Filipa Rocha Alves dos Santos - bdigital.ufp.ptbdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2465/3/TM_16427.pdfde...

Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

Filipa Rocha Alves dos Santos


Universidade Fernando Pessoa

Faculdade de Cincias da Sade

Porto 2011


2


3


Emulses mltiplas: formulao,

caracterizao, estabilidade e aplicaes

Universidade Fernando Pessoa

Faculdade de Cincias da Sade

Porto 2011


4



Monografia apresentada Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para

obteno do grau de Mestre em Cincias Farmacuticas.


5

Resumo As emulses mltiplas so sistemas complexos e polidispersos desenvolvidos recentemente

na rea da tecnologia. Trata-se de sistemas constitudos simultaneamente por emulses A/O e

O/A, sendo estabilizados por tensioactivos de diferente polaridade. A quantidade e tipo de

tensioactivo essencial para a formao de uma emulso estvel. Os tipos de emulses

mltiplas abordadas nesta reviso dizem respeito s emulses A/O/A e s O/A/O. Embora as

vantagens neste tipo de sistemas sejam bastantes, como a proteco das molculas,

possibilidade de controlar a libertao de frmacos, maior biodisponibilidade oral, melhoria

das caractersticas organolpticas e sensoriais de certos produtos, entre outras, possuem

tambm algumas condicionantes devido sua instabilidade termodinmica. Assim, as

emulses mltiplas necessitam de uma caracterizao completa, atravs de estudos

complexos, para que dessa forma seja possvel obter uma formulao estvel. As aplicaes

deste tipo de sistemas so vrias e abrangem muitas reas, como a farmacutica, a alimentar, a

mdica e a biotecnolgica como iremos constatar.

Abstract Multiple emulsions are complex and polydisperse systems developed recently in the area of

technology. These systems are formed simultaneously by emulsion W/O and O/W, being

stabilized by surfactants of different polarity. The amount and type of surfactant is essential

for the production of a stable emulsion. The types of multiple emulsions discussed in this

review concern the W/O/W and O/W/O emulsions. Some of the advantages in this type of

systems are the protection of molecules, the ability to control drug delivery, higher oral

bioavailability, improved organoleptic and sensory characteristics of certain products, among

others, but it also have some limitations due to its thermodynamic instability. Thus, the

emulsion need complete characterization by means of complex studies, to be possible to

obtain a stable formulation. The applications of such systems are varied and cover many areas

such as pharmaceuticals, food, medical and biotechnology like we will discussed in this

review.


6

Agradecimentos A terminar esta tese de mestrado resta-me registar os meus sinceros agradecimentos s

pessoas que de vrias formas contriburam para que este se tornasse numa realidade.

Primeira mente, gostaria de agradecer aos meus pais, Ins e Artur Santos, a possibilidade que

me concederam de frequentar este curso que tanto prazer me deu concluir. Gostaria tambm

de agradecer aos restantes membros da minha famlia, e em especial minha irm Ins e

minha sobrinha Gabriela, todo o apoio nos momentos menos fceis e todos os momentos de

lazer que me proporcionaram.

Agradeo tambm aos finalistas de Cincias Farmacuticas 2006/2011 pelos bons momentos

partilhados durante os 5 anos. Tenho a certeza que deste grande convvio e companheirismo

nasceram grandes amizades que iram perdurar por toda a vida.

No posso deixar tambm de agradecer ao grupo de docentes da Universidade Fernando

Pessoa que me acompanhou ao longo de 5 anos e onde cada um, sua maneira, transmitiu os

seus conhecimentos no s a nvel acadmico mas tambm a nvel humano.

Por fim, gostaria de agradecer minha orientadora da tese, Professora Rita Oliveira, a

disponibilidade e as criticas construtivas que sempre realizou, sendo essas essenciais na

execuo da tese.

Assim, aqui deixo o meu profundo e sentido agradecimento a todas as pessoas que

contriburam para a concretizao da minha tese, estimulando-me intelectual e

emocionalmente.


7

ndice RESUMO ........................................................................................................................................................ 5

ABSTRACT .................................................................................................................................................... 5

AGRADECIMENTOS ................................................................................................................................... 6

ABREVIATURAS: ......................................................................................................................................... 9

1. INTRODUO .........................................................................................................................................11

2. TEORIAS DA EMULSIFICAO...........................................................................................................13

3. COMPONENTES DAS EMULSES .......................................................................................................14

3.1. AGENTES EMULSIVOS ............................................................................................................................14 3.1.1. Equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL) .................................................................................................14 3.1.2. Tensioactivos .................................................................................................................................17 3.1.3. Materiais de origem natural e seus derivados.................................................................................20 3.1.4. Slidos finamente divididos ............................................................................................................21 3.1.5. Fase oleosa ...................................................................................................................................21 3.1.6. Fase aquosa ..................................................................................................................................22

4. DESENVOLVIMENTO DA FORMULAO .........................................................................................22

4.1.TCNICAS DE PREPARAO .....................................................................................................................23 4.1.1. Mtodo da dupla emulsificao ......................................................................................................23 4.1.2 Mtodo da etapa nica ...................................................................................................................23 4.1.3 Mtodo de emulsificao por membrana .........................................................................................24

4.2. EQUIPAMENTOS USADOS NA EMULSIFICAO .........................................................................................25 4.3. TCNICAS DE CARACTERIZAO E CONTROLO DE EMULSES ...................................................................26

4.3.1 Agitao .........................................................................................................................................27 4.3.2 Temperatura ...................................................................................................................................28 4.3.3 Reologia .........................................................................................................................................29

4.4. CARACTERIZAO IN VITRO....................................................................................................................31 4.4.1 Exame macroscpico ......................................................................................................................31 4.4.2 Exame microscpico / tamanho da gotcula.....................................................................................31 4.4.3. Nmero de glbulos .......................................................................................................................33 4.4.4. Determinao da velocidade de formao de creme ou de sedimentao por centrifugao ............33 4.4.5. Determinao do pH......................................................................................................................34 4.4.6. Determinao do sinal da emulso.................................................................................................34 4.4.7. Eficincia de encapsulao / percentagem de frmaco encapsulado / rendimento da emulso .........35 4.4.8. Potencial zeta ................................................................................................................................36

5. ESTABILIDADE .......................................................................................................................................37

5.1 ESTABILIDADE FSICA .............................................................................................................................37 5.1.1 Coalescncia: .................................................................................................................................38 5.1.2 Agregao ......................................................................................................................................39 5.1.3 Cremao .......................................................................................................................................39 5.1.4. Inverso de fases ...........................................................................................................................41 5.1.5. Difuso molecular .........................................................................................................................41 5.1.6 Relao entre o volume das fases ....................................................................................................42

5.2. ESTABILIDADE QUMICA ........................................................................................................................43


8

5.3 ESTABILIDADE MICROBIANA ...................................................................................................................44 5.4 ESTABILIZAO DE EMULSES ................................................................................................................45

5.4.1 Estabilizao atravs da formao de gel polimrico ......................................................................45 5.4.2 Aditivos para a fase aquosa interna ................................................................................................46 5.4.3 Estabilizao termodinmica: reduo da tenso interfacial ...........................................................46 5.4.4 Formao do filme interfacial .........................................................................................................47 5.4.6 Estabilizao electroesttica e estrica ...........................................................................................48

5.5 ESTUDOS DA ESTABILIDADE ACELERADA .................................................................................................49

6. TIPOS DE ADMINISTRAO ................................................................................................................50

6.1. ADMINISTRAO ORAL ..........................................................................................................................51 6.2 ADMINISTRAO PARENTERAL: ..............................................................................................................51 6.3. ADMINISTRAO TPICA .......................................................................................................................53

7. ESTADO DA ARTE: APLICAES ACTUALIZADAS DAS EMULSES .........................................54

7.1. SUBSTITUTO DE OXIGNIO .....................................................................................................................54 7.2. DIRECCIONAMENTO DE FRMACOS.........................................................................................................55 7.3. MASCARAR SABORES .............................................................................................................................55 7.4. TRATAMENTO DA SOBREDOSAGEM / DESINTOXICAO: ..........................................................................56 7.5. APLICAO EM COSMTICA ...................................................................................................................56 7.6. NUTRACUTICOS ...................................................................................................................................57 7.7. OUTRAS UTILIZAES ............................................................................................................................58

8. CONCLUSO ...........................................................................................................................................59

9. BIBLIOGRAFIA...................................................................................................................................60


9

Abreviaturas: A/O Emulso simples gua-leo

A/O/A Emulso mltipla gua-leo-gua

cm Centmetros

CO2 Dixido de carbono

C Graus Centigrados

dm2 Decmetros quadrados

EHL Equilbrio hidrfilo-lipfilo

EPI Epirrubicina

HPC - 1 octanol hidroxil propil celulose

i.m. Intra-muscular

i.p. - Intra-peritoneal

i.v. Intra-venosa

m - Metros

mm3 Milmetros cbicos

NaCl Cloreto de sdio

nm nanometros

O/A Emulso simples leo-gua

O/A/O Emulso mltipla leo-gua-leo

O2 - Oxignio

PEG Polietilenoglicol


10

PFCs Perfluroqumicos

rpm Rotaes por minuto

s.c. Subcutnea

TAE Terapia de embolizao percutnea

TIF Temperatura de inverso de fases

U.V. Ultra-violeta


11

1. Introduo A cincia dos colides est relacionada com o estudo dos sistemas nos quais pelo menos um

dos componentes da mistura apresenta uma dimenso no intervalo de 1 a 1000 nanmetros (1

nm = 10-9 m). As disperses coloidais constituem grande parte das formas farmacuticas

lquidas, sendo administradas pelas vias oral, tpica e parenteral. So sistemas

particularmente interessantes na terapia de pacientes peditricos e geritricos e capazes de

solucionar numerosos problemas farmacotcnicos, desde a baixa solubilidade de certos

frmacos at a melhoria de sua biodisponibilidade (Jafelicci, 1999, Consiglieri, 2002).

As emulses so disperses coloidais formadas por uma fase dividida designada de interna,

dispersa ou descontnua, e por uma fase que rodeia as gotculas, designada de externa,

dispersante ou contnua. Para alm destes dois componentes existe um terceiro designado de

agente emulsivo, o qual contribui para tornar a emulso mais estvel, pois interpe-se entre a

fase dispersa e dispersante, retardando assim a sua separao, e que constitui a interfase.

Desta forma, tratam-se de sistemas termodinamicamente instveis sendo necessrio um

considervel aporte de energia para obt-las, geralmente energia mecnica (Prista et al., 1995,

Lachman, 2001, Martina, 2005).

De acordo com a hidrofilia ou lipofilia da fase dispersante, estes sistemas classificam-se em

leo em gua (O/A) ou gua em leo (A/O). tambm possvel preparar emulses mltiplas

do tipo A/O/A ou O/A/O (Prista et al., 1995).

Figura 1: Diferentes tipos de emulses. Adaptado de (Salager, 1999)


12

As emulses mltiplas so sistemas complexos e heterogneos em que ambos os tipos de

emulses simples (O/A e A/O) coexistem simultaneamente, na presena de dois agentes

emulsionantes, um hidroflico e outro lipoflico. Este tipo de emulses tm aplicaes como

veculos de frmacos, cosmticos e alimentares devido sua capacidade de reter e libertar

lentamente diferentes agentes associada capacidade de mascarar e proteger os produtos

veiculados. No entanto, o seu uso foi restringido devido sua instabilidade intrnseca e

estrutura complexa. Consequentemente, necessria uma investigao sistemtica dos efeitos

de diferentes processos e parmetros de composio, tais como: o tipo de fase oleosa, o tipo

de agentes emulsivos, a relao do volume de fase, a relao hidroflica/lipoflica do agente

emulsivo, as variveis do processo (por exemplo, a temperatura de emulsificao e velocidade

de agitao) sobre a formao e estabilidade da emulso (Morais et al., 2009, Bonnet et al.,

2010b).

Embora a formulao de emulses mltiplas seja relativamente complexa e propensa a vrias

vias de degradao fsica, ainda assim, existem algumas vantagens relativamente s emulses

simples. Como j foi referido, as emulses mltiplas tm a excelente capacidade de libertao

controlada de compostos activos aprisionados como tambm tm a capacidade de proteger as

espcies encapsuladas da degradao (Bonnet et al., 2010c, Khan et al., 2006). Outras

vantagens incluem (Khan et al., 2006, Bonnet et al., 2010b):

Notvel biocompatibilidade;

Completamente biodegradvel e pouca produo de compostos txicos decorrentes da

degradao do veculo;

Diminuio da resposta imune indesejada substncia activa encapsulada;

Capacidade de incorporar substncias activas com polaridades diferentes;

Proteco do composto veiculado contra a inactivao ou degradao por factores

endgenos;

Diminuio da flutuao da concentrao da substncia activa no estado-estacionrio;

Possibilidade de direccionamento de frmacos;

Possibilidade de serem usados aditivos para disfarar as caractersticas organolpticas

dos frmacos.


13

2. Teorias da emulsificao Algumas teorias tm sido propostas na tentativa de explicar como os agentes emulsivos

promovem a emulsificao e mantm a estabilidade da emulso. Entre as teorias mais

prevalentes esto as da tenso superficial, da cunha orientada e do filme interfacial (Ansel,

2007).

Os lquidos tm a tendncia de assumir a forma que produza menos rea superficial exposta,

sendo essa a forma de uma esfera. Quando o lquido estiver em contacto com um outro

lquido no qual insolvel e imiscvel, a fora que faz com que cada um deles resista

fragmentao em partculas menores chamada de tenso interfacial. Substncias como os

tensioactivos ou agentes molhantes reduzem essa resistncia e facilitam a fragmentao em

gotas ou partculas menores pois reduzem a tenso interfacial entre dois lquidos imiscveis,

reduzindo a fora repelente e a atraco entre as suas prprias molculas (Ansel, 2007).

A teoria da cunha orientada est baseada no pressuposto de que determinados emulgentes se

orientam na superfcie e no interior do lquido, de modo que a sua solubilidade seja reflectida

nesse lquido em particular. Num sistema contendo dois lquidos imiscveis, o emulgente

preferencialmente solvel em uma das fases e penetra com maior profundidade e tenacidade

nessa fase do que na outra. Dependendo da forma e do tamanho das molculas, das suas

caractersticas de solubilidade e, portanto, da sua orientao, o arranjo em cunha concebido

para elas faz com que circundem os glbulos de leo ou de gua. A fase na qual o emulgente

mais solvel vai-se tornar a fase externa da emulso, ou seja emulgente com caractersticas

mais hidrfilas do que hidrfobas promover a formao de uma emulso O/A pois penetra

mais na fase aquosa que se curvar envolvendo a fase oleosa e vice-versa (Ansel, 2007, Prista

et al., 1995).

A teoria do filme interfacial descreve que o emulgente se encontra na interface entre o leo e

gua como uma fina camada de um filme adsorvido na superfcie das mesmas. O filme evita o

contacto e a coalescncia da fase dispersa; quanto mais resistente e flexvel este for, maior a

estabilidade da emulso. Naturalmente, preciso que haja quantidade suficiente do material

formador de filme para cobrir toda a superfcie de cada uma das gotas da fase interna. Assim,


14

a formao da emulso depende da solubilidade do emulgente, sendo que aqueles solveis em

gua formam emulses O/A e aqueles solveis em leo o inverso (Ansel, 2007).

Na realidade, improvvel que uma nica teoria de emulsificao possa explicar o modo pelo

qual os muitos e diversos emulgentes promovem a formao da emulso e a sua estabilidade.

mais provvel que mesmo numa s emulso mais de uma dessas teorias seja aplicvel

(Ansel, 2007).

3. Componentes das emulses

3.1. Agentes emulsivos Um emulgente actua como um estabilizante da forma da gotcula da fase interna, podendo ser

descrito como molcula que possui duas partes distintas: uma parte hidroflica e uma

hidrofbica. Por esta razo, este grupo de compostos conhecido normalmente por anfiflico,

ou seja, com apetncia para gua e leo (Lachman, 2001).

possvel distinguir trs grandes grupos de agentes emulsionantes: os tensioactivos, os

materiais de origem natural e os slidos finamente divididos. Todos eles possuem como

caracterstica comum formar uma pelcula de adsoro em redor das gotas dispersas que

previnem a coagulao e coalescncia podendo actuar por vrios mecanismos em simultneo,

o que por vezes torna difcil a previso da estabilidade da emulso (Jato, 1997).

3.1.1. Equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL) S em 1948 Griffin introduziu a noo de Equilbrio Hidrfilo-Lipfilo (EHL), estabelecendo

assim, e pela primeira vez, um sistema para classificar, numericamente (numa escala de 1 a

50), um composto segundo as suas caractersticas de hidrofilia e lipofilia. Este conceito de

EHL baseia-se, como alis j era anteriormente admitido, no reconhecimento de que todas as

substncias tensioactivas so constitudas por uma parte hidrossolvel e outra lipossolvel,

dependendo a sua solubilidade final da proporo em que elas esto associadas numa mesma

molcula (Prista et al., 1995).

Deste modo, a noo vaga que anteriormente andava associada hidro ou lipossolubilidade de

um determinado composto passou a ser substituda por um critrio mais preciso, no qual cada


15

produto assinalado por um nmero que automaticamente o inclui num grupo especial, cujas

aplicaes prticas figuram na prpria escala de Griffin, como podemos verificar na tabela 1

(Prista et al., 1995).

Tabela 1: Escala de Griffin (Schulz, 2005, Prista et al., 1995)

Dispersibilidade/Solubilidad

e em gua

Nmero

HLB

Caractersticas

Aplicao

No dispersa na gua

Pobre dispersibilidade

0

2

4

6

Agentes anti-espuma

Emulsificante para

A/O

Disperso leitosa instvel

Disperso leitosa estvel

8

10

Agentes molhantes

Soluo clara transparente

Soluo clara

12

14

16

18

Detergentes

Emulsificante para

O/A

Agentes solubilizantes

De facto, conforme se pode ver na tabela 1 as substncias de EHL muito baixo, portanto

acentuadamente lipfilas, so agentes anti-espuma. Aquelas cujo valor de EHL vai de 3 a 9,

possuindo ainda caractersticas de lipofilia, constituem os agentes emulsivos A/O, mas a partir

de 8 os tensioactivos comeam a apresentar propriedades hidrfilas. Assim o grupo de

substncias cujo EHL vai desde 8 a 16 engloba os agentes emulsivos O/A, situando-se os

agentes solubilizantes na zona compreendida entre 16 e 18. Estes ltimos utilizam-se para


16

obter disperses muito perfeitas de leos e essncias em gua e, desde que se empregue uma

grande quantidade de fase dispersante em relao fase dispersa o produto obtido comporta-

se como uma pseudo-soluo (Prista et al., 1995).

Apesar dos limites de valores de EHL que na escala de Griffin definem as emulses A/O e

O/A serem um tanto dilatados, acontece que cada emulso em particular tem um valor de

EHL que se pode considerar especifico para cada caso. Este valor depender do leo ou leos

presentes, das respectivas propores, e ainda, da circunstncia de o leo constituir a fase

interna ou externa da emulso. Para cada frmula, o valor de EHL corresponde ao seu ptimo

de estabilidade, sendo que esse ptimo de estabilidade tem um tempo de vida (Prista et al.,

1995, Pays, 2002).

Muitas vezes, contudo, o emulgente constitudo por uma mistura de uma ou mais

substncias, no sendo raro que uma seja um agente emulsivo A/O e a outra, um agente

emulsivo O/A. Do ponto de vista terico, o uso de uma mistura de agentes emulsivos do

origem a emulses muito mais estveis pois actuam de uma maneira complexa, podendo

exercer uma ou vrias das seguintes aces: originar um equilbrio hidrfilo-lipfilo mais

perfeito; estabelecer uma pelcula interfacial mais estvel; dar emulso uma consistncia

mais conveniente (Prista et al., 1995).

Na preparao de uma emulso mltipla normal a utilizao de dois tensioactivos de

natureza oposta no sistema. Um tensioactivo estabiliza a emulso A/O (lipoflico), enquanto o

outro estabiliza a emulso O/A (hidrofilico). Os complexos interfaciais formados para

utilizao dos dois tensioactivos contribuem para a estabilizao de uma emulso porque

diminuem a tenso superficial mais acentuadamente do que quando se emprega um s agente

emulsivo, para alm de originarem uma pelcula compacta, mas flexvel, na interfase (Khan et

al., 2006, Prista et al., 1995).

Para emulses A/O/A no possvel seleccionar um emulsificante puramente com base no

seu valor de EHL sendo necessrio a determinao do valor de EHL da fase de oleosa numa

emulso simples O/A. Desta forma, depois de alguns estudos concluiu-se que a concentrao

do agente emulsivo secundrio geralmente inferior a 1/5 da concentrao do agente


17

emulsivo primrio. importante que o tipo de agente tensioactivo e a sua concentrao seja

optimizada para que assim se obtenha uma emulso estvel (Khan et al., 2006, Schmidts et

al., 2009).

Embora haja vantagens na utilizao de uma mistura de emulgentes na preparao das

emulses, deve ter-se em conta, porm, que alguns agentes emulsivos so incompatveis e no

podem ser associados na mesma formulao. Certos agentes emulsivos do mesmo tipo podem

ser incompatveis entre si, como, por exemplo, as substncias de natureza coloidal possuindo

carga elctrica de sinal contrrio, que, uma vez misturadas, coagulam. Tambm os agentes

aninicos e catinicos, apesar de ambos poderem favorecer a formao de emulses O/A, no

devem ser utilizados juntamente porque reagem entre si, anulando-se, assim, as suas

propriedades emulsivas. Porm, existem associaes completamente funcionais e com larga

aplicao (Prista et al., 1995).

3.1.2. Tensioactivos

Os tensioactivos constituem um grupo muito numeroso. A classificao deste grupo feita

tendo em conta as caractersticas da poro polar da molcula. Um dos grupos o formado

pelos que possuem uma cabea polar que se pode ionizar, e que por sua vez se classificam em

aninicos, catinicos e anfotricos. O segundo grande grupo constitudo por aqueles cuja

poro polar no se pode ionizar, e que se denominam tensioactivos no inicos (Jato, 1997).

3.1.2.1. Tensioactivos aninicos Os tensioactivos aninicos so aqueles, cuja poro polar apresenta carga negativa. Apesar de

serem econmicos, o seu uso esta limitado devido sua toxicidade. Desta forma, utilizam-se

apenas em formulaes de aplicao externa (Jato, 1997, Lachman, 2001).

Os principais grupos de agentes tensioactivos aninicos so os sabes e compostos sulfonados

e sulfatados. Os sabes sdicos, potssicos e amnicos permitem obter emulses O/A

estveis, embora por vezes seja necessria a presena de um cotensioactivo no inico para

formar uma pelcula interfacial eficaz. Os sabes de clcio permitem unicamente obter

emulses A/O (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .


18

No segundo grande grupo de tensioactivos aninicos esto incluidos os alquil sulfatos e

sulfonados. O representante mais conhecido deste grupo o lauril sulfato de sdio, sendo

utlizado frequentemente na obteno de emulses O/A. Possui uma elevada hidrosolubilidade

e para alm disso no capaz de formar pelculas interfaciais condensadas na interfase gua-

leo. Por este motivo, utiliza-se sempre combinado com outro tensioactivo no inico (por

exemplo, lcool cetoestearlico) com o objectivo de formar uma pelcula complexa e densa

(Jato, 1997, Prista et al., 1995) .

3.1.2.2. Tensioactivos catinicos Os tensioactivos catinicos so compostos cuja fraco polar se ioniza, adquirindo carga

positiva. Os tpicos representantes so os sais de amnio quaternrio e de piridinio.

Necessitam da presena de um agente emulsivo no inico para formar emulses estveis O/A

(Jato, 1997, Prista et al., 1995) .

Possuem propriedades desinfectantes e conservantes, mas tambm so bastante txicos e por

esta razo, o seu uso limita-se a formulaes de cremes antispticos. Os componentes deste

grupo so a cetrimida e o cloreto de benzalcnio (Jato, 1997).

3.1.2.3. Tensioactivos no inicos O grupo dos tensioactivos no inicos o mais importante por diversas razes. Em primeiro

lugar, a sua baixa toxicidade permite a sua utilizao por via tpica, via oral e inclusivamente

parental. Para alm da baixa toxicidade, apresenta menos problemas de compatibilidade e

menos sensvel a mudanas de pH ou adio de electrlitos. Trata-se de um grupo bastante

numeroso e integra compostos tanto hidrossolveis como lipossolveis, o que permite obter

emulses A/O ou O/A. possvel utilizar uma combinao de ambos com o objectivo de

obter uma pelcula interfacial densa. Como principal desvantagem podemos referir o seu

maior custo (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .

Entre os principais tipos de tensioactivos no inicos, destacam-se os steres de glicol e de

glicerol, os steres de sorbitano, os polissorbatos, os teres de lcoois gordos e poliglicois, os

steres de cidos gordos e poliglicois e alguns lcoois gordos (Jato, 1997).


19

Os steres de sorbitano tambm conhecidos como a serie Span, nome com o qual so

comercializados, so de carcter lipoflico, e por esse motivo formam emulses A/O. Na

prtica, o mais frequente utiliza-los em combinao com polissorbatos para obter emulses

O/A e A/O. Os polissorbatos so derivados dos steres do sorbitano e do polietilenoglicol

correspondendo comercialmente serie dos Tween. Estes compostos do melhor

estabilidade emulso, assegurando melhor encapsulamento e libertao controlada da

espcie encapsulada quando comparados com os tensioactivos de menor peso molecular (Jato,

1997, Bonnet et al., 2010b).

Os polissorbatos, para alm de apresentarem baixa toxicidade, so compatveis com

praticamente todos os outros tipos de tensioactivos, sendo tambm solveis em gua.

Possuem, por outro lado, um pH neutro e so estveis ao calor, s variaes de pH e s

elevadas concentraes de electrlitos. Como principais desvantagens apresentam um sabor

desagradvel e a possibilidade de inactivar alguns conservantes com os quais podem formar

complexos (Jato, 1997, Prista et al., 1995).

Os teres de poliglicol e lcoois gordos obtm-se por condensao do polietilenoglicol com

lcoois gordos (cetlico e cetoestearlico). Um representante deste grupo muito utilizado o

cetomacrogol 1000. Este de carcter hidrossolvel e forma emulses O/A, requerendo a

presena de um segundo emulsificante lipfilo. Outros teres de macrogol de carcter lipfilo,

que formam emulses A/O pertencem serie comercial dos Brij (Jato, 1997, Prista et al.,

1995).

Noutro grupo de tensioactivos esto includos os steres de cidos gordos com poliglicois,

entre os quais os steres de estearato que so os mais utilizados. Um grupo muito numeroso

o formado pelos polioxialcoois, que so copolmeros do polioxietileno com o

polioxipropileno. Alguns dos membros deste grupo podem-se utilizar por via endovenosa

(Jato, 1997).

Por ltimo, outro grupo de agentes emulsionantes auxiliares, so os lcoois gordos tipo

cetlico, estearlico e cetoestearlico. Estes componentes aumentam a viscosidade, pelo que


20

retardam a formao de cremes e tambm podem participar na formao de pelculas

interfaciais complexas e densas (Jato, 1997).

3.1.2.4. Tensioactivos anfotricos Os tensioactivos anfotricos so aqueles cuja poro polar se pode ionizar positiva ou

negativamente consoante o pH do meio seja cido ou bsico, comportando-se como bases

aminadas em meio cido e como cido em meios alcalinos, no sendo ionizados em meio

neutro. Embora no se utilizem muito como emulsionantes, dever destacar-se a lecitina

utilizada em emulses parenterais e tambm o miranol (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .

3.1.3. Materiais de origem natural e seus derivados

O uso de materiais de origem natural normalmente limita a formulao de preparaes

extemporneas. Esse facto deriva de duas razes: da dificuldade em obter um produto

homogneo que apresente uma mnima variabilidade entre diferentes lotes e do facto de os

materiais naturais constiturem um local propcio ao crescimento microbiano. Por esse

motivo, para a formulao de emulses, que requerem uma estabilidade prolongada, so

preferveis os derivados sintticos. Podemos considerar dois grupos: os derivados do esterol e

os coloides hidroflicos (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .

Dentro dos derivados do esterol podemos encontrar a cera de abelha de utilizao frequente

na cosmtica, a lanolina anidra e os lcoois de l. A lanolina anidra no se aplica com muita

frequncia porque requer a presena de antioxidantes e pelas possveis reaces alrgicas que

pode causar. J foram obtidos alguns derivados da lanolina que melhoram as suas

caractersticas; estes so de carcter inico, emulsionantes O/A e emolientes. Os lcoois de l,

os esteris e o colesterol presente na lanolina possuem tambm propriedades emulsivas A/O

(Jato, 1997).

No segundo grande grupo esto includos os coloides hidrfilos, que se tratam de polmeros

usados principalmente como agentes emulsionantes auxiliares e espessantes. No geral, estes

hidrocoloides favorecem a formao de emulses O/A, devido formao da barreira

hidroflica forte entre as fases. Segundo a sua origem, podem classificar-se nos provenientes

de exsudados de rvores (goma arbica ou accia, goma karaya e tragacanta), de algas (agar,


21

carragenatos e alginatos) e de extractos de sementes (goma guar e sementes de marmeleiro).

De todos os compostos referidos, o que mais se destaca a goma de accia, que estabiliza

emulses O/A, pois retarda a coalescncia mediante a formao de uma pelcula interfacial

forte (Jato, 1997, Prista et al., 1995).

Dentre os polissacardeos semi-sintticos destacam-se os derivados da celulose, por exemplo

a metil celulose e a carboximetilcelulose. Com estes derivados as variaes entre os lotes

diminuem relativamente s observadas com produtos naturais (Jato, 1997, Prista et al., 1995).

3.1.4. Slidos finamente divididos

Os slidos finamente divididos que possuam a capacidade de se adsorverem na interfase das

emulses podem estabiliza-las. Entre os compostos utilizados encontram-se hidrxidos de

metais pesados, argilas e pigmentos. Algumas argilas (bentonite e silicato de alumnio e

magnsio) e o dixido de slica coloidal so usados para estabilizar emulses de aplicao

externa. Por via oral so preferveis os hidrxidos de alumnio e de magnsio. No geral,

podem usar-se em combinao com outros tensioactivos ou com macromoleculas que

aumentem a viscosidade do sistema (Jato, 1997, Prista et al., 1995).

3.1.5. Fase oleosa

Os leos utilizados na preparao de emulses farmacuticas so de diferentes tipos qumicos,

incluindo steres simples, leos volteis, hidrocarbonetos e derivados terpenoides. O leo em

si pode ser a substancia activa, ou pode funcionar como transportador, ou mesmo fazer parte

de uma mistura de emulsificantes. Os leos mais utilizados em preparaes orais so os leos

minerais no-biodegradveis, os leos de rcino (que proporcionam um efeito laxante local),

os leos de fgado de peixe e os leos de origem vegetal (por exemplo, amendoim, algodo, e

leos de milho) como suplementos nutricionais. Os leos minerais proporcionam um

rendimento muito superior ao dos leos vegetais (Khan et al., 2006). Num estudo realizado

com duas emulses semelhantes a nvel de tamanho da gotcula e do tipo de agentes

estabilizantes, foi testado o efeito da alterao da fase oleosa na evoluo da libertao do

composto desejado. Numa das emulses a fase oleosa era constituda por dodecano (alcano),

sendo que a fase oleosa da outra emulso era constituda por leo de girassol (leo vegetal).

Na fase final da experiencia concluram que a cintica da libertao comparvel, ou seja, a


22

associao dos polmeros utilizados para a estabilizao, que determinou o perfil de

libertao e no a fase oleosa ( Pays, 2002).

Outro factor que vai influenciar a estabilidade a natureza do leo, pois no s controla a

reologia das emulses mltiplas, mas tambm a permeabilidade da membrana, ou seja,

influencia a difuso do soluto atravs da membrana oleosa. Os leos de diferentes densidades

e viscosidades podem ser usados para alterar as caractersticas de libertao da substancia

activa. O volume da fase oleosa vai afectar as propriedades oclusivas da formulao e

consequentemente as caractersticas hidratantes da emulso (Khan et al., 2006, Erdal, 2006).

3.1.6. Fase aquosa A fase aquosa das emulses serve essencialmente para dissolver aditivos e estabilizantes

necessrios emulso, assim como tambm pode veicular frmacos hidrofilicos. Os aditivos

mais comummente usados so os antioxidantes, os antimicrobianos e alguns corantes. Quando

a emulso aplicada na pele, a gua tem tambm como funo manter a elasticidade e a

juventude da epiderme, mantendo a pele hidratada (Lachman, 2001).

4. Desenvolvimento da formulao As emulses so sistemas termodinamicamente instveis e portanto, utilizam-se agentes

emulsionantes, como os tensioactivos, polmeros, etc, para fornecer estabilidade cintica e

manter a sua estrutura durante um perodo relativamente longo. Na preparao de uma

emulso mltipla normal introduzir dois tensioactivos de natureza oposta ao sistema. Um

tensioactivo estabiliza a emulso A/O (lipoflico), enquanto o outro estabiliza a emulso O/A

(hidroflica). A utilizao de diagramas de fase pode ajudar na produo de emulses

mltiplas usando apenas um tensioactivo para estabilizar tanto a emulso primria e

secundria. Isto , a presena de uma fase lquida cristalina no sistema ternrio constituda por

gua-leo-emulsionante, onde a soluo aquosa micelar do agente emulsivo e a soluo

oleosa do agente emulsivo esto em equilbrio com a outra, tem mostrado que melhora a

estabilidade de emulses (Khan et al., 2006).


23

4.1.Tcnicas de preparao

4.1.1. Mtodo da dupla emulsificao o mtodo mais comum para a preparao de emulses mltiplas, pois fcil de executar e

produz um elevado rendimento, sendo facilmente reprodutvel, conseguindo dar origem a

emulses com sistema de libertao controlada. A primeira etapa envolve, obteno de uma

emulso primria A/O ou O/A que em seguida re-emulsificada com um excesso de fase

aquosa ou de fase oleosa, na presena do segundo agente emulsionante para obter emulses

mltiplas do tipo A/O/A ou O/A/O, respectivamente. O efeito da relao do tensioactivo

hidrofbico e o tensioactivo hidroflico influencia as propriedades fsicas das formulaes

(Morais et al., 2009, Khan et al., 2006, Liu et al., 2011).

A segunda etapa da emulsificao muito importante, pois pode levar a fractura de glbulos

internos formando emulses simples do tipo A/O ou O/A (dependendo de vrios outros

factores). Em pesquisas recentes, uma verso modificada da tcnica de emulsificao em duas

etapas est a ser utilizada, pelo que cada passo foi dividido em duas sub-etapas (pr-

emulsificao por sonicao e posterior agitao) levando a um mtodo de emulsificao duas

etapas 2x2. Este mtodo modificado proporciona alta produtividade e estabilidade emulso.

A segunda etapa envolve a temperatura e a presso como parmetros de produo pois

influenciam o tamanho das gotculas de leo. Alguns estudos realizados revelaram que, para

fazer uma emulso estvel A/O/A o tamanho dos poros da membrana para a segunda etapa de

emulsificao deve ser inferior a duas vezes o dimetro do mercado interno gotas. Outros

estudos tm sido feitos para tornar este processo industrial (Morais et al., 2009, Khan et al.,

2006, Vladisavljevic e Williams, 2005).

4.1.2 Mtodo da etapa nica

O desenvolvimento de sistemas A/O/A foi relatado pela primeira vez durante a inverso de

fases de uma emulso A/O concentrada para uma emulso O/A. A emulso A/O/A foi

elaborada atravs da sua extruso por uma membrana de policarbonato que possui poros de 3

a 8 m de dimetro. Esta emulso mltipla aps a extruso tornou-se semi-slida, e alterou-se

para uma emulso A/O. Esta emulso resultante foi facilmente re-dispersa em soluo aquosa

de emulsificante hidroflico para formar uma emulso do tipo A/O/A, tendo um tamanho de

gotculas menor e mais homogneo do que a emulso mltipla original. O mecanismo de


24

inverso de fase pode ser descrito como: emulso O/A formao da estrutura lamelar

micela invertida emulso A/O redisperso para formular emulses A/O/A homogneas.

A inverso de fase de emulses A/O/A ocorre se o total EHL dos emulsionantes no sistema se

aproximar do EHL requerido do leo (Morais et al., 2009, Khan et al., 2006).

A tcnica de inverso de fase tem uma ampla distribuio de tamanho das gotculas e nmero

indefinido de compartimentos encapsulados. por isso que esta tcnica no usada para a

preparao de emulses mltiplas de tamanho uniforme (Khan et al., 2006).

O processo de emulsificao de etapa nica para a preparao de emulses mltiplas pela

introduo de dois tensioactivos e dois polmeros consiste da adio da fase aquosa, contendo

polietilenoglicol (PEG) e tween 20, fase oleosa, que contm 1-octanol hidroxil propil

celulose (HPC) e span 80, por agitao com um agitador magntico. Este mtodo

considerado mais eficiente comparativamente com o mtodo de emulsificao em duas fases,

pela utilizao dos dois polmeros, que melhoram a estabilidade da emulso. A temperatura de

emulsificao, a ordem de adio de fases e de tensioactivos e a razo entre o volume das

duas fases so parmetros cruciais para a produo de emulses mltiplas estveis atravs

deste mtodo (Morais et al., 2009, Khan et al., 2006).

4.1.3 Mtodo de emulsificao por membrana

Esta uma tcnica recente e mais til onde uma membrana de vidro microporoso, com um

tamanho de poro definido pode ser utilizada como ferramenta de emulsificao. Esta tcnica

baseada no princpio da disperso duma fase imiscvel (fase dispersa) noutra fase (fase

contnua) atravs da aplicao de presso. Outros mtodos de preparao do origem a

elevada variabilidade no tamanho das gotculas, mas esta tcnica d emulso o tamanho de

gotcula desejado, devido possibilidade de escolher o tamanho do poro da membrana. O

tamanho da partcula da emulso A/O/A pode ser controlada com a seleco adequada da

membrana porosa de vidro e a relao entre o tamanho dos poros da membrana e o tamanho

da partcula da emulso apresenta boa correlao, tal como descrito pela frmula 1 (Lachman,

2001):

= 5,03 + 0,19 (1)


25

=

=

Esta tcnica foi utilizada na preparao de emulses O/A e A/O/A estveis. Essas emulses

foram encapsuladas de forma eficaz e a sua libertao controlada foi conseguida (Khan et al.,

2006).

4.2. Equipamentos usados na emulsificao Quase todos os mtodos usados para dividir a fase interna em gotculas dependem da energia,

necessitando de algum tipo de agitao. Quando um lquido injectado no seio de outro

lquido, o jacto produzido em forma cilndrica, quebrado em pequenas pores. Os factores

que influenciam a diviso do jacto do lquido injectado so: o dimetro do bico, a velocidade

com que o lquido injectado, a densidade e a viscosidade do lquido injectado e,

evidentemente, a tenso interfacial entre os dois lquidos. De forma semelhante, obtm se

gotculas quando um lquido vertido num segundo lquido sob agitao vigorosa. Uma vez

ocorrida uma quebra inicial das gotculas, estas continuam a ser sujeitas a foras adicionais

devido turbulncia que leva deformao da gotcula com a diviso desta em gotculas mais

pequenas (Lachman, 2001, Prista et al., 1995).

Encontram-se no mercado vrios tipos de equipamentos que permitem produzir emulses a

uma escala laboratorial ou industrial. Independentemente do tamanho ou, de pequenas

variaes, esses equipamentos podem ser agrupados em quatro categorias principais

(Lachman, 2001, Prista et al., 1995):

- Agitadores mecnicos;

- Homogeneizadores;

- Ultra-sonicadores;

- Moinhos coloidais.

O factor mais importante envolvido na produo de uma emulso o grau de corte e

turbulncia necessrios para se obter grau determinado da disperso de gotculas lquidas. O


26

grau de agitao necessrio depende do volume total de lquido a ser agitado, da viscosidade

do sistema e da tenso interfacial na interface leo-gua. Os dois ltimos factores so

determinados pelo tipo de emulso a produzir, pela razo entre as duas fases e pelo tipo e

concentrao dos emulgentes. Por esta razo, no existe um nico mtodo de disperso que

possa ser usado para a preparao de qualquer emulso (Lachman, 2001).

Durante a agitao ou durante a transferncia de uma emulso para outro contentor, pode-se

formar espuma. A formao de espuma ocorre porque o tensioactivo, solvel em gua,

necessrio para a emulsificao tambm reduz a tenso interfacial entre o ar e a gua, o que

leva incorporao de ar pela emulso. Para minimizar a formao de espuma a

emulsificao pode ser efectuada em sistemas fechados, com um mnimo de espao ou sob

vcuo. Para alm disso, a agitao mecnica, particularmente durante o arrefecimento de uma

emulso recm preparada, pode ser regulada para que o ar suba at ao topo da preparao. Se

estas precaues no forem suficientes para eliminar ou reduzir a formao de espuma, pode

ser necessria a adio de agentes anti-espuma preparao. No entanto, o uso destas

substncias deve ser evitado completamente uma vez que podem ser incompatveis com

outros materiais. Os agentes anti-espuma mais eficazes so os lcoois de cadeia longa e os

derivados de silicone, que se encontram disponveis comercialmente. Estas substncias

actuam ao espalharem-se facilmente na interface ar-gua formando filmes insolveis

(Lachman, 2001).

4.3. Tcnicas de caracterizao e controlo de emulses Entre as numerosas tcnicas de caracterizao e controlo de emulses, podem distinguir-se 3

grupos. Num grupo, aquelas que so prprias das emulses, entre as quais, a medida do

tamanho da gotcula, a determinao do sinal da emulso, a temperatura de inverso de fases e

a velocidade de formao de creme ou de sedimentao por centrifugao. Noutro tipo de

controlo esto includos os ensaios comuns a todo o tipo de formulaes semi-slidas e

pastosas, tratando-se essencialmente da caracterizao das propriedades reolgicas, o teste da

extruso e a determinao do ponto da gotcula. Num terceiro grupo encontram-se os ensaios

destinados a estabelecer a estabilidade da emulso formulada. Nestes ensaios submete-se a

emulso a condies drsticas de temperatura, ciclos de temperatura, centrifugao ou

agitao forte. Estes ensaios tm como finalidade avaliar a estabilidade do sistema e com eles

se comprova se haver separao de fases, modificao do tamanho da gotcula ou


27

modificao da viscosidade. Existem por ltimo, outros ensaios, como os microbiolgicos,

organolpticos, de contedo do princpio activo, controlo de embalagem, etc., que so muito

comuns s formulaes farmacuticas em geral (Jato, 1997, Lachman, 2001).

4.3.1 Agitao

A durao de agitao tal como a variao da temperatura tem uma influncia profunda e

complexa sobre o processo de emulsificao. Durante o perodo de agitao inicial requerida

para emulsificao formam-se gotculas, no entanto, medida que a agitao continua, a

probabilidade de coliso das gotculas aumenta e a coalescncia pode ocorrer e, para alm

disso, pode diminuir a viscosidade de uma emulso com propriedades tixotrpicas. Segundo

O termo tixotropia usado para descrever uma transio estrutural reversvel a qual

associada a um aumento na tenso de cisalhamento, seguida de uma reduo at ao valor

original, ou seja, para um fluido ser definido como tixotrpico, este deve regenerar totalmente

a sua estrutura quando deixado em repouso, aps cisalhado. O cisalhamento est relacionado

com a aplicao de uma fora na estrutura das partculas da emulso, que vai produzir a

reduo do seu tamanho e portanto, reduz a viscosidade aparente do produto (Jato, 1997,

Lachman, 2001, Branco, 2003).

Foi demonstrado que a melhor maneira de formar uma emulso consiste em utilizar uma

agitao intermitente. Existe ainda uma relao entre a temperatura e a durao da agitao,

isto , o ciclo de arrefecimento/aquecimento. Por rotina preparam-se emulses a temperaturas

elevadas. A velocidade de arrefecimento da emulso formada tambm tem influncia nas

caractersticas da emulso. Infelizmente, no possvel prever para uma determinada emulso

se desejvel um ciclo de arrefecimento lento ou rpido (Lachman, 2001).

No que diz respeito s emulses mltiplas, uma elevada taxa de cisalhamento interrompe uma

maior percentagem de gotculas mltiplas oleosas e, portanto, resulta na instabilidade do

sistema devido a um grande aumento na rea superficial efectiva. Por isso, com um aumento

do tempo de homogeneizao, o rendimento do sistema diminui rapidamente. Geralmente, nas

emulses mltiplas utiliza-se uma elevada velocidade de agitao para a emulsificao

primria e uma velocidade mais baixa utilizada para a emulsificao secundria. Taxas de

cisalhamento muito altas ou muito baixas afectam drasticamente a estabilidade do sistema,


28

portanto, o tempo de cisalhamento/agitao dever ser optimizado. Uma maior tenso de

cisalhamento causa a incorporao de ar e consequentemente h formao excessiva de

espuma resultando em perda de tensioactivo na interface ar-gua, enquanto uma menor tenso

de cisalhamento reduz o tamanho dos glbulos, ou seja, necessrio encontrar um equilbrio

(Khan et al., 2006).

4.3.2 Temperatura

Na prtica, a emulsificao conseguida pelo calor, ou melhor, por diversas formas de

alterao da temperatura. As interaces so complexas sendo praticamente impossvel prever

se um aumento da temperatura ir favorecer a emulsificao ou a coalescncia (Lachman,

2001).

Um aumento da temperatura diminui a tenso interfacial bem como a viscosidade, logo,

poder-se- prever, o que normalmente verdade, que a emulsificao favorecida por um

aumento de temperatura. Ao mesmo tempo, no entanto, um aumento da temperatura aumenta

a energia cintica das gotculas e assim facilita a sua coalescncia. Alteraes da temperatura

alteram a distribuio dos coeficientes de partilha dos emulgentes entre as duas fases,

provocando migrao do emulgente em funo da temperatura. Isto no pode ser

correlacionado directamente com a formao ou com a estabilidade de uma emulso, uma vez

que ocorrem simultaneamente alteraes na tenso superficial e na viscosidade (Lachman,

2001).

A influncia mais importante que a temperatura tem sobre uma emulso provavelmente

sobre a sua inverso. A temperatura a que a inverso ocorre depende da concentrao do

emulgente e conhecida como temperatura de inverso de fases (TIF). Este fenmeno pode

ocorrer durante a formao de emulses, uma vez que estas so normalmente preparadas a

temperaturas relativamente elevadas e, em seguida, arrefecidas temperatura ambiente. As

emulses formadas por uma tcnica de inverso de fases so consideradas bastante estveis e

as gotculas da fase interna encontram-se finamente dispersas. A temperatura de inverso de

fases considerada, normalmente, como a temperatura qual as propriedades hidroflicas e

lipofilcas do emulgente se equilibram, sendo tambm conhecida como a temperatura de EHL

(Lachman, 2001).


29

No que diz respeito as emulses mltiplas, o aumento da temperatura vai aumentar tambm o

carcter lipoflico dos tensioactivos hidroflicos, o que vai aumentar a tendncia para este

precipitar. Desta forma, comum que para a formulao da emulso primria a temperatura

mantida em 70C, enquanto para a preparao de emulses mltiplas mantida a 10C.

Grandes variaes de temperatura durante a fabricao, transporte, armazenagem e utilizao

leva a modificaes drsticas nas emulses (Khan et al., 2006).

4.3.3 Reologia

A medio das propriedades reolgicas das emulses tem interesse por vrias razes. Por um

lado, necessria consistncia, de forma que se mantenham no local de aplicao durante o

tempo necessrio; por outro lado, tambm necessrio que consigam fluir em determinadas

circunstncias, (para facilitar a agitao durante a preparao, para propiciar a sua extenso

sobre uma superfcie ou fluir sem dificuldade por uma agulha hipodrmica). Como tambm, a

consistncia e textura da emulso farmacutica ou cosmtica pode ser um factor crtico

relativamente sua aceitao por parte do paciente. Para a realizao dos controlos reolgicos

do produto aconselhvel esperar umas horas (24-48h) j que uma emulso recm preparada

demora um determinado tempo a atingir a viscosidade que lhe corresponde (Jato, 1997,

Lachman, 2001).

Embora a viscosidade das emulses possa variar amplamente, possvel fazer algumas

consideraes gerais sobre o comportamento das mesmas. Como tal, existe uma relao

proporcional entre a fraco volmica da fase interna e a viscosidade aparente. A

concentraes menores que 74%, as gotas da emulso no esto em contacto e no interferem

no seu movimento. Ao aumentar a concentrao, vo-se produzir maiores interferncias entre

as gotas, pelo que o fluxo mais difcil. Um empacotamento elevado de gotas dificulta

seriamente o fluxo e consequentemente isso traduz-se num aumento da viscosidade, o que vai

requerer grandes foras de cisalhamento para vencer a resistncia ao fluxo que se ope a essa

estrutura to densa. Se se continuar a adicionar fase interna, como ocorre frequentemente,

produz-se uma inverso da emulso, e observa-se uma reduo brusca da viscosidade; por

exemplo, podemos passar de uma consistncia tipo pomada para creme fino, o que se traduz

num ajuste das taxas de cisalhamento. Quando a viscosidade for alta as taxas de cisalhamento


30

tero de ser baixas e vice-versa, de forma a manter a estabilidade. Assim, o produto obtido

poder fluir sem requerer um grande aporte de energia (Jato, 1997).

Desta forma, para emulses com baixo volume de fase interna, a consistncia geralmente

semelhante da fase contnua; assim, emulses O/A/O so geralmente mais espessas do que

emulses A/O/A. A consistncia dum sistema A/O/A pode ser aumentada atravs da adio

de gomas, argilas, e outros agentes de espessantes que transmitam propriedades de fluxo

plstico ou pseudoplstico, embora a adio destes agentes esteja condicionada a que a

reologia do sistema resultante seja aceitvel para a sua aplicao (Khan et al., 2006, Jato,

1997).

possvel aumentar a viscosidade de uma emulso ao diminuir o tamanho da gotcula;

quando a proporo da fase interna elevada, uma diminuio do tamanho do glbulo produz

um aumento da viscosidade, a qual incide sobre a viscosidade do sistema. Por outro lado, se

as gotculas possuem um tamanho uniforme fcil que se produza um empacotamento

ordenado e compacto; uma grande disperso de tamanhos dificulta o ordenamento e, portanto,

dificulta o empacotamento, o qual facilita o movimento das gotculas. Consequentemente,

uma emulso homognea possui uma maior viscosidade relativamente a uma muito

heterognea. Quanto ao ponto de semi-ruptura, este proporcional tenso interfacial

existente no sistema e inversamente proporcional ao raio da gotcula e traduz-se no tempo

necessrio para que o valor da interfase especifica se reduza a metade. A interfase especfica

o coeficiente entre a rea interfacial (em dm2) e a quantidade da fase interna (Jato, 1997).

A medio da viscosidade um parmetro importante para estudos de caracterizao e

estabilidade de emulses mltiplas. No caso de uma emulso instvel, a camada oleosa pode

sofrer rupturas internas e as gotculas aquosas fundem-se com a fase aquosa contnua e

desaparecem instantaneamente diminuindo a viscosidade do sistema (Khan et al., 2006).

A anlise reolgica das emulses mltiplas muito importante pois determina a estabilidade

da emulso in vitro e o desempenho clnico in vivo. Os viscosmetros de Brookfield so

amplamente utilizados para determinao da viscosidade das emulses mltiplas. Trs

diferentes tipos de testes foram propostos para simular as condies in vivo, tais como ensaio


31

oscilatrio, testes de fluxo no estado estacionrio e testes de choque e turbulncia. A fora do

filme interfacial, isto , a elasticidade dos componentes (A/O) e (O/A) da emulso mltipla

(A/O/A) foi avaliada por medio reologica interfacial na interface leo/gua usando um

remetro de superfcie oscilatria. Um fluxo tixotrpico negativo de emulses A/O/A foi

observada quando a taxa de cisalhamento se encontrava baixa, sendo mais pronunciada

quando a taxa de cisalhamento aumentava, ou quando se aumentava o tempo da operao

(Khan et al., 2006).

A viscosidade das emulses tende a aumentar com o tempo de armazenamento; por exemplo,

se durante o tempo de armazenamento ocorrer floculao do sistema pode-se observar um

aumento da viscosidade. Este fenmeno designado de envelhecimento (Jato, 1997).

4.4. Caracterizao in vitro A avaliao in vitro de emulses mltiplas um importante passo no desenvolvimento de um

sistema com suporte estvel e eficaz de frmacos, o que leva previso da correlao in-vitro

in-vivo. Mudanas significativas nos parmetros que se seguem durante a preparao,

armazenamento ou transporte so indicadores de pouca estabilidade na emulso (Khan et al.,

2006).

4.4.1 Exame macroscpico

O exame macroscpico e das caractersticas organolpticas, no que diz respeito s emulses,

realiza-se sobre a formulao recm preparada e aps o seu armazenamento mediante

condies drsticas. Este tipo de exame baseia-se em observaes primrias como colorao,

consistncia e homogeneidade, caractersticas usadas frequentemente para garantir a formao

da emulso. Para alm das possveis consequncias teraputicas, por exemplo, uma m

dosificao devida formao de creme, as caractersticas organolpticas adequadas so

indispensveis para atingir a aceitao e seguimento do tratamento por parte do paciente (Jato,

1997, Khan et al., 2006).

4.4.2 Exame microscpico / tamanho da gotcula

A determinao do tamanho da gotcula realiza-se sobre o produto acabado e depois do seu

armazenamento. Um aumento do tamanho da gotcula indica a existncia de processos de


32

coalescncia, crescimento dos glbulos e, portanto, a instabilidade da emulso ao longo do

tempo. Assim, determinando a evoluo do tamanho da gotcula e a partir deste, a rea da

interfase, possvel avaliar a estabilidade da emulso ao longo do tempo. Para a determinao

do tamanho da gotcula podem utilizar-se vrias tcnicas. A microscopia de luz ou electrnica

so mtodos directos que proporcionam a distribuio dos tamanhos e, portanto, o valor da

rea interfacial. As emulses mltiplas tambm tm sido estudadas atravs de vdeos de

microscopia feitos no interior de microcapilares. Diferentes tcnicas de filmagem (Time-

lapse, cinemicrografia contnua e de alta velocidade, fotomicrografia) foram utilizadas para

caracterizao(Lachman, 2001, Khan et al., 2006).

O exame microscpico da emulso sem diluio coloca em evidncia os processos de

recristalizao do princpio activo e aditivos. O inconveniente desta tcnica a possibilidade

de se sobrestimar o tamanho da gotcula. O exame microscpico pode tambm ser realizado

sobre uma amostra diluda, sendo a diluio realizada de forma standardizada. O problema

desta tcnica o nmero elevado de gotas cujo tamanho se tem que medir para se estabelecer

correctamente a distribuio do tamanho (mais de 600). Quando se observam emulses

mltiplas esto inerentes mais duas desvantagens (Khan et al., 2006, Lachman, 2001):

1. Pequenas gotas passam a formar grandes gotas, o que d uma falsa impresso de

natureza mltipla

2. Se as gotas internas forem muito pequenas estas podem no ser visualizadas devido

reflexo da luz na superfcie das gotculas de leo.

Com as emulses de fase externa aquosa podem utilizar-se outras tcnicas mais sofisticadas,

como o exemplo dos contadores de Coulter. O inconveniente deste mtodo reside na

necessidade de diluir a amostra num electrlito, portanto, no se trata a emulso original.

Embora tenha sido demonstrado que na maioria dos casos as modificaes de tamanho

originadas pela diluio so pouco importantes e reprodutveis (Jato, 1997).

Outros sistemas utilizados para a medio do tamanho da gotcula so os baseados na

difraco de luz laser ou nas emulses multiplas. Estes so utilizados, principalmente, quando

as emulses possuem um tamanho de gotcula no visvel ao microscpio, por exemplo, como


33

o caso das emulses preparadas por inverso de fase. Estes mtodos normalmente requerem

a diluio da amostra, o que leva considerao da possibilidade de causar instabilidade da

mesma como tambm a mudana das propriedades iniciais. Sempre que seja possvel,

melhor utilizar a mesma fase externa como dissolvente (Jato, 1997).

4.4.3. Nmero de glbulos O nmero de glbulos tambm um parmetro importante para a caracterizao de emulses

mltiplas. Um nmero elevado de glbulos mltiplos sugere uma emulso boa e estvel aps

o armazenamento. O nmero de glbulos por milmetro cbico (mm3) pode ser medida

utilizando hemocitometria celular aps diluio adequada da emulso. Os glbulos so

contados em cinco grupos de 16 pequenos quadrados (total 80 quadrados) e o nmero total de

glbulos por milmetro cbico pode ser calculado atravs da seguinte frmula (2) (Khan et al.,

2006):

/ =

(2)

4.4.4. Determinao da velocidade de formao de creme ou de

sedimentao por centrifugao

Sabe-se que a armazenagem sob condies normais pode ser prevista rapidamente, por

observao da separao da fase dispersa quando a emulso exposta a centrifugao. A

equao de Stokes, abaixo referida, na frmula 3, mostra que a cremagem uma funo da

gravidade e que um aumento desta acelera a separao, embora no seja possvel fazer uma

previso quantitativa (Lachman, 2001).

= ( ) (3)


34

Foram estabelecidas condies standard de realizao deste ensaio. Considera-se uma

emulso estvel quando depois de centrifugada no se observam separaes de fases. Assim,

por exemplo, considera-se que a centrifugao a 3750 rpm durante 5 horas, numa centrfuga

com 10 cm de raio, equivalente aco da gravidade durante um ano. Por vezes, o processo

de centrifugao mantido durante o tempo necessrio para que ocorra a separao das fases.

A separao pode conduzir a trs fases: uma de leo, uma intermdia e uma aquosa. Este

ensaio utiliza-se principalmente para avaliar a estabilidade das emulses durante a etapa de

pr-formulao, embora tambm se possa utilizar para detectar alteraes durante o

armazenamento (Jato, 1997).

4.4.5. Determinao do pH

Esta determinao para alm de ser de interesse geral, no caso das emulses importante para

determinar se ocorrem alteraes de pH com o tempo. Estas alteraes podem, por um lado,

levar a um pH pouco adequado ao local de aplicao, instabilidade de algum componente da

formulao ou do prprio sistema. Por exemplo, os emulsificantes no inicos podem conter

em alguns casos impurezas de sabes alcalinos que podero originar problemas se ocorrer

uma acidificao durante o armazenamento. Dependendo da viscosidade da emulso, vai ser

necessrio um tipo ou outro de elctrodo para a realizao da medio (Jato, 1997).

4.4.6. Determinao do sinal da emulso

Para determinar o sinal de uma emulso o mais simples comprovar se um volume pequeno

da mesma se mistura facilmente com a gua; se assim for, a fase externa aquosa e vice-

versa. No entanto, as emulses muito concentradas e muito viscosas podem no se misturar

com a gua mesmo tendo a fase externa aquosa, o que dificulta a determinao do sinal

correcto. Outra tcnica que pode ser utilizada a da incorporao de um corante, quer

hidrossolvel ou lipossolvel, e com o auxlio do microscpio observar qual das fases,

contnua ou dispersa, incorpora o corante (Jato, 1997).

A fluorescncia outra das tcnicas que poder ser usada j que os leos apresentam

fluorescncia quando expostos aos raios UV. Como tal, as emulses O/A apresentam um

aspecto ponteado enquanto as emulses A/O fluorescem uniformemente. Este tipo de tcnica

no sempre aplicvel (Lachman, 2001).


35

Por ltimo, a medida da condutividade elctrica das emulses tambm serve para determinar

o seu sinal. Se a contribuio da condutividade interfacial significativa, a condutividade

elctrica da emulso ir variar com o tamanho e a distribuio do tamanho da gotcula;

servindo ento, para detectar modificaes neste sentido. No entanto, a maioria das emulses

possui uma condutividade independente do tamanho da gotcula, que se pode tratar mediante

a teoria elctrica simples. Nos casos em que no necessrio considerar os efeitos da

interfase, pode-se utilizar para o clculo da condutividade especfica elctrica a seguinte

expresso (Jato, 1997):

= [ ( ) ][ ( ) ] (4)

4.4.7. Eficincia de encapsulao / percentagem de frmaco

encapsulado / rendimento da emulso

Os parmetros existentes para avaliar a qualidade das emulses mltiplas so a formao de

emulso e o seu rendimento. A relao entre o tensioactivo lipoflico na fase de oleosa

relativamente ao tensioactivo hidroflico na fase contnua, afectam o rendimento da emulso

A/O/A. Esta relao dever ser superior a 10 para alcanar 90% ou mais do rendimento das

emulses. Outro dos parmetros que influencia a eficincia da encapsulao o stress que a

emulso sofre durante a sua preparao (Khan et al., 2006, Vladisavljevic e Williams, 2005).

Existem dois mtodos, utilizados para avaliar a produo de gotculas na produo de

emulses mltiplas, a anlise granulomtrica e da tcnica do traador interno. A anlise da

distribuio granulomtrica de gotculas simples e mltiplas do sistema pode ser estimada

atravs do rendimento da emulso. O segundo mtodo baseia-se no uso do traador interno e

estabelece a eficincia de encapsulao; neste mtodo um marcador molecular impermevel

adicionado primeira fase aquosa da emulso, ou seja, basicamente envolve a determinao

da substncia activa no encapsulada atravs do uso de marcadores. O rendimento da emulso


36

pode ser medido pela dissoluo dum composto marcador na fase interna da fase aquosa e

medindo a concentrao do marcador na fase aquosa exterior. O rendimento pode ser

determinado subtraindo-se o montante remanescente do marcador a partir do valor original. A

dilise, centrifugao, filtrao e condutividade so os quatro mtodos geralmente utilizados

para determinao da eficcia de encapsulao por esta tcnica. Diversos marcadores tm sido

utilizados como a glicose, ies de hidrognio, electrlitos, frmacos inicos (efedrina, cido

clordrico), corantes (politartarazina), marcadores radioactivos (gua tritiada), etc (Khan et al.,

2006).

O rendimento das emulses A/O/A melhorou atravs da adio de vrios aditivos na fase

interna aquosa como alquilsulfonato de sdio, alquilcarbonato de sdio, tweens, carbonato de

sdio e sorbitol. Este aumento foi atribudo diminuio da tenso interfacial entre a fase

interna aquosa e fase oleosa da emulso. Resultados semelhantes no encapsulamento do

frmaco foram relatados aps a adio de cloreto de sdio na fase interna aquosa em emulses

A/O/A contendo triptofano como frmaco modelo. O encapsulamento do frmaco aprisionado

diminuiu quando o cloreto de sdio foi adicionado fase aquosa externa (Khan et al., 2006).

Um estudo realizado por Bonnet et al, demonstrou que o aumento da fraco dos glbulos foi

um mtodo eficiente para melhorar a reteno das espcies encapsuladas nas gotculas

aquosas internas. (Bonnet et al., 2010c).

4.4.8. Potencial zeta O potencial zeta das emulses pode ser medido com a ajuda do mtodo da camada mvel ou,

mais rpida e directamente, pela observao do movimento das partculas sobre a influncia

de uma corrente elctrica. O potencial zeta bastante til para a avaliao da floculao, uma

vez que cargas elctricas sobre as partculas influenciam a velocidade de floculao. Se a

instabilidade for devida a coalescncia, a determinao das cargas de superfcie das partculas

pode no ser importante na previso da sua estabilidade (Lachman, 2001).

A medio da condutividade elctrica tem sido considerada como uma ferramenta til para a

avaliao da estabilidade da emulso imediatamente aps a sua preparao, como tambm

pode ser utilizada para determinar a carga da superfcie das emulses mltiplas. No que diz

respeito condutividade elctrica de emulses simples, esta determinada com a ajuda de


37

elctrodos de platina por microamperometria para produzir uma corrente de cerca de 15 a 50

LiA. As medies so feitas temperatura ambiente ou a 37 C, em emulses armazenadas

por perodos de tempo reduzidos (Lachman, 2001, Khan et al., 2006).

A condutividade depende tambm do grau de disperso. As preparaes O/A com partculas

pequenas apresentam resistncia reduzida: um aumento da resistncia revela agregao de

gotculas de leo e consequentemente revela instabilidade. Uma emulso fina de gua num

produto A/O no conduz a corrente at que se verifique coalescncia das gotculas, isto ,

quando se torna instvel (Lachman, 2001).

5. Estabilidade A estabilidade das emulses constitui o seu ponto mais crtico. Do ponto de vista

termodinmico, s se considera uma emulso estvel no caso de o nmero e o tamanho das

gotculas da fase interna, por unidade de volume de fase contnua, se mantiverem constantes

ao longo do tempo. Isso indicaria que no se produzem modificaes no valor energtico do

sistema nem na sua rea interfacial (Jato, 1997, Khan et al., 2006).

No entanto, do ponto de vista farmacutico, no necessrio que uma emulso seja

termodinamicamente estvel. Na realidade, uma estabilidade cintica suficiente, ou seja,

considera-se uma emulso estvel quando as gotculas mantm o seu tamanho e forma iniciais

e permanecem uniformemente distribudos na fase contnua por um perodo razovel de

tempo (suficiente para seu armazenamento e uso), ou seja no dever ocorrer nenhuma

mudana de fase ou contaminao microbiana no armazenamento, e a emulso dever manter

a elegncia no que diz respeito ao odor, cor e consistncia (Jato, 1997, Khan et al., 2006).

5.1 Estabilidade fsica Existem vrios processos fsicos que contribuem para o fim da estabilidade de uma emulso,

entre os quais a cremao, a agregao, coalescncia das gotculas, a inverso de fases, a

difuso molecular e a relao do volume das fases. De seguida, apresentado um esquema

que caracteriza esses processos de instabilidade (Jato, 1997).


38

Figura 2: Esquema dos diversos processos que conduzem instabilidade de uma emulso Adaptado

de (Jato, 1997).

5.1.1 Coalescncia: A coalescncia envolve a ruptura do filme interfacial e pode ocorrer a vrios nveis: entre as

pequenas gotculas aquosas internas; entre os grandes glbulos de leo e entre os glbulos e

as pequenas gotculas dispersas no seu interior. Ento, o fenmeno da coalescncia ocorre

quando a tenso interfacial diminui na superfcie de separao de fases, provocando

agregao das partculas. Essa agregao forma partculas mais grossas, produzindo assim

uma maior separao das fases (Prista et al., 1995, Bonnet et al., 2010a).

Quando este fenmeno ocorre, uma nova agitao incapaz de voltar a dispersar as fases uma

na outra, o que s possvel se adicionarmos mistura mais agente emulsivo. Este

comportamento parece sugerir que a coalescncia dos glbulos est directamente relacionada

com o agente emulsivo, admitindo-se hoje que o ritmo de coalescncia depende, alm de

outros factores, muito principalmente das caractersticas fsicas da pelcula formada pelo

emulgente (Prista et al., 1995).

Para evitar este inconveniente, necessrio construir uma capa interfacial mais rgida

proporcionando mais resistncia s deformaes. Para consegui-lo, utilizam-se tensioactivos

orientados para a interfase, para que estes estabeleam unio entre a fase externa e a fase

interna, tornando mais difcil a coalescncia. (Martina, 2005).


39

5.1.2 Agregao

Como o nome indica, a agregao um processo de desestabilizao de uma emulso

relacionado com a unio das gotculas da fase dispersa de forma a originar agregados. Embora

a identidade das gotculas seja mantida, cada agregado comporta-se como uma unidade. Este

fenmeno influenciado pelas alteraes da superfcie dos glbulos emulsionados. Na

ausncia de uma barreira mecnica (protectora) na interface, e, se uma quantidade insuficiente

de um emulgente est presente, as gotculas da emulso agregam-se e coalescem rapidamente.

A agregao difere da coalescncia sobretudo pelo facto de o filme interfacial e as partculas

individuais permanecerem intactas (Jato, 1997, Lachman, 2001).

As partculas presentes na emulso esto carregadas electricamente positiva ou

negativamente, em funo da sua natureza qumica e dos fenmenos de frico, polarizao e

solvatao a que esto submetidos. O valor do potencial zeta dever ser suficientemente

elevado para manter as partculas dispersas e separadas umas das outras. Quando as cargas

so muito numerosas, a diferena de potencial com o meio que as rodeia importante pois as

partculas repelem-se entre si. Quando as cargas esto total ou parcialmente neutralizadas, as

partculas dispersas agregam-se, ocorrendo o fenmeno da floculao. Quando h um

aumento da fora inica, devido ao aumento da concentrao de electrlitos ou um aumento

da concentrao do emulgente tende tambm a promover a floculao. Embora os electrlitos

possam ser usados para levar instabilidade das emulses, uma quantidade reduzida de um

electrlito contribui para a estabilizao das emulses (Martina, 2005, Lachman, 2001).

A floculao ento um fenmeno teoricamente reversvel por agitao, mas denota uma

estabilidade precria da emulso, que poder transformar-se em coalescncia quando o filme

interfacial no suficientemente slido. Para alm da floculao existe outro tipo de

agregao designada de coagulados cuja redisperso bastante mais difcil e que, portanto,

provocam problemas mais graves de estabilidade (Jato, 1997, Martina, 2005).

5.1.3 Cremao

Muitas emulses tm tendncia a formar creme quando so deixados em repouso. Este

fenmeno consequncia da aco da gravidade sobre a fase dispersa e da diferena de


40

densidade entre as fases que constituem a emulso. Trata-se de um processo de sedimentao

(Jato, 1997, Prista et al., 1995).

Se a densidade das gotculas superior da fase externa estas tero a tendncia de sedimentar

na emulso, mas se a densidade das gotculas for inferior estas iro agrupar-se na parte

superior da emulso. Assim, formar-se-o zonas mais ou menos concentradas dependendo do

local onde as gotculas se acumulem (Jato, 1997).

A ocorrncia de cremao no implica necessariamente a coalescncia nem a agregao das

gotculas e um processo reversvel. Desta forma, quando a cremao o nico processo de

desestabilizao de uma emulso, este poder ser resolvido mediante agitao. No entanto, do

ponto de vista farmacutico um processo que se deve evitar, j que pode originar uma

dosificao errnea, causar mau aspecto e tambm, devido maior proximidade das gotculas,

facilitar a coalescncia e agregao (Jato, 1997, Prista et al, 1995).

A cremao, em essncia, um processo de sedimentao, e por isso possvel aplicar-se a

equao de Stokes (formula 3) para estud-la. A aplicao da lei de Stokes supe que as

gotculas so esfricas e que se encontram to separadas que o movimento de umas no

modifica o movimento das outras. Na realidade, no o que acontece, j que muitas vezes as

gotculas das emulses no se encontram homogeneamente dispersas, interferindo assim umas

com as outras no seu movimento. Alm disso, se num sistema existe floculao, a esfericidade

das gotculas perdida (Jato, 1997).

Apesar de todas estas limitaes, a equao de Stokes constitui uma boa aproximao

qualitativa da realidade, como tambm serve para observar os factores que controlam a

formao de creme. Em primeiro lugar, a velocidade da formao de creme proporcional ao

quadrado do raio dos glbulos, portanto, o processo mais rpido medida que o tamanho da

gotcula da emulso aumenta. Para alm disso, nos sistemas em que tenha ocorrido

coalescncia e/ou agregao tambm se acelera o processo de cremao. Uma forma de

reduzir a velocidade de cremao obter um menor tamanho de gotcula na emulso, atravs

da melhora do sistema de obteno e da seleco de um bom agente emulsionante. Em

segundo lugar, a equao de Stokes prev que no ocorrer formao de creme se a densidade


41

da fase interna e externa da emulso forem iguais, mas formular emulses cujas fases

possuam a mesma densidade muito difcil a nvel prtico, j que essa igualdade s se produz

num intervalo estreito de temperatura (Jato, 1997).

Por ltimo, um aumento da viscosidade do meio externo tambm reduz a velocidade de

formao de creme e constitui outra forma de aumentar a estabilidade da emulso, pois

previne a difuso da gua e dos seus compostos solveis para as fases exteriores. Muitos

agentes emulsionantes incluem esta propriedade como parte da sua aco estabilizante. Por

exemplo, a adio de metilcelulose reduz a mobilidade das gotculas da emulso O/A, e a

parafina, nas emulses A/O. Outro composto que ajuda a estabilizar a emulso a presena de

cloreto de sdio (NaCl) na fase interna da emulso (Jato, 1997, Schmidts et al., 2009, Lutza,

2009).

5.1.4. Inverso de fases

Este fenmeno pode ocorrer em emulses cuja concentrao na fase dispersa elevada sendo

esse resultado derivado da adio de compostos ou da alterao da temperatura. No entanto,

necessrio indicar que se trata de um processo pouco frequente durante o armazenamento,

excepto no caso de sistemas muito sensveis a mudanas de temperatura ou alguma interaco

com algum componente da formulao (Jato, 1997).

A temperatura de inverso de fases (TIF) aquela na qual a emulso muda de sinal; o seu

valor depende da natureza da fase oleosa, dos tensioactivos e da concentrao dos

tensioactivos e outros adjuvantes. Para muitos tensioactivos no inicos, a TIF aumenta com

o valor de EHL. A inverso de fases pode ser provocada voluntariamente com o fim de obter

espontaneamente emulses com um tamanho reduzido de gotculas, sendo por isso mais finas

e homogneas devido a alteraes na viscosidade e condutividade elctrica da emulso, ou

pode ser provocada involuntariamente. Quando a inverso involuntria traduz-se numa

instabilidade que obriga modificao da formulao (Martina, 2005, Jato, 1997).

5.1.5. Difuso molecular

A difuso molecular ou crescimento de Ostwald o processo pelo qual as gotculas mais

pequenas se solubilizam nas maiores, provocando um aumento do tamanho. Este processo


42

ocorre em emulses cujo tamanho de gotcula pequeno, essencialmente os de dimenses

coloidais. por isso que emulses que contenham apenas algumas gotas pequenas se tornam

mais estveis do que as que contm algumas gotas ou muitas gotas menores (Jato, 1997,

Lieberman, 1996).

Este processo diz respeito a uma verdadeira instabilidade pois trata-se de uma modificao na

textura de emulso, sendo mais proeminente em emulses grosseiras e heterogneas (Martina,

2005). A difuso molecular poder ser representada atravs da equao de Kelvin (Jato,

1997):

= (6)

" "

Esta equao indica que as gotculas de menor tamanho so mais solveis que as maiores,

pelo que tendem a dissolver-se com mais facilidade. As gotculas maiores so mais

insolveis, e por isso tendem a aumentar de tamanho. Para evitar este processo, deve-se tentar

obter uma distribuio homognea do tamanho da partcula (Jato, 1997).

5.1.6 Relao entre o volume das fases A relao entre o volume das fases, isto , os volumes relativos de gua e de leo que figurem

numa emulso pode, igualmente, exercer uma certa influencia na estabilidade da formulao.

De facto, se se tentar incorporar mais de 74% de leo numa emulso do tipo O/A, os glbulos

de leo coalescem na maioria das vezes, desfazendo a emulso. Este valor, denominado ponto

crtico, representa a concentrao da fase interna para alm da qual um agente emulsivo

incapaz de originar uma emulso estvel do tipo pretendido (Prista et al., 1995).

Acontece, no entanto, ser possvel obter-se emulses estveis em que a fase interna superior

a 74% do total da emulso, mas tal facto deve-se circunstncia de nesses casos as partculas


43

dispersas se apresentarem com formas e dimenses irregulares, s assim h um aumento do

ponto crtico, pois este, foi calculado partindo da permissa de que todos os glbulos dispersos

so esfricos (Prista et al., 1995).

A relao entre a proporo da fase interna relativamente fase externa tambm

influenciada pela solubilidade do frmaco que necessita estar presente numa quantidade

farmacologicamente activa. Se a solubilid

Filipa Rocha Alves dos Santos - bdigital.ufp.ptbdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2465/3/TM_16427.pdfde...

Documents

Transcript of Filipa Rocha Alves dos Santos - bdigital.ufp.ptbdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2465/3/TM_16427.pdfde...