Fisiopatologia Alzheimer

5/8/2018 Fisiopatologia Alzheimer - slidepdf.com

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AXURA®. Mais tempo eu®. Mais tempo juntos.

AXURA®. Mais tempo eu®.



Doença de Alzheimer:Pode acontecer a qualquer um.

Alzheimer’s Disease International, September 2008

Todos os anos, 4,6 milhões

de novos casos de demência

são reportados no mundo

Um novo caso em cada

7 segundos

Em 2050, espera-se que existammais de 100 milhões de doentes

com demência

A doença de Alzheimer é

responsável por cerca de 70%

de todos os casos de demência




Alzheimer’s Disease International, September 2008

Nenhum país está devidamentepreparado para lidar com uma crise desta magnitude

A Doença de Alzheimeraecta dramaticamente as

capacidades dos doentescausando impacto em todosos aspectos das suas vidas

Mas nem só os doentes

sorem: sem serem notados,para lá de qualquer estatística,

estão todas as pessoas

– cuidadores e amiliares – que

são aectados todos os diaspela doença



Como pode ajudar?





...qual o mecanismo de acção?



AXURA® actua especicamentena sinalização glutamatérgica através dos receptores NMDA neuronais.

Principles of Neural Science, 3rd edition, 1991

Medeiam os eeitos do neurotransmissor glutamato

São canais iónicos transmembranares

Têm uma alta permeabilidade para o Ca2+

São canais duplamente activados, i.e. são canais activados por neurotransmissores

e pela voltagem

Receptores NMDA

Na+ /Ca2+

K+ HOOC

The N-methyl-D-aspartate(NMDA) receptor

Mg2+

Agonists

GlutamateNMDA

Coagonists

GlycinD-Serin

Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008, Washington DC, USA




Sinalização glutamatérgica e receptores NMDAdesempenham um papel crítico na aprendizagem e memória.

O Glutamato é responsável por aproximadamente 70% de toda aneurotransmissão excitatória do SNC

Os receptores NMDA desempenham um papel crítico nos processosde aprendizagem e memória mediados pelo glutamato

Consequentemente os receptores NMDA podem ser encontrados em alta densi-dade em áreas do cérebro importantes para a cognição,e.g., o hipocampo.

Danysz et al.: Drug News & Perspectives, 1995, 7:261 – 277; Principles of Neural Science, 3rd edition, 1991

Autoradiographic[3H]-MK-801 binding in therat hippocampus



Num neurónio saudávelo receptor NMDA está echado na condição de repouso.

Em condições siológicas de repouso o canal iónico de cálcio do receptor NMDAestá echado.

A concentração de Ca2+ intracelular no neurónio pós sináptico é baixa– resultando em baixo volume de ruído.

Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723




Só um estímulo orteleva à activação do receptor NMDA

Só sinais ortes – como os que ocorrem em processos de aprendizagem e memória– levam à rápida activação dos receptores NMDA (despolarização, libertaçãopresináptica de glutamato)

O Mg2+ desbloqueia o canal – resultando num orte mas transitório infuxo de

Ca2+ para o neurónio pós-sináptico.

O sinal de aprendizagem é então claramente detectado acima do ruído de undoe transmitido aos neurónios seguintes.

Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.



Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008,Washington DC, USA

Na Doença de Alzheimer a ß-amilóideactiva permanentemente, e de orma patológica, o receptor NMDA.

Os oligomeros de ß-amilóide activam directamente o receptor NMDA– o canal ca permanente e patologicamente aberto

Consequentemente há um constante infuxo de Ca2+ para o neuróniopós-sináptico, mesmo em repouso.

O ruído de undo no neurónio pós-sináptico aumenta signicativamente (“ruídocacoónico”)




Curto prazo: sem hipótese para aprendizageme memória. Longo prazo: neurodegeneração.

Os sinais de aprendizagem e memória que chegam não podem ser detectadosdevido ao aumento patológico do ruído de undo – a sinalização glutamatérgicaestá comprometida.

Por m, o constante infuxo de Ca2+ leva à neurodegeneração

Adapted from Parsons et al.: Neuropharmacology, 2007, 53: 699-723; Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience,November 15–18, 2008, Washington DC, USA



AXURA® previne a activação patológicados receptores NMDA pela ß-amilóide

Axura® bloqueia os canais dos receptores NMDA em repouso – mesmo na presençapatológica de ß-amilóide

Prevenindo o aumento permanente do infuxo de Ca2+ - o ruído de undopatologicamente aumentado no neurónio pós-sináptico sore uma signicativa

redução.





AXURA® permite a sinalização glutamatérgicaisiológica através do receptor NMDA

A cinética única de bloqueio e desbloqueio do Axura® permite a transmissão dossinais glutamatérgicos siológicos na presença de ß-amilóide: após um orte estímulodos sinais de aprendizagem e memória, Axura® desbloqueia o receptor NMDA.

Como Axura® reduz o ruído de undo patologicamente aumentado em repouso, os

sinais de aprendizagem e memória podem então ser detectados e transmitidosnovamente

A transmissão siológica é novamente possível – mesmo na presença de ß-amilóide.




AXURA®: contra os decits induzidos pela ß-amilóide na potenciação de longo prazo (LTP).

No laboratório, os processos de aprendizagem e memória podem ser medidosatravés da LTP – basicamente uma melhoria sustentada da comunicação entre doisneurónios

Experimentalmente, a ß-amilóide bloqueia totalmente a LTP – os processos deaprendizagem e memória são suprimidos.

Axura® reverte o bloqueio completo da LTP pela ß-amilóide – a LTP pode serclaramente medida, mesmo na presença da ß-amilóide.

Adapted from Albrecht et al.: Poster presented at Society for Neuroscience, November 15–18, 2008, Washington DC, USA

Long-term potentiation control vs. Aß Long-term potentiation with AXURA®

β

μβ

β




AXURA® salva os neurónios colinérgicosdos eeitos neurotóxicos da ß-amilóide em experiências pré-clínicas.

Em experiências pré-clínicas, a injecção de ß-amilóide no nucleus basalismagnocellularis (NBM) de ratos induziu signicativa neurodegeneração.

Axura® reverte a perda neuronal induzida pela ß-amilóide e salvaas bras colinérgicas da toxicidade da ß-amilóide

Axura® reverte também os decits de atenção e aprendizagem nos ratos trata-dos com ß-amilóide

β β

β β

β β

β



AXURA® : menos placas ß-amilóides,melhor memória de curto prazo em experiências pré-clínicas.

β

Placebo AXURA®

Axura® reduz signicativamente a carga das placas ß-amilóide cerebrais emmodelos de ratos transgénicos da Doença de Alzheimer

A redução da carga ß-amilóide com Axura está associada a uma melhoria

signicativa na memória de curto prazo.




AXURA® : também com eeitos positivosna patologia Tau.

Num modelo de rato transgénico triplo para a Doença de Alzheimer, Axura® diminuiu signicativamente os níveis cerebrais de proteína Tau total e ahiperosorilação da Tau

Estudos clínicos mostram resultados similares: Axura® reduz signicativamente ap-tau no LCR dos Doentes de Alzheimer.

Placebo

AXURA®



Mecanismo de acção e ecácia clínica,causalidade vericada.

A proteína ß-amilóide desempenha um importante papel no desenvolvimento daDoença de Alzheimer:

A ß-amilóide activa directamente o receptor NMDA de uma formacontínua e patológica

Isto leva ao aumento do ruído sináptico e perda da sinalizaçãoglutamatérgica necessária para a aprendizagem e memória

Por fim, provoca a morte neuronal

Axura® previne a activação patológica dos receptores NMDA pela ß-amilóide:o ruído sináptico é reduzido, os sinais de aprendizagem e memória podem

novamente ser detectados, a transmissão da sinalização glutamatérgica érestaurada

O mecanismo de acção de Axura® explica os resultados de estudosclínicos que mostram uma melhoria sintomática significativa dos doentes comDoença de Alzheimer tratados com Axura®

Parsons et al.: Neuropharmacology 2007, 53: 699-723




NOME: Axura 20 mg comprimidos revestidos por película . COMPOSIÇÃO: cada comprimido contém 20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mgde memantina. FORMA FARMACÊUTICA. Comprimidos revestidos por película, vermelhos claros a vermelhos acinzentados, oblongos, com a impressão”20” deum lado e “MEM” no outro. INDICAÇÕES: Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave. POSOLOGIA: Axura deve ser administrado umavez por dia e à mesma hora . As gotas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Adultos e idosos: Titulação da dose: A dose diária máxima é de 20 mg por dia.

De orma a reduzir o risco de eeitos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3semanas. Para o aumento gradual da dose, estão disponíveis outras dosagens (5, 10, 15 e 20 mg). Crianças e adolescentes: Não é recomendado a menores de18 anos. Compromisso renal: Em doentes com a unção renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Emdoentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min), a dose diária deverá ser reduzida para 10 mg por dia. Se bem toleradaapós, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose deverá ser aumentada até 20 mg/dia. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 5-29ml/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Compromisso hepático: Não é recomendada a administração de Axura em doentes com compromisso hepáticograve.CONTRA-INDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substância activa ou excipientes. ADVERTÊNCIAS. É recomendada precaução em doentes com epilepsia, comantecedentes de episódios convulsivos ou com actores predisponentes para epilepsia. A utilização concomitante de outros antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o dextrometorano, deverá ser evitada. INTERACÇÕES: O modo de acção sugere que os eeitos daL-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplicados. Os eeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. Poden-do ser necessário um ajuste da dose. A administração concomitante de memantina com dantroleno ou bacloeno, pode alterar os eeitos destes medicamentos.A utilização concomitante de memantina e amantadina, cetamina, dextrometorano deverá ser evitada, devido ao risco de psicose armacotóxica. A cimetidi-

na, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, podem aumentar os níveis séricos da memantina. Redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida..Noticados casos isolados de aumento (INR) em doentes tratados concomitantemente com vararina. Aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo deprotrombina ou do INR em doentes a tomar simultaneamente anticoagulantes orais. A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a favinamonoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulatação in vitro. EFEITOS INDESEJÁVEIS: Tonturas, Alterações do modo de andar, Convulsões, Obstipação, Vómitos, Pan-creatite, Inecções úngicas, Hipertensão, Trombose venosa/tromboembolia, Cealeia, Fadiga, Sonolência, Conusão, Alucinações, Reacções psicóticas. A doençade Alzheimer tem sido associada a: depressão, ideação suicida e suicídio. Na ase de pós-comercialização estes eeitos oram noticados em doentes tratadoscom Axura. DATA DA REVISÃO DO TEXTO. Maio de 2008.Medicamento Sujeito a Receita Médica.Grünenthal, S.A. - R. Alredo da Silva, 16 - 2610-016 AmadoraPara mais inormações deverá contactar o titular do registo. Axura 28 cps. revest. 20 mg. PVP 104,93 €. UTN. REG. GER. (37%) 66,11€. UTN REG ESP 50,37 €.




Efcácia

Boa tolerabilidade

Fácil regime posológico

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