res-taurao rpida de clulas activas funcionalmente tem umefeito imunopatolgico. A IRIS relaciona-se com um nme-ro crescente de manifestaes infecciosas, auto-imunes eneoplsicas. O estudo incluiu, igualmente, a estimativa deprevalncia das diferentes doenas relacionadas com a IRIS,como por exemplo o sarcoma de Kaposi.

Os resultados sobre os factores de risco para o desenvolvi-mento do sarcoma de Kaposi j foram apresentados e aanlise do estudo ser finalizada durante o ano de 2009.

DESENVOLVIMENTO DE FERRAMENTAS DETRATAMENTO E PREVENO

Desenvolvimento de Microbicidas

Embora o uso consistente e correcto dos preservativosconstitua a forma mais efectiva de proteco contra o HIVem relaes heterossexuais, as mulheres nem sempre tm opoder de negociar o seu uso com os seus parceiros. Nestecontexto, os microbicidas (geles vaginais protectores deinfeco por HIV) so uma ferramenta que permitiria que asmulheres protegessem-se da infeco nos casos em queno seja possvel negociar o uso do preservativo. Estudosmostram que um microbicida, mesmo que tivesse efectivi-dade parcial, poderia prevenir at 6 milhes de infeces.

O Centro participa na rede Microbicides DevelopmentProgram (MDP), que tem por objectivo o desenvolvimento demicrobicidas. A investigao desenvolvida at agora centra-sena avaliao da aceitao e viabilidade dos ensaios com

nos casos em que estas eram predominantemente CCR5-tropic (R5), as variantes CXCR4-tropic (X4) foram tambmidentificadas (13%).

Verificou-se ainda que as sequncias estavam relacionadascom as de referncia encontradas em pases vizinhos. Noentanto, as sequncias analisadas em 2004 mostram maiordiversidade gentica do que as do ano de 1999. Os resulta-dos indicam ainda uma importante diversificao do vrussubtipo C na rea.

Identificao e caracterizao da infeco aguda peloHIV em adultos

Para que as actividades de preveno do HIV sejam efecti-vas, mostra-se importante detectar a infeco o mais cedopossvel. A histria natural do HIV, na falta de tratamento,segue trs fases distintas de infeco: aguda, crnica eSIDA. O diagnstico da infeco do HIV normalmenteefectuado atravs de medidas serolgicas, que detectamanticorpos especficos do HIV produzidos no incio da fasecrnica da infeco. Os anticorpos no so detectados nafase aguda. No entanto, existe uma evidncia cada vezmaior de que o potencial de transmisso do HIV na fase deinfeco aguda aumenta drasticamente, devido aos altosnveis de carga viral no plasma e no tracto genital. Depoisda infeco aguda, a carga viral estabiliza durante o primei-ro ano e mantm-se a este nvel durante a fase crnica.

A caracterizao da infeco aguda e do ponto de equil-brio da carga viral na populao importante para caracte-rizar a dinmica de transmisso, constituindo umainformao importante para o desenho de ensaios de vaci-na de HIV. Alm disso, os dados sobre o ponto de equilbrioda carga viral jogam um papel relevante na avaliao dasintervenes de preveno e como ponto importante para

HIV/SIDA E TUBERCULOSE

Pesquisadores discutindo os resultados obtidos no citmetro de fluxo nolaboratrio de imunologia.

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24 Centro de Investigao em Sade de Manhia

As actividades no contexto da rede AfrEVacc no CISM voincluir o desenvolvimento de estudos para caracterizar aincidncia e a prevalncia na rea, assim como avaliar aviabilidade dos ensaios de vacina. Para o efeito, o labora-trio do Centro ser devidamente equipado para permi-tir a realizao de tcnicas de imunologia celular,necessrias para o desenvolvimento de ensaios de vacina.A rede tem como objectivo fazer um ensaio de fase I desegurana e imunogenicidade em um candidato a vacinacontra o HIV.

Capacitao para o desenvolvimento de vacinas detuberculose

A nica vacina comercializada contra a tuberculose oBacilo de Calmette-Gurin (BCG). Apesar dos resultadosheterogneos das anlises, a BCG parece ter uma protec-o parcial contra formas graves de tuberculose na infn-cia, mas parece pouco eficaz na proteco de formascomuns como a tuberculose pulmonar. O aumento brus-co de tuberculose em pases basicamente africanos comelevada prevalncia de infeco pelo HIV/SIDA tem preo-cupado as entidades sanitrias, apesar da ampliao eestmulo ao uso da BCG. Pelo que se faz necessria, e deforma urgente, a criao de uma nova vacina contra atuberculose.

Na ltima dcada vrios candidatos para vacina de tubercu-lose tm sido desenvolvidos e alguns j avanaram parafase I e mais recentemente para fase IIa.

O CISM est envolvido, desde 2007, numa rede internacio-nal chamada TBVACSIN, que tem como objectivo desen-volver as capacidades para a realizao de ensaios clnicosde vacinas contra a tuberculose. Neste momento, a redeconta com o envolvimento de 4 Centros africanos, nome-adamente: a Universidade de Makerere em Uganda,KEMRI/CDC em Kisumu, Qunia, SATVI em Cape Town,frica do Sul e o CISM em Manhia, Moambique. Paraeste ano a rede pretende comear um projecto financiadopela EDCTP, que tem em vista reforar as capacidades doCISM na realizao de ensaios clnicos de vacinas e efec-tuar um ensaio clnico de fase IIb dum candidato de vacinapara tuberculose em crianas.

Avaliao de uma combinao fixa de quatrofrmacos para o tratamento da tuberculose

O uso de medicamentos em Doses Fixas Combinadas (DFC)no tratamento da TB foi recomendado quer pela UnioInternacional Contra a Tuberculose e Doenas Respiratrias(The Union) quer pela OMS. As vantagens dos medicamen-tos em DFC incluem a preveno da resistncia aos medica-mentos devido mono-terapia, a reduo do risco de

microbicidas (ver seco Antropologia mdica e demografia).Com isto, o Centro pretende participar nos ensaios clnicos deeficcia da fase III de microbicidas nos prximos anos.

Capacitao para o desenvolvimento de vacinas deHIV/SIDA

Como acontece em outras doenas infecciosas, uma vaci-na segura, efectiva e acessvel seria uma ferramenta chavepara o controlo do HIV/SIDA, especialmente nos pasesmenos industrializados. Por isso, o CISM tem como objec-tivo contribuir para o desenvolvimento de novas vacinaspara o HIV.

Recentemente, o Centro integrou-se na rede African-European HIV Vaccine Development Network (AfrEVacc)financiada pela EDCTP. A AfrEVacc pretende desenvolveruma rede conjunta entre os Centros da Europa e da frica,utilizando os dados e conhecimentos de cada Centro paramelhorar as capacidades de realizao de ensaios de vacinacontra o HIV em Moambique, na Repblica da frica doSul e na Tanznia.

Esta rede trabalha em paralelo com outra rede de prepara-o para ensaios de vacina contra HIV (Red TamoVac) quetambm inclui Tanznia e Moambique. A rede vai colabo-rar com outras redes internacionais, como o consrcioEUROPRISE, o Global HIV Vaccine Enterprise e aInternational AIDS Vaccine Initiative.

HIV/SIDA E TUBERCULOSE

Uso do kit diagnstico do HIV.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 25

PUBLICAES

Lahuerta M, Aparicio E, Bardaji A, Marco S, Sacarlal J, Mandomando I,

Alonso P, Martinez MA, Menendez C, Naniche D (2008) Rapid spread

and genetic diversification of HIV type 1 subtype C in a rural area of sou-

thern Mozambique. AIDS Research and Human Retroviruses 24:327335

Naniche D, Lahuerta M, Bardaji A, Sigauque B, Romagosa C, Berenguera A,

Mandomando I, David C, Sanz S, Aponte J, Ordi J, Alonso P, Menendez

C (2008) Mother-to-child transmission of HIV-1: association with malaria

prevention, anaemia and placental malaria. HIV Med 9(9):757764

dosagem incorrecta, a simplificao na procura e nas prti-cas da prescrio, a melhoria da adeso e a facilitao daObservao Directa ao Tratamento (DOT). Estudos recentesde bio-disponibilidade em formulaes com quatro medica-mentos em DFC demonstram resultados satisfatrios,embora exista falta de informao sobre a efectividadedesta estratgia frente ao uso de comprimidos separados.

O CISM est a participar num ensaio multicntrico promo-vido e financiado pela The Union, para avaliar uma combi-nao fixa de quatro frmacos para o tratamento da TB. Oestudo testa a eficcia deste composto, quando administra-do na fase intensiva e inicial do tratamento de novos casosde TB pulmonar com baciloscopia positiva, no qual seguir-se- a fase de tratamento durante 4 meses com 2 medica-mentos DFC rifampicina e isoniazida. A fase deseguimento clnico dos pacientes j terminou e agora osdados esto em anlise.

HIV/SIDA E TUBERCULOSE

Pedro L. Alonso 1, 2

Carlos Bavo 1

Catarina David 1, 5

Nilsa de Deus 1

Nayra Gutirrez 1

Emili Letang 1, 2

Jos Machado Almeida 1

Maria Maixenchs 1

Clara Menndez 1, 2

Sibone Mocumbi 4

Cinta Moraleda 1

Khtia Munguambe 1, 3

Jos Muoz 1, 2

Denise Naniche 2

Robert Pool 2

Clia Serna2

1 Centro de Investigao em Sade de Manhia (CISM)

2 Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic/IDIBAPS,Universitat de Barcelona, Espanha

3 Fundao para o Desenvolvimento da Comunidade (FDC), Moambique

4 Instituto Nacional de Sade (INS), Moambique

5 Ministrio da Sade, Moambique

6 Universidade Eduardo Mondlane, Moambique

Pesquisadores

Cartel no hospital com informao sobre a tuberculose.

26 Centro de Investigao em Sade de Manhia

tes foram febre e disenteria, e os serotipos mais frequentesforam a Shigella flexneri 2, S. sonnei e S. flexneri 6.

O Centro tambm analisou os nveis de resistncia antibi-tica do V. cholerae O1 serotipo Ogawa. Esta estirpe a maisfrequentemente isolada nas epidemias de clera no distritode Manhia e o tratamento com antibiticos recomenda-do para os casos graves.

Estudo global da etiologia das diarreias

Muitos estudos foram conduzidos em vrios locais geo-grficos do mundo para identificar a etiologia das doen-as diarreicas e para formular uma imagem composta,com vista determinao do seu peso global. Com pou-cas excepes, os dados disponveis sofrem de deficin-cias notveis. Por um lado, os mtodos epidemiolgicosapropriados so raramente aplicados. Por outro, a maioriados desenhos dos estudos so transversais e no captamas sequelas, que so muito importantes para se obter con-hecimento da carga de morbilidade. Outro constrangi-mento, prende-se com o facto de os estudos, de formageral, no distinguirem a contribuio relativa das sndro-mes clnicas da doena. Finalmente, a contribuio dos

EPIDEMIOLOGIA, APRESENTAO CLNICAE ETIOLOGIA DAS DIARREIAS

Etiologia das diarreias em crianas

Resultados publicados durante o perodo 2007-08 descre-vem a etiologia da diarreia em crianas menores de cincoanos internadas no Hospital Distrital de Manhia (2000-01), assim como o perfil de resistncia aos antibiticos dosagentes bacterianos isolados. Escherichia coli diarrognicafoi isolada em 22,6% das amostras, sendo o agente maisfrequente, seguido da Ascaris lumbricoides (9,3%),Salmonella spp. (2,5%) e Giardia lamblia (2,5%). A. lum-bricoides e Strongyloides stercolaris foram os isoladosmais frequentes em crianas maiores de 12 meses deidade. A resistncia a trimetoprim-sulfametoxazol e ampi-cilina foi elevada.

Tambm foi descrita a epidemiologia e a apresentao cl-nica em crianas menores de 5 anos de idade da shigello-sis, que causa aproximadamente 163 milhes de casosanuais nos pases em desenvolvimento. A incidncia esti-mada da shigellosis na rea de estudo do Centro em crian-as de 12 a 47 meses de idade foi de 488,4/100.000criana-ano a risco. As apresentaes clnicas mais frequen-

DOENAS DIARREICAS

A doena diarreica uma das principais causas de morbilidade e mortalida-de em crianas menores de 5 anos, especialmente nos pases em desenvol-vimento, com uma mdia de 3,2 episdios por criana. A OMS categoriza adoena diarreica como a segunda maior causa de mortalidade em crianasmenores de cinco anos de idade a nvel mundial. Dados de 2000-03 esti-mam que as diarreias contriburam com cerca de 18% das 10,6 milhes demortes anuais neste grupo etrio, tendo a maior parte dessas mortes oco-rrido nos pases em desenvolvimento.

Apesar da morbilidade causada por doenas diarreicas ser ainda alta nestespases, a mortalidade tende a diminuir, principalmente devido melhoriado maneio clnico. Na frica Subsariana a mortalidade causada pela dia-rreia aguda varia de 1,9% a 37% dependendo dos pases.

Relatrios recentes indicam que na capital moambicana Maputo estas doenas constituem a terceira causa demorte em crianas dos 0 aos 14 anos de idade. Em Manhia, a diarreia representa perto de 20% das admissespeditricas ao hospital e a quarta causa de morte em crianas de 12 a 59 meses de idade. H agentes patogni-cos distintos, incluindo bactrias, vrus e parasitas que causam as diarreias. Os agentes patognicos mais frequente-mente isolados incluem Escherichia coli, Rotavirus, Salmonella spp, Shigella spp, Campylobacter jejuni, Entamoebahistolytica e Giardia lamblia.

Placa com antibiograma.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 27

PUBLICAES

Mandomando I, Espasa M, Valles X, Sacarlal J, Sigauque B, Ruiz J, Alonso PL

(2007) Antimicrobial resistance of Vibrio cholerae O1 serotype Ogawa

isolated in Manhica District Hospital, southern Mozambique. The Journal

of Antimicrobial Chemotherapy 60:662664

Mandomando I, Sigauque B, Valles X, Espasa M, Sanz S, Sacarlal J, Macete

E, Abacassamo F, Ruiz J, Gascon J, Kotloff KL, Levine MM, Alonso PL

(2007) Epidemiology and clinical presentation of shigellosis in children

less than five years of age in rural Mozambique. The Pediatric Infectious

Disease Journal 26:10591061

Mandomando IM, Macete EV, Ruiz J, Sanz S, Abacassamo F, Valles X, Sacarlal

J, Navia MM, Vila J, Alonso PL, Gascon J (2007) Etiology of diarrhea in

children younger than 5 years of age admitted in a rural hospital of sou-

thern Mozambique. The American Journal of Tropical Medicine and

Hygiene 76:522527

Ruiz J, Herrera-Leon S, Mandomando I, Macete E, Puyol L, Echeita A, Alonso

PL (2008) Detection of Salmonella enterica Serotype Typhimurium DT104

in Mozambique. Am J Trop Med Hyg 79(6):918920

vrios agentes bacterianos, virais e parasitrios quepodem causar a diarreia, no tem sido completamenteelucidada at este momento.

A maioria dos estudos realizados no procuram agentesetiolgicos nos controlos efectuados, o que significa que apatogenicidade relativa aos agentes nessa populao nopode ser determinada. Esta omisso particularmente pre-ocupante nas reas altamente endmicas, onde muitascrianas albergam enteropatogenos de forma assintomtica.Como resultado, o risco de doena atribudo a esse agentepatognico poder estar mal representado nos estudos.

Ademais, poucos estudos medem o custo financeiro dadiarreia para a famlia e para o Sistema Nacional deSade, de modo a obterem uma imagem detalhada dopeso da doena que inclui o peso econmico.

Finalmente, importante utilizar testes de diagnstico sero-lgicos e moleculares homogeneizados para permitir acomparao dos dados.

Para dar resposta a estas perguntas, desenhou-se o estudoThe Global Enterics Multi-Center Study (GEMS), no qualo CISM est a participar.

O estudo GEMS, financiado pela BGMF e coordenado peloCenter for Vaccine Development, University of MarylandSchool of Medicine (Estados Unidos da Amrica), tem comoobjectivo determinar o peso, a etiologia microbiolgica e asconsequncias clnicas adversas da diarreia moderada agrave em crianas dos 0-59 meses de idade na fricaSubsariana e no Sul da sia, servindo de orientador para odesenvolvimento e implementao de vacinas e outras inter-venes. As mortes e sequelas provocadas pelas diarreiassero determinadas atravs de um seguimento aos doentes,durante 60 dias. Os custos directos e indirectos originadospelos episdios de diarreia grave sero tambm avaliados.

DOENAS DIARREICAS

Pesquisador no laboratrio de bacteriologia.

Pedro L. Alonso 1, 2

Dins Jaintilal 1

Tacilta Nhampossa 1, 3

Incio Mandomando 1, 3

Joaqun Ruiz 2

1 Centro de Investigao em Sade de Manhia (CISM)

2 Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic/IDIBAPS,Universitat de Barcelona, Espanha

3 Instituto Nacional de Sade (INS), Moambique

Pesquisadores

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28 Centro de Investigao em Sade de Manhia

VIGILNCIA EPIDEMIOLGICA

A vigilncia epidemiolgica das pneumonias, bacteriemias emeningites uma ferramenta chave para avaliar o peso dadoena e mortalidade associada a cada um dos agentespatgenos responsveis por estas doenas. A monitoria dosnveis de resistncia aos antibiticos mais frequentementeutilizados no pas necessria para avaliar as actuais estra-tgias de tratamento.

O CISM est a desenvolver desde 1998 um trabalho deVigilncia Epidemiolgica focalizado nas pneumonias, bac-teriemias e meningites em crianas no Hospital Distrital deManhia (HDM).

O Centro j reportou em 2006 dados sobre a epide-miologia da doena invasiva por pneumococo emcrianas menores de 5 anos, (Roca et al., TM&IH 2006;11) que mostravam que a incidncia era de416/100.000 criana-ano a risco (chegando a779/100.000 em crianas menores de 3 meses), comuma taxa de letalidade do 10% (56% entre as crianasque tiveram meningite).

Durante este perodo o Centro continuou a fazer a anli-se das meningites bacterianas agudas, dos patgenosbacterianos responsveis pelas bacteriemias e uma avalia-o especfica do peso da infeco invasiva pelo H.influenzae tipo b (Hib). O Centro iniciou tambm estudosde epidemiologia molecular de S. pneumoniae e Neisseriameningitidis que so abaixo descritos.

PNEUMONIAS E OUTRAS DOENASBACTERIANAS INVASIVAS

As infeces respiratrias agudas e as doenas bacterianas invasivas so responsveis por um nmero importantede mortes na populao infantil. O ltimo relatrio da UNICEF/OMS estima que a pneumonia responsvel por 19%das mortes a nvel global em crianas menores de 5 anos. Uma proporo importante dos casos de pneumonia emortes so causadas por agentes bacterianos, entre os quais o Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influen-zae tipo b (Hib) so os mais prevalentes. Outras causas de pneumonia incluem os vrus, cujo principal agente oVrus Respiratrio Sincitial (VRS).

As actividades do CISM nesta rea esto focalizadas em trs aspectos: vigilncia epidemiolgica (incluindo estudosde resistncia aos antibiticos), melhoria do diagnstico e avaliao de estratgias de controlo.

Me com criana na triagem.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 29

Os resultados mostraram que a importncia do Hib comoproblema de sade pblica em Moambique justifica aintroduo da vacina. Estes resultados foram utilizados porMoambique na solicitao a GAVI Alliance para o financia-mento da introduo da vacina.

Epidemiologia molecular do S. pneumoniae

O S. pneumoniae um dos principais agentes causado-res de pneumonia e meningite em crianas. O pneumo-coco tem mais de 90 serotipos, dos quais mais de 20podem ser invasivos. A distribuio de serotipos invasi-vos tem variaes dependendo da rea geogrfica.Entretanto, as vacinas mais eficazes contra o pneumoco-co nas crianas (que so as mais afectadas pelas formasgraves da infeco) s incluem um nmero determinadode serotipos e, portanto, a sua cobertura potencialdepende da distribuio destes.

O Centro est actualmente a caracterizar os serotipos dasestirpes invasivas isoladas nos ltimos 8 anos, para avaliar acobertura potencial das vacinas existentes. Com efeito, foinecessria uma transferncia de tecnologia de diagnsticomolecular desenvolvida previamente no Centers for DiseaseControl and Prevention (CDC) dos Estados Unidos daAmrica.

Alm disso, o Centro est a genotipar os isolados invasivosnum projecto de colaborao com a Universidade Fiocruzde Salvador de Bahia (Brasil). Estas anlises vo permitirconhecer a transmisso clonal dos pneumococos invasivos.

Bacteriemias e meningites bacterianas agudas

Foram analisadas as bacteriemias em crianas menores de15 anos de idade diagnosticadas durante o perodo 2001 a2006. Os resultados mostraram que 8% das crianas inter-nadas no hospital tinha bacteriemia, sendo os patgenosmais prevalentes a Salmonella non-typhi (NTS) e o pneumo-coco (26% e 25% respectivamente). Em crianas menoresde um ms o S. aureus e o streptococo grupo B foram osmais prevalentes (39% e 20% respectivamente). A incidn-cia comunitria mnima foi de 1.730/100.000 criana-anoa risco em crianas menores de um ano, 782/100.000criana-ano em crianas entre 1 e 4 anos e 49 por 100.000criana-ano em crianas de 4 anos e maiores. A taxa deletalidade das bacteriemias foi de 12%. Estes resultadosvo ser publicados durante o 2009.

Dados mais recentemente analisados de meningites bacte-rianas agudas em crianas evidenciam que os agentes pato-gnicos mais frequentes so Hib, pneumococo e N.meningitidis. As incidncias de meningite bacteriana foramestimadas em 85/100.000 criana-ano a risco, tendo sidomais alta em crianas de 2 a 12 meses de idade, atingindo1.078/100.000 criana-ano a risco. A taxa de letalidade pormeningite bacteriana foi de 24%. Contudo, os dados reve-lam que uma parte importante dos casos de meningitesbacterianas poderiam ser prevenidas mediante as vacinasconjugadas contra o pneumococo e o Hib que esto j dis-ponveis. Estes resultados vo ser publicados durante o anode 2009.

Caracterizao da infeco invasiva por Hib

O H. influenzae tipo b (Hib) ainda causa 3 milhes de epis-dios cada ano, e cerca de mdio milho de mortes, a maio-ria delas em pases em vias de desenvolvimento. Para aintroduo da vacina conjugada do Hib necessrio terinformao do peso da doena para justificar o seu custo.Contudo, na frica Subsariana as capacidades diagnsticasso limitadas e o peso da doena por Hib tem sido subesti-mada. O CISM fez um estudo com o objectivo de caracteri-zar a epidemiologia, a clnica e a microbiologia da infecoinvasiva por Hib em crianas menores de cinco anos.

O estudo foi realizado mediante a anlise das amostrasobtidas durante o perodo 2001-05 no Centro. Duranteeste perodo, foram descritos 106 episdios de doena porHib, com uma incidncia comunitria mnima em crianasmenores de 5 anos de 125/100.000 criana-ano a risco. Osdados descrevem que 56% dos casos foi em crianas de 3a 12 meses de idade. A taxa de letalidade da doena inva-siva por Hib foi de 21% e a resistncia aos antibiticos maisfrequentemente usados em Moambique foi elevada (39%,35% e 74% para o cloranfenicol, a ampicilina e o cotrimo-xazol, respectivamente).

PNEUMONIAS E OUTRAS DOENAS BACTERIANAS INVASIVAS

Preparao de uma lamina para colorao de gram de uma hemoculturapositiva.

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30 Centro de Investigao em Sade de Manhia

mentas de diagnstico, que sejam sobretudo simples, bara-tas e minimamente invasivas para a utilizao nos Centrosde Sade rurais em frica e que iro determinar a etiologia P. falciparum, bacteriana e viral das doenas infecciosasnas crianas. Isto ser feito atravs da explorao da utiliza-o de vrios biomarcadores para distinguir entre a malria,infeces bacterianas e infeces virais nas crianas que seapresentarem ao Centro de Sade da Manhia com febre eoutros sintomas pouco especficos.

Determinao das bactrias causadoras dasmeningites bacterianas mediante o Real TimePolymerase Chain Reaction (real-time PCR)

A meningite bacteriana aguda uma das doenas mais gra-ves na frica Subsariana, regio que regista mais de ummilho de casos por ano no continente. Trs so as princi-pais bactrias responsveis pelo aparecimento desta doen-a: Hib, S. pneumoniae e N. meningitidis.

A incidncia de meningites causada por cada uma destasbactrias frequentemente subestimada. A prtica, ampla-mente utilizada, da administrao antibitica antes da col-heita do lquido cefaloraqudeo (LCR) impede o isolamento,e consequentemente a identificao das bactrias. Osmtodos de diagnstico molecular podem melhorar signifi-cativamente o diagnstico das Meningites BacterianasAgudas (MBA) nas amostras de LCR negativas por cultura.Tcnicas como a real-time PCR so capazes de detectarquantidades mnimas de ADN bacteriano com especificida-de de mais de 95% para discriminar entre Hib, S. pneumo-niae e N. meningitidis, dando uma estimativa mais exactada taxa de incidncia da doena causada por cada uma des-tas bactrias.

O CISM est a implementar o diagnostico das MBAmediante a tcnica de real-time PCR, como complementoaos mtodos de diagnstico microbiolgico tradicionais, edesta forma medir o efeito da administrao antibiticaantes da colheita do lquido cefaloraqudeo na taxa de iso-lamento das bactrias usando a cultura.

Epidemiologia molecular da N. meningitidis

A vigilncia das meningites bacterianas realizada no CISMdesde 1998 e reforada no ano 2006 revelou que N. menin-gitidis a terceira causa de meningite entre as crianas inter-nadas no Hospital Distrital de Manhia. Os dados maisrecentes revelam um aumento significativo no nmero decasos de meningite nos ltimos anos e as taxas de incidn-cia so muito elevadas. Alm disso, o serogrupo W-135 oque mais prevalece e similar ao que tem se observado nosltimos anos em pases vizinhos como frica do Sul.

Os aspectos da epidemiologia molecular dos isolados de N.meningitidis obtidos de amostras invasivas durante os lti-mos 10 anos e o padro de resistncia a antibiticos estosendo estudados, mediante a caracterizao molecular dasbactrias e a determinao das concentraes mnimasinibitrias dos antibiticos utilizados no tratamento dasmeningites em Moambique.

MELHORIA DO DIAGNSTICO

Diagnstico diferencial de pneumonias e malria

Nas reas endmicas, a maior parte dos casos de malria sodiagnosticados e tratados com base na presena de febre ouhistria de febre sem confirmao laboratorial de parasite-mia. Por outro lado, a malria nas crianas provoca, com fre-quncia, dificuldade respiratria que juntamente com a febrepodem estar tambm presentes nas pneumonias.

Devido a esta sobreposio de sinais e sintomas, o diagnsti-co errado entre a pneumonia e a malria frequente emambientes com escassos meios diagnsticos. Os doentes maldiagnosticados podero ser tanto sub-tratados como sobre-tratados, gastando recursos que so limitados e acelerandoos nveis de resistncia aos antibiticos na comunidade.

Em finais do ano 2007, o CISM finalizou um estudo queteve como objectivo caracterizar os sinais e sintomas dascrianas que apareciam com sintomas e sinais compatveiscom pneumonia e malria para poder fazer um melhordiagnstico diferencial das duas doenas. Os dados foramanalisados e sero publicados durante o ano de 2009.

Biomarcadores para o diagnstico das infeces maisfrequentes

O diagnstico diferencial das doenas bacterianas, virais, bemcomo da malria difcil nos casos em que a apresentao cl-nica muito similar e os meios de diagnstico so limitados.

Este projecto, desenvolvido pelo CISM, pretende fornecerevidncias que apoiem o desenvolvimento de novas ferra-

PNEUMONIAS E OUTRAS DOENAS BACTERIANAS INVASIVAS

Radiografia deuma criana compneumonia.

Relatrio de actividades 2007-08 | INVESTIGAO | 31

A efectividade da vacina ser avaliada dentro da rea deestudo do CISM, usando o Sistema de VigilnciaEpidemiolgica da doena invasiva por Hib, antes e depoisda sua introduo, fazendo um estudo de caso-controlo eatravs do Sistema de Vigilncia Epidemiolgica da morta-lidade infantil nesta rea.

AVALIAO DAS ESTRATGIAS DECONTROLO

Avaliao da efectividade da vacina Hib emMoambique

A infeco invasiva por Hib foi a causa predominante demeningite e pneumonia em pases desenvolvidos antes daintroduo da vacina de Hib conjugada. A vacina aproxima-damente 98% eficaz frente a doena invasiva e o seu usotem praticamente eliminado a doena em muitos pases. Osdados obtidos no CISM em relao ao peso da infeco porHib foram utilizados pelo Ministrio da Sade deMoambique, para solicitar suporte financeiro para a intro-duo da vacina no pas. A introduo da vacina est pre-vista para o ano de 2009.

O CISM iniciou um projecto que tem como objectivomonitorizar a efectividade da imunizao com a vacina deHib dentro do programa alargado de vacinao. Estamonitorizao do impacto da vacina de capital impor-tncia para o prprio pas e tambm para a comunidadeinternacional.

PNEUMONIAS E OUTRAS DOENAS BACTERIANAS INVASIVAS

Amostra de um lquidocefaloraqudeo em umcaso de meningitebacteriana.

Pedro L. Alonso 1, 2

Quique Bassat 1, 2

Ana Beln Ibarz 1, 3

Nria Dez 2

Snia Machevo1,5

Incio Mandomando 1, 4

Lus Morais 1

Cristina O'Callaghan 2

Anna Roca 2

Betuel Sigaque 1, 4

1 Centro de Investigao em Sade de Manhia (CISM)

2 Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic/IDIBAPS,Universitat de Barcelona, Espanha

3 CIBER, Espanha

4 Instituto Nacional de Sade (INS), Moambique

5 Universidade Eduardo Mondlane, Moambique

Pesquisadores PUBLICAES

Morais L, Carvalho M da G, Roca A, Flannery B, Mandomando I, Soriano-

Gabarro M, Sigauque B, Alonso P, Beall B (2007) Sequential multiplex

PCR for identifying pneumococcal capsular serotypes from South-

Saharan African clinical isolates. Journal of Medical Microbiology

56:11811184

Roca A, Quinto L, Abacassamo F, Morais L, Valles X, Espasa M, Sigauque B,

Sacarlal J, Macete E, Nhacolo A, Mandomando I, Levine MM, Alonso PL

(2008) Invasive Haemophilus influenzae disease in children less than 5

years of age in Manhica, a rural area of southern Mozambique. Tropical

Medicine & International Health: TM & IH 13:818826

Sigauque B, Roca A, Mandomando I, Morais L, Quinto L, Sacarlal J, Macete

E, Nhamposa T, Machevo S, Aide P, Bassat Q, Bardaji A, Nhalungo D,

Soriano-Gabarro M, Flannery B, Menendez C, Levine MM, Alonso PL,

Community-Acquired Bacteremia Among Children Admitted to a Rural

Hospital in Mozambique. Pediatr Infect Dis J (in press)

Sigauque B, Roca A, Sanz S, Oliveiras I, Martinez M, Mandomando I, Valles

X, Espasa M, Abacassamo F, Sacarlal J, Macete E, Nhacolo A, Aponte J,

Levine MM, Alonso PL (2008) Acute bacterial meningitis among children,

in Manhica, a rural area in Southern Mozambique. Acta Tropica

105:2127

32 Centro de Investigao em Sade de Manhia

as autpsias verbais, que podem prover informao impor-tante sobre as causas de morte materna para guiar as pol-ticas de sade pblica. No entanto, estas duas fontes tmlimitaes.

Por outro lado, a informao disponvel at h alguns anossugeria que as complicaes obsttricas so a principalcausa de morte nos pases em desenvolvimento. No entan-to, o impacto da epidemia do HIV/SIDA, assim como damalria na mortalidade materna nas ltimas duas dcadastem sido pouco investigado.

O CISM fez um estudo descritivo no Hospital Central deMaputo (HCM), um hospital tercirio, para determinar ascausas de morte materna, que incluiu autpsias completasdurante o perodo 2002-04. A mortalidade maternadurante o perodo do estudo foi de 8,47 por 1.000 nasci-dos vivos. As complicaes obsttricas foram responsveispor 38,2% das mortes, sendo a hemorragia a causa maisfrequente.

Doenas no-obsttricas foram responsveis por 56,1%das mortes. As doenas infecciosas, principalmente oHIV/SIDA, a broncopneumonia piognica, a malria grave ea meningite piognica foram responsveis por mais dametade de todas as mortes (56,1%), mesmo depois de apli-cadas medidas eficazes para o seu tratamento. Estes resul-tados mostram claramente a necessidade de implementarestratgias de preveno que esto acessveis e que soefectivas, como o TIP na gravidez e as redes mosquiteirasimpregnadas, o tratamento antiretroviral para o HIV/SIDA,as vacinas e antibiticos para as doenas pneumcocicas emeningoccicas.

MORTALIDADE MATERNA

A mortalidade materna continua a ser um dos problemasmais graves nos pases em desenvolviment