Fisiopatologia da Microcirculação Coronária e Perfusão … J Coucello TD... · 2.2 Anatomia e...

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José Augusto Coucello Tito Martins Fisiopatologia da Microcirculação Coronária e Perfusão do Miocárdio Ecocardiografia de Contraste do Miocárdio e Doppler Transtorácico
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    Jos Augusto Coucello Tito Martins

    Fisiopatologia da Microcirculao Coronria

    e Perfuso do Miocrdio Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio

    e Doppler Transtorcico

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    Fisiopatologia da Microcirculao Coronria e Perfuso do Miocrdio

    Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio e Doppler Transtorcico

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    Jos Augusto Coucello Tito Martins

    Fisiopatologia da Microcirculao Coronria e Perfuso do Miocrdio

    Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio e Doppler Transtorcico

    Lisboa 2007

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    Dissertao de Candidatura ao Grau de Doutor em Medicina apresentada Faculdade de Cincias Mdicas

    da Universidade Nova de Lisboa

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    A todos aqueles que me apoiaram neste trabalho

    e que ao longo da vida tm sido importantes

    na minha formao como pessoa e profissional

    Aos meus Pais

    minha Mulher

    Aos meus Filhos

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  • NDICE

    Prefcio e Agradecimentos. 13 1 INTRODUO. 15 2 FISIOPATOLOGIA DA CIRCULAO CORONRIA 17

    2.1 Introduo.. 17 2.2 Anatomia e Arquitectura da Rede Vascular Coronria 18 Vasos epicrdicos ou de condutncia.. 18 Vasos de Resistncia 18 Capilares.. 19 Circulao Colateral..... 19 Circulao Venosa... 20 Compartimentos Vasculares 20 2.3 Regulao da Circulao Coronria 23 Factores Mecnicos Extravasculares... 23 Regulao do Tnus Vasomotor..... 23 Endotlio.. 30 2.4 Relao entre Fluxo e Perfuso.... 34 Vasodilatao e Hiperemia.. 35 Reserva Coronria 35 Relao entre Fluxo e Funo Celular. 37 2.5 Microcirculao Coronria no Controlo da Perfuso 39 Papel dos Capilares no Controlo da Resistncia Coronria..... 40 Exerccio.. 41 Isqumia Miocrdica 42 Hipertenso Arterial..... 43 Diabetes 44 Insuficincia Cardaca... 45

    3 MATERIAL E MTODOS.. 47 3.1 Introduo 47 Ecocardiografia de Contraste 47 3.2 Agentes de Contraste.. 49 Caractersticas Fsicas das Microbolhas... 49 Tipos de Microbolhas 51 Microbolhas e Ultrasons... 52 3.3 Tcnicas de Imagem 54 Formao de Imagem 55 Modo de Aquisio de Imagem 58 Modo de Administrao do Contraste.. 58 Procedimentos para Efectuar os Exames.. 59 Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio. 60 Ecocardiografia Doppler Transtorcica 66 3.4 Populao. 69 3.5 Mtodos Estatsticos 69

    4 RESULTADOS.. 71 4.1 Introduo 71 4.2 Comparao dos Mtodos de Anlise da Microcirculao

    Coronria. 72

    - Clculo da Reserva Coronria da Descendente Anterior por Ecocardiografia Transtorcica e por Doppler Intracoronrio..

    72

    - Ecocardiografia de Perfuso do Miocrdio em Tempo Real e Reserva Coronria da Artria Descendente Anterior...

    78

    - Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio versus Cintigrafia Cardaca na Anlise de Perfuso do Miocrdio..

    85

    Concluses da Comparao dos Mtodos de Anlise da Microcirculao Coronria.. 90

    11

  • 4.3 Hipertrofia do Ventrculo Esquerdo. 93 Introduo. 93 Objectivos. 95 - Reserva Coronria Miocrdica em Diferentes Formas Geomtricas de Hipertrofia do

    Ventrculo Esquerdo.............. 95

    - Caracterizao Funcional da Microcirculao Coronria na Hipertenso Arterial Ecocardiografia de Contraste Miocrdio..

    99

    - Rarefaco Capilar Coronria na Doena Vascular Arterial Hipertensiva... 103 - Edema Pulmonar Agudo, Disfuno Diastlica e Microcirculao Coronria. 108 - Relao do Padro ECG de Isquemia Sub-Endocrdica com Disfuno da

    Microcirculao por Ecocardiografia de Contraste... 111

    - Anlise Quantitativa Ecocardiogrfica Transtorcica Computorizada de Alteraes da Funo Segmentar Miocrdica na Cardiopatia Hipertensiva

    114

    - Significado da Reserva Coronria na Estenose Artica com Coronrias Angiograficamente Normais por Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio

    116

    - Cardiomiopatia Hipertrfica e Heterogeneidade do Padro de Perfuso do Miocrdio por Ecocardiografia de Contraste....

    121

    - Concluses Gerais dos Trabalhos na Hipertrofia Ventricular Esquerda... 124 4.4 Diabetes Mellitus Tipo 2. 126 Introduo..... 126 Objectivos. 126 - Avaliao da Reserva da Microcirculao Coronria na Diabetes Mellitus por

    Ecocardiografia de Contraste do Miocrdio em Tempo Real... 127

    - Disfuno Endotelial Coronria na Diabetes Mellitus Tipo 2 com Coronrias Angiograficamente Normais.

    129

    - Defeitos Reversveis de Perfuso na Diabetes Mellitus Tipo 2 com Coronrias Angiograficamente Normais.

    132

    Concluses Gerais dos Trabalhos na Diabetes Mellitus Tipo 2 135 4.5 Doena Coronria Aterosclertica 138 Introduo..... 139 Objectivos. 139 - Cascata Isqumica na Doena Coronria da Descendentes Anterior por Ecocardiografia

    de Perfuso e Sobrecarga Farmacolgica. 139

    - Doppler de Contraste do Fluxo das Artrias Perfurantes Intramiocrdicas na Definio da Patncia da Descendente Anterior

    141

    - Ecocardiografia de Contraste Miocrdico e Identificao da Heterogeneidade do Padro de Perfuso ps Acidente Coronrio

    143

    - Reserva Coronria por Ecocardiografia Doppler Transtorcica na Doena Coronria da Descendente Anterior com BCRE

    146

    - Deteco Precoce da Reestenose ps-ACTP pela Avaliao da Reserva Coronria por Ecocardiografia Doppler Transtorcica

    148

    - Anlise do Espessamento Sistlico Segmentar Durante Ecocardiografia de Sobrecarga com Contraste

    152

    - Ecocardiografia de Contraste Miocrdica e Anlise do Fenmeno de No Reflow nos SCA sem Supra Desnivelamento do Segmento ST...

    154

    Concluses Gerais dos Trabalhos na Doena Coronria Aterosclertica. 157 4.6 Modelo Experimental Animal 160 - Estudo da Relao entre Dislipidemia e Disfuno da Microcirculao Coronria por Eco

    de Contraste do Miocrdio em Modelo Animal 160

    5 CONCLUSES...... 165 6 RESUMO 169 7 BIBLIOGRAFIA 171

    12

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    Prefcio e Agradecimentos

    Todo o trabalho como este que agora apresentamos tem uma histria. O tema deste trabalho foi o resultado de uma conjugao de vrios factores, a nossa formao como cardiologistas e fisiologistas, se assim nos for permitido design-la, e o tempo em que foi possvel aproveitar as recentes inovaes tecnolgicas. Depois foi preciso adicionar muita vontade, persistncia e ter a possibilidade, a capacidade e a sorte de criar as condies necessrias para que o trabalho se pudesse desenvolver.

    Quando obtivemos a licenciatura em Medicina pela Faculdade de Cincias Mdicas em

    Fevereiro de 1978, tnhamos j no nosso passado uma ligao Faculdade de Medicina de Lisboa onde desde 1975 desempenhvamos a funo de monitor da cadeira de Bioqumica.

    A par da carreira hospitalar mantivemos uma ligao Faculdade de Medicina como Assistente de Qumica Fisiolgica. Durante esse perodo de tempo, demos os primeiros passos na aprendizagem do ensino e da investigao, inseridos em grupos de trabalho na rea da mitocndria e metabolismo oxidativo, e das catecolaminas e hipertenso arterial.

    Quando optmos pela carreira docente e nas funes de Assistente da disciplina de Qumica Fisiolgica e posteriormente de Fisiopatologia assumimos a responsabilidade do desenvolvimento da rea ligada enzima de converso da angiotensina, cuja tcnica de determinao flurimtrica foi por ns desenvolvida e constituu a base do trabalho apresentado para as Provas de Aptido Pedaggica e Capacidade Cientfica no mbito da ento recente reestruturao do estatuto da carreira docente. Estvamos em Maro de 1983 e tnhamos efectuado trabalho original nessa rea, que comeava a chegar clnica, revolucionando a abordagem teraputica da hipertenso arterial e da insuficincia cardaca.

    Paralelamente com a nossa actividade docente e de investigao efectuvamos o estgio para a obteno da especialidade de Cardiologia. Cedo tivmos a oportunidade de iniciar uma especial dedicao ecocardiografia, acompanhando as primeiras fases de desenvolvimento desta tcnica. Recordamos os primeiros ecocardiogramas em Modo A e Modo M, a chegada da ecocardiografia bidimensional, o incio do Doppler pulsado e posteriormente contnuo, a codificao Doppler a Cor e todos os outros mais recentes desenvolvimentos desta tcnica.

    Este perodo da nossa vida profissional foi extremamente enriquecedor do ponto de vista humano e cientfico. Ao revermos esta fase da vida impossvel separar a nossa actividade clnica, do ensino e da investigao. As trs foram complementares e proporcionaram-nos satisfao profissional e felicidade.

    Quando em Julho de 1988 optamos por voltar carreira hospitalar iniciando a actividade no ento Hospital Distrital de Portimo, o nosso passado pesou no nosso ento presente e foi

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    determinante no nosso futuro. Na nossa actividade profissional diria foi permanente a necessidade de organizar ideias, por hipteses e tentar encontrar explicaes. Esta atitude permitiu-nos ultrapassar inmeras dificuldades e concretizar alguns trabalhos de investigao clnica e experimental, apresentados a nvel nacional e internacional.

    Estabelecemos relaes com centros universitrios como o Departamento de Bioqumica da Faculdade de Medicina da Universidade Nova de Lisboa, o Departamento de Fisiopatologia da Universidade do Algarve e o Servio de Medicina do Hospital de S. Francisco Xavier.

    No podemos deixar de mencionar e agradecer a colegas e profissionais que foram fundamentais

    para que este trabalho pudesse ter sido realizado. Exma. Sr. Professora Doutora Ana Maria Aleixo que permanentemente nos incentivou,

    criando a possibilidade de colaborao com o seu servio para a execuo de inmeros trabalhos. O seu elevado esprito crtico e uma abrangente viso da cardiologia e da vida foram cruciais para manter a nossa motivao e permitir completar este trabalho.

    Ao Exmo. Sr. Professor Doutor Garcia Fernandez pelo seu dinamismo, pela possibilidade que nos ofereceu para adquirir formao tcnica nas reas abordadas e pelo seu esclarecido apoio desde o incio deste trabalho.

    Ao Exmo. Sr. Professor Doutor Carlos Manso que nos possibilitou a oportunidade de dar os primeiros passos na investigao cientfica na Faculdade de Medicina de Lisboa.

    Aos tutores de cardiologia, que mais que professores foram amigos e a quem devemos o que sabemos, Exmo. Sr. Dr. Antnio Higino Castanheira, Exmo. Dr. Jorge Correia do Valle, Exmo. Dr. Jos Correia Marques.

    Ao Exmo. Sr. Professor Doutor Salles Lus que foi a primeira pessoa que nos incentivou a reunir o trabalho desenvolvido e avanar para um Doutoramento.

    Ao Exmo. Sr. Professor Doutor Martins Correia que aceitou ser o nosso primeiro orientador e que nos incentivou a iniciar este trabalho.

    Ao Exmo. Sr. Professor Doutor Jos Azevedo que pacientemente connosco colaborou, e que teve um papel decisivo na elaborao de muitos dos trabalhos apresentados. Devemos-lhe um importante apoio profissional e uma fraterna amizade.

    Sr. Enf. Liselore Soares a quem devemos a sua dedicao, elevado profissionalismo e enorme esprito de sacrifcio, que tornaram possvel a qualidade de organizao dos laboratrios de ecocardiografia do Hospital do Barlavento Algarvio e do Hospital Particular do Algarve e a elevada qualidade tcnica da execuo dos exames.

    Agradecemos tambm ao Centro de Documentao da Empresa GlaxoSmithKline toda a

    disponibilidade e profissionalismo que desde sempre demonstraram no apoio a este trabalho.

  • 15

    1 INTRODUO

    A microcirculao coronria representa a ltima unidade antomo funcional antes das trocas metablicas e do equilbrio hidroelectroltico. A disfuno da microcirculao coronria causada por alteraes funcionais ou morfolgicas condiciona a normal perfuso do miocrdio e a adaptao desta perfuso a diferentes situaes fisiolgicas e patolgicas. Nas duas ltimas dcadas tm sido observados importantes avanos no conhecimento da fisiopatologia da doena coronria isqumica. Contudo continuam por explicar situaes de isqumia e necrose do miocrdio na ausncia de doena coronria epicrdica e na ausncia de trombo. Tambm continuam por explicar as alteraes isqumicas observadas em territrios vizinhos das regies que sofrem isqumia aguda, assim como as fases de transio entre miocrdio saudvel, atordoado e hibernante. A fisiopatologia da insuficincia cardaca, da hipertrofia ventricular esquerda e da diabetes mellitus so exemplos da importncia do conhecimento da fisiopatologia da microcirculao coronria.

    A microcirculao o denominador comum da maior parte das doenas cardiovasculares, quer das que atingem o msculo cardaco (microcirculao coronria) quer das que atingem a parede dos vasos (vasavasorum). A perspectiva de que um maior conhecimento desta unidade funcional possa trazer novas explicaes sobre a fisiologia e a patologia cardiovasculares estimulante e continua a representar uma das vertentes da medicina que a investigao sobre a razo das coisas.

    O estudo da microcirculao coronria tem sido difcil de ser efectuado de forma sistematizada no ser vivo, e a introduo de novas tecnologias tem permitido avanos importantes no seu estudo. Contudo so tcnicas de difcil acesso e dispendiosas, no permitindo a sua fcil aplicao, de forma frequente e repetida.

    A ecocardiografia uma das tcnicas de imagem que revolucionou a abordagem diagnstica das doenas cardiovasculares. Actualmente com equipamentos mais evoludos, com novas tecnologias de imagem, com mais potentes hardware e software, e com sondas de maior frequncia passou a ser possvel questionar de forma directa a fisiopatologia da microcirculao coronria.

    Foi objectivo do nosso trabalho utilizar a Ecocardiografia para a caracterizao da

    microcirculao coronria em diferentes formas fisiolgicas e fisiopatolgicas; estudar a regulao da microcirculao coronria no indivduo normal em basal e em situaes de maior consumo de oxignio compararando-as com situaes fisiopatolgicas; estudar a microcirculao coronria nas diferentes formas geomtricas de aumento de massa ventricular esquerda como na hipertenso

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    arterial, na estenose artica e na cardiomiopatia hipertrfica; estudar a microcirculao na doena coronria isqumica e na diabetes mellitus tipo 2.

    Para a concretizao deste objectivo foi necessrio implementar o trabalho em diferentes fases: aprendizagem das tecnologias, montagem da tcnica e da logstica e finalmente a sua execuo. Este projecto foi iniciado em 1999, altura em que muitos centros europeus e americanos estavam tambm no incio.

    Numa primeira fase foi necessrio efectuar uma curva de aprendizagem na utilizao destas novas tcnicas de aquisio e estudo de imagem. Porque em Portugal fomos pioneiros, foi necessrio fazer deslocaes a centros de treino no estrangeiro em particular aos servios de cardiologia e ecocardiografia em Londres, Cagliari e Madrid sob a orientao de respectivamente os Exmos. Srs. Dr. Roxy Senior, Prof. Dr. Sabino Illiceto e Prof. Dr. Garcia Fernandez.

    Numa segunda fase foi necessrio implementar a tcnica nos locais de trabalho, criando as necessrias condies logsticas e treino de colaboradores.

    Depois de satisfeitos estes requisitos foi possvel avanar para a terceira fase do trabalho iniciando a aplicao das tcnicas em grupos de estudo seleccionados.

    Este trabalho est dividido em 7 captulos. Alm da introduo no captulo n 1, o captulo n 2

    dedicado reviso da fisiopatologia da circulao coronria. O captulo n 3 apresenta a metodologia utilizada. No captulo n 4 so apresentados os resultados dos trabalhos que efectumos estando este captulo dividido em quatro partes: hipertrofia ventricular esquerda, diabetes mellitus tipo 2, doena coronria e modelo animal experimental. No captulo n 5 so apresentadas as concluses, no captulo n 6 os resumos e no captulo n 7 referida a bibliografia.

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    2 FISIOPATOLOGIA DA CIRCULAO CORONRIA

    2.1 Introduo

    A circulao coronria engloba um conjunto de vasos com dimetros que vo desde 5 m a 1500 m, distribudos tridimensionalmente, onde os vasos de maior dimetro esto separados dos capilares por alguns milmetros.

    Esta rede de vasos tem a responsabilidade de transportar o sangue at aos miocitos, permitindo a troca de nutrientes e produtos do metabolismo, e de manter condies de estabilidade hemodinmica e hidroelectroltica. A resistncia da circulao coronria est distribuda por diferentes compartimentos funcionais que esto associados em srie.

    O complexo mecanismo de auto-regulao permite que a perfuso coronria se mantenha constante apesar das variaes de presso. Nesta rede de vasos o fluxo coronrio que sada da aorta tem presses de cerca de 90 mmHg chega rede capilar com presses de 45 e 30 mmHg e s veias com 5 mmHg. Neste controlo esto envolvidos vrios tipos de substncias vasoactivas, autacoides, e mecanismos nervosos. As resistncias transmurais so condicionadas pelas foras compressivas extravasculares.

    Os principais avanos verificados no conhecimento da fisiopatologia da circulao coronria devem-se em particular ao trabalho que se tem desenvolvido no diagnstico e teraputica da doena coronria aterosclertica. A discusso da morfologia, fisiologia e fisiopatologia da circulao coronria tem sido centrada fundamentalmente no mbito da doena coronria aterosclertica e na sua consequncia mais importante que a isqumia traduzida clinicamente pelos sndromes coronrios estveis e agudos.

    Contudo, a evidncia que a isqumia no s consequncia de fenmenos obstrutivos e aterotrombticos tem estimulado a investigao da fisiopatologia da circulao coronria para alm da doena coronria aterosclertica.

  • 18

    2.2 Anatomia e Arquitectura da Rede Vascular Coronria

    Anatomicamente a rede coronria inicia-se com dois vasos de grande calibre que saem da aorta, a artria coronria esquerda e a artria coronria direita. Estes vasos dividem-se como os ramos de uma rvore em artrias ainda de grande calibre que por sua vez se dividem em artrias de menor calibre e arterolas dando origem rede capilar. Os capilares venosos confluem em vnulas, que por sua vez confluem em vasos de maior calibre, as veias.

    A rede coronria pode ser definida sob diferentes formas, sendo a mais utilizada a classificao antomo funcional, que relaciona a antomo morfologia com a fisiopatologia. Assim a rede coronria arterial pode ser dividida em vrios nveis: os vasos de condutncia, os vasos de resistncia, os capilares, a circulao venosa e a rede colateral.

    Vasos Epicrdicos ou de Condutncia

    Os vasos epicrdicos tm dimetros superiores a 400 m onde se incluem as grandes artrias (tronco comum, coronria esquerda com a descendente anterior e diagonais, circunflexa e marginais e a coronria direita). Estes vasos so grandes artrias que correm na superfcie do corao, excepo dos ramos septais que penetram perpendicularmente na parede do msculo cardaco.

    S os vasos epicrdicos esto sujeitos a processos de aterotrombose com formao de placas de ateroma. So identificveis atravs da angiografia, que permite definir os contornos do lmen. Os vasos epicrdicos normais no oferecem resistncia significativa ao fluxo sanguneo e por isso tambm no apresentam gradiente de presso significativo durante a hiperemia mxima. Em basal estes vasos contribuem com cerca de 5% do valor total da resistncia da rvore coronria (1). Estes vasos podem responder com vasodilatao ao estmulo da nitroglicerina e com vasoconstrio ao estmulo -adrenrgico (2).

    O fluxo coronrio faz-se em sstole e em distole e durante a distole que se regista o maior fluxo. Contudo nestes vasos o volume de sangue aumenta durante a sstole, sendo parte deste volume proveniente, de forma retrgrada, dos vasos de menor calibre, em localizao intramiocrdica, e que so sujeitos a expresso do contedo sanguneo durante a contraco cardaca. Este aumento de volume pode chegar a 25% do volume total.

    Vasos de Resistncia

    Os vasos de resistncia so vasos com dimetros inferiores a 400 m. Estas artrias esto divididas em dois grupos, um compartimento proximal formado por vasos pr-arteriolares com dimetros entre 100 m e 400 m, e um compartimento distal com dimetros inferiores a 100 m. Os vasos de resistncia pr-arteriolares so responsveis por cerca de 30% de toda a resistncia

  • 19

    coronria, e tm a capacidade de variaes vasomotoras na presena de estmulos fisiolgicos e farmacolgicos, o que representa a base da adaptao do miocrdio a diferentes situaes fisiopatolgicas (fenmeno de auto-regulao).

    O tnus dos vasos do compartimento proximal est dependente do fluxo coronrio, presso de distenso da parede e tnus miognico e controlado pelo sistema nervoso autnomo e pela funo endotelial. O tnus do compartimento distal depende principalmente da presso de perfuso e do metabolismo miocrdico. Estes vasos so responsveis por cerca de 40% da resistncia coronria.

    Capilares

    As arterolas dividem-se numa extensa e densa rede de vasos, com cerca de meio milmetro de comprimento e 5 m de dimetro que so os capilares. Existem cerca de oito milhes de capilares no corao humano, numa relao de 4000 capilares por mm2, ocupando cerca de 5% do volume do corao (3, 4).

    A passagem de oxignio e nutrientes para as clulas processa-se a nvel dos capilares, na relao de um capilar por cada fibra miocrdica. A densidade capilar maior cerca de 20% na regio endocrdica. Os capilares dispem-se paralelamente s fibras musculares cardacas. Segundo a sua morfologia os capilares foram classificados em Y, H, T e em forma de gancho de cabelo (4, 5).

    Cada capilar oferece pelas suas caractersticas morfolgicas uma grande resistncia passagem do sangue, contudo a rede capilar no seu todo a estrutura vascular que oferece mais baixa resistncia pela disposio destes pequenos vasos em paralelo. O seu tnus controlado pela presso interna e pela contractilidade dos miocitos adjacentes.

    Em situao basal apenas 60 a 80% dos capilares esto funcionantes e este nmero pode ser modificado em funo das necessidades de controlo da homeostase, designando-se este fenmeno de recrutamento capilar (6). A distncia capilar entre as arterolas pr-capilares e as vnulas ps-capilares de cerca de 500 m, cerca de dez vezes o comprimento de cada capilar. Normalmente existe a relao de um capilar por miofibrilha (7). A distncia entre capilares cerca de 17 m variando em funo das necessidades de adaptao. Durante situaes de hipoxia e anoxia as distncias reduzem-se respectivamente para 14,5 e 11 m. Durante o exerccio, para satisfazer as maiores necessidades em oxignio, observa-se diminuio da distncia intercapilar para 14 m.

    Circulao Colateral

    A circulao colateral formada por vasos sem fibras musculares e pensa-se que representam o remanescente da rede arterial embrionria.

    Estes vasos formam redes anastomticas, que permitem a ligao entre diferentes redes de artrias coronrias, distribuindo-se transmuralmente desde o epicrdio at ao endocrdio.

    So descritos dois tipos morfolgicos de colaterais: um dos tipos semelhante aos vasos capilares sem clulas musculares lisas, e embora existam em todas as regies do miocrdio, a sua densidade maior na regio endocrdica; existe outro tipo de colaterais que so semelhantes s arterolas e localizam-se preferencialmente na regio meso e epicrdica. As colaterais podem existir num estado no funcional e serem subitamente funcionalizadas em situaes agudas em que

  • 20

    se geram gradientes de presso entre as redes que essas colaterais ligam. Podem tambm ser formadas a partir de vasos embrionrios, por um fenmeno de arteriognese (8).

    A fisiopatologia do recrutamento de colaterais ainda no est esclarecida (9). Inicialmente pensava-se que a presena de uma rede colateral desenvolvida estava ligada a situaes de isqumia, contudo existem redes de colaterais desenvolvidas em indivduos sem doena coronria isqumica.

    O recrutamento de colaterais em indivduos ps angioplastia, no contexto de sndrome coronrio agudo, diferente consoante a idade; a prevalncia de colaterais diminui cerca de 48% em doentes com idades inferiores a 50 anos para cerca de 34% em doentes com mais de 70 anos (10). Durante a angioplastia coronria observa-se que o aparecimento da rede de colaterais est relacionado com o tempo de ocluso da artria epicrdica durante a insuflao do balo.

    Na doena coronria a circulao colateral est directamente relacionada com a durao da angina, o grau e localizao da obstruo (proximal) e com o tempo de ocluso no caso da angioplastia por balo. Uma das funes destes vasos permitir a irrigao de reas de miocrdio, ultrapassando obstrues de artrias coronrias, salvaguardando essas reas da isqumia. Estes vasos cujo papel tem sido menos valorizado, entram em funcionamento quando existe gradiente de presso entre vasos de maior calibre, e sob determinados estmulos. A relao entre isqumia e circulao colateral sugere que para a sua formao existiro estmulos angiognicos por parte dos miocitos que sofrem isqumia.

    Circulao Venosa

    A parte venosa da circulao coronria tem sido menos estudada. Contudo conhecem-se alguns aspectos que so importantes e que contribuem para a fisiologia desta rede de vasos.

    A rede venosa responsvel por uma pequena fraco, cerca de 7%, da resistncia total coronria, e interfere na regulao do recrutamento dos capilares (1). O volume de sangue contido no compartimento venoso comprime as fibras musculares alongando-as e aumentando o consumo de oxignio.

    Compartimentos Vasculares

    Estudos morfomtricos efectuados em corao de porco, que tem importantes semelhanas com o corao de homem, revelaram que em repouso cerca de 5 a 8% da massa do ventrculo esquerdo (VE) composto por sangue e que o volume de sangue de toda a circulao coronria de aproximadamente 12 ml /100 g de ventrculo esquerdo (4). Este volume de sangue distribui-se de forma idntica pelos trs compartimentos definidos pelas artrias (desde as artrias epicrdicas at s arterolas > 200 m), pela microcirculao (desde as arterolas < 200 m at s vnulas de 200 m) e pelas veias (desde as vnulas de 200 m at s veias epicrdicas).A maior parte do volume de sangue que existe no compartimento arterial e venoso situa-se em vasos que so exteriores ao miocrdio, na superfcie epicrdica. Cerca de 90% de todo o volume de sangue miocrdico est contido nos capilares, constituindo o volume de sangue capilar.

  • 21

    Regulao da Rede Coronria

    Figura 2.2.1 Esquema morfolgico e funcional da rvore coronria

    Figura 2.2.2 Esquema da rvore coronria com distribuio dos diferentes volumes de sangue.

  • 22

    O corao dos mamferos tem um metabolismo predominantemente aerbio consumindo uma

    grande quantidade de oxignio, cerca de 10 ml/min/100 g de tecido. O corao tem uma excepcional capacidade de extraco de oxignio mas a sua capacidade anaerbia muito limitada.

    A ausncia de oxignio na microcirculao coronria implica uma rpida cascata de acontecimentos at paragem cardaca. Em basal e em condies normais os miocitos extraem cerca 50% (ventrculo direito) de 75% (ventrculo esquerdo) do oxignio que lhes chega atravs da microcirculao coronria.

    Por estas duas razes, a dependncia do oxignio (metabolismo aerbico) e a grande capacidade de extraco, com pequena reserva de cerca de 25%, a funo miocrdica est directamente dependente de um adequado fluxo coronrio que exige uma permanente regulao.

    Contudo o corao revela uma enorme capacidade de aumentar o consumo de oxignio em cerca de cinco vezes o valor basal, como por exemplo durante situaes de taquicardia, ou quando se verifique aumento de contractilidade e aumento da ps-carga como se observa durante o exerccio.

    Para satisfazer as necessidades necessrio aumentar o fluxo de sangue coronrio na proporo do aumento de consumo de oxignio (12). O factor determinante do aumento do fluxo coronrio o consumo de oxignio pelo miocrdio.

    Em situaes limite, em que se encontrem esgotadas ou comprometidas as possibilidades de aporte de oxignio ao miocito, so utilizadas as reservas de oxignio que se encontra dissolvido nos tecidos e ligado mioglobina. Contudo estas reservas s permitem ao miocito sobreviver poucos segundos (13).

    Figura 2.2.3 - Relao entre os volumes de sangue dos diversos compartimentos vasculares em funo do dimetro dos vasos. Observa-se uma distribuio semelhante do volume total de sangue da rvore coronria pelos compartimentos arterial, capilar e venoso. A rea a cinzento representa o miocrdio. O volume de sangue capilar responsvel por cerca de 90% do volume de sangue intramiocrdico. Imagem retirada e modificada de Lindner (11).

  • 23

    2.3 Regulao da Circulao Coronria

    Factores Mecnicos Extravasculares

    O corao o nico rgo que gera a sua prpria presso de perfuso. O fluxo coronrio bifsico mas faz-se predominantemente durante a distole (14). Durante a sstole a presso intramiocrdica do ventrculo esquerdo aumenta para valores que impedem a progresso do fluxo atravs dos vasos intramiocrdicos.

    Os miocitos, que esto rodeados por capilares alternando a contraco com o relaxamento, interferem com as estruturas vizinhas, em particular com os vasos sanguneos. Durante a fase de contraco observa-se uma compresso dos vasos intramiocrdicos que so esvaziados de sangue (15, 16). A compresso extravascular faz refluir o sangue do compartimento arterial para as artrias de condutncia e do compartimento venoso para o seio venoso (17). A compresso maior nas regies endocrdicas e sub-endocrdicas e menor na regio epicrdica. O dimetro das arterolas e vnulas intramiocrdicas e sub-endocrdicas diminui cerca de 20%, enquanto o dimetro dos vasos sub-epicrdicos praticamente no sofre alteraes. A interaco mecnica entre o miocrdio e os vasos coronrios d origem a este padro nico e caracterstico do fluxo coronrio: durante a distole os vasos intramiocrdicos contm sangue, durante a sstole o sangue desviado para os vasos de condutncia epicrdicos (18).

    O fluxo de sangue na regio sub-endocrdica est muito dependente da contraco cardaca. Em repouso o volume de sangue no endocrdio cerca de 50% maior do que nas regies meso-epicrdicas. medida que a frequncia cardaca aumenta o volume de sangue endocrdico diminui chegando a ser 50% menor que o sub-epicrdico (19). Esta caracterstica de heterogeneidade temporo-espacial das foras compressivas extrnsecas, e dum gradiente transmural, tem repercusso na fisiopatologia, ajudando a compreender que em termos de perfuso as regies sub-endocrdicas so as que potencialmente so mais frgeis, podendo sofrer anoxia e ou isqumia sempre que haja aumento das foras compressivas (hipertenso arterial, estenose artica, cardiomiopatia hipertrfica), ou aumento do consumo de oxignio (taquicardia), associadas ou no a outras formas patolgicas que comprometam a perfuso coronria, como a doena coronria.

    Regulao do Tnus Vasomotor

    Sendo o consumo de oxignio o factor determinante para o aumento do fluxo, a questo central explicar quais os mecanismos mecnicos, metablicos e nervosos locais que determinam a relao entre a maior necessidade de oxignio e o fluxo coronrio (20).

    Como foi referido previamente os mecanismos de regulao no so iguais em todos os compartimentos vasculares e o controlo da vasomotricidade est dependente de regulao miognica, regulao metablica (cujo principal estmulo o consumo de oxignio), auto-regulao, regulao dependente do endotlio (como resposta a variaes de presso e dbito do fluxo na parede do vaso), regulao nervosa simptica e parassimptica e aco de substncias autacoides e vasoactivas locais.

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    A - Regulao Miognica

    Os vasos que possuem clulas musculares lisas tm a possibilidade de modular a sua vasomotricidade atravs da contraco destas clulas, o que se designa de controlo miognico (21). O estmulo para a contraco das clulas musculares lisas o estiramento da fibra provocado pelo aumento de presso parietal intravascular perpendicular parede do vaso. A resposta miognica ao estmulo de presso do fluxo tem como objectivo manter presses pr-capilares e capilares dentro dos limites fisiolgicos (22-24). O mecanismo de controlo miognico independente do endotlio e no est apenas dependente da presso mdia do fluxo, mas tambm do valor da amplitude dessa presso. A pulsatilidade do fluxo um factor de estmulo da contractilidade das clulas musculares lisas dos vasos (25). Apesar de ser difcil separar este controlo da aco do xido ntrico, e de outras substncias vasodilatadoras libertadas pelo endotlio, verificou-se que mesmo em vasos com dimetros entre os 40 m e 200 m, desnudados de endotlio, se continuavam a observar alteraes do tnus em resposta a variaes de presso transmural. O controlo miognico existe nas arterolas de resistncia mas o seu contributo para o processo de auto-regulao parece ser pouco importante.

    B - Regulao Metablica

    O conceito de regulao metablica engloba as respostas locais de regulao do fluxo coronrio como resposta a variaes da actividade metablica (20). Durante o exerccio o aumento da actividade metablica determina a necessidade de aumento do fluxo coronrio. Localmente so libertadas substncias com aco vasodilatadora sobre as arterolas, com consequente aumento do fluxo coronrio que se designa hiperemia. O aumento do fluxo coronrio correlaciona-se directa e positivamente com o aumento das necessidades metablicas (26).

    Entre as condies necessrias para que uma substncia seja considerada como um agente dilatador coronrio metablico (27) citam-se as mais importantes: a sua administrao intra-arterial deve desencadear hiperemia., deve existir no miocrdio, devem existir vestgios mensurveis da substncia no tecido ou efluentes e a utilizao de inibidores dessa substncia deve impedir a hiperemia (28). Apesar de existirem vrias hipteses de mediadores metablicos como a adenosina, os canais de K+ATP, factor hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF), xido ntrico (NO), prostaglandinas e enervao adrenrgica, estes ainda no foram identificados.

    a) Adenosina

    A hiptese da adenosina foi apresentada pela primeira vez por Berne em 1963 (29). A adenosina um potente vasodilatador que em condies basais parece no ter um papel importante no controlo da vasomotricidade da microcirculao coronria. A adenosina formada nos miocitos por aco duma nucleotidase sobre o AMP proveniente da hidrlise do ATP.

    Experimentalmente foi demonstrado que a adenosina em basal e aps exerccio ou pacing, quando se aumenta o consumo de oxignio pelo miocito, no responsvel pela vasodilatao coronria. Esta evidncia baseia-se nas seguintes premissas: o bloqueio dos receptores de adenosina no interfere na relao entre o fluxo coronrio e o consumo de oxignio (30-32); a concentrao de adenosina na vertente venosa da microcirculao coronria sofre pequenas alteraes condicionadas por variaes de consumo de oxignio, induzido pelo exerccio (33); a concentrao de adenosina intersticial tem valores inferiores aos que seriam necessrios para

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    provocar vasodilatao durante aumentos de consumo de oxignio (34, 35); o bloqueio de receptores da adenosina no aumenta a concentrao de adenosina na microcirculao coronria venosa nem no interstcio.

    Em situaes patolgicas, como no caso de estenose coronria significativa, a adenosina actua como vasodilatador quando se induz isqumia; em situaes de desequilbrio entre a oferta e o consumo de oxignio, os miocitos libertam adenosina para aumentar o fluxo coronrio e o aporte de oxignio.

    b) Canais de K+ATP

    Os canais de K+ATP foram identificados inicialmente nas artrias mesentricas por Standen em 1989 (36). Actualmente est identificado um subtipo de canais de K+ATP que pode ser regulado pelo ATP intracelular presente em vrios tecidos como as clula do pncreas, as clulas cerebrais, as clulas muscular esquelticas e muscular lisas (37). Estes canais de K+ATP so caracterizados por serem inibidos pela glibenclamida, famlia das sulfonilureias, com elevado Ki para os canais de K+ATP (32, 38).

    Os canais de K+ATP tm um papel importante na mediao da vasodilatao desencadeada pela hipoxia (39) que inibida pela aco da glibenclamida (40). A hiperemia reactiva tambm modulada pela aco inibitria da glibenclamida sobre os canais de K+ATP. Os canais de K+ATP esto envolvidos na vasodilatao induzida pela adenosina (41), mas no so necessrios para o processo de auto-regulao. Os canais de K+ATP so responsveis pela manuteno do fluxo coronrio basal (42-45). Quando so inibidos pela glibenclamida observa-se diminuio deste fluxo basal em cerca de 12 a 25%, mas sem consequncias para o fluxo coronrio que se observa durante o exerccio ou durante o pacing (46). Pensa-se que a adenosina responsvel pela vasodilatao durante a hipoxia e a isqumia e que os canais de K+ATP medeiam essa vasodilatao (46).

    c) xido Ntrico

    O xido ntrico formado a partir da L-arginina pela sintetase do xido ntrico (eNOS) e continuamente libertado pelas clulas endoteliais. Previamente sua descoberta era conhecido como factor de relaxamento proveniente do endotlio (EDRF). A sua libertao estimulada pela bradicinina (47-49), pela acetilcolina e por estmulos mecnicos como o stress parietal vascular (50-52), stress axial vascular, e pelo fluxo pulstil (53-55).

    A inibio da sintetase do xido ntrico por anlogos da arginina no tem repercusso significativa no fluxo coronrio em repouso e durante o exerccio, pelo que este elemento no relevante para a vasodilatao necessria durante o exerccio e portanto no considerado um vasodilatador local metablico. Contudo o xido ntrico exerce um efeito de manuteno do tnus vasodilatador em repouso e durante o exerccio.

    O xido ntrico contribui para a regulao da vasomotricidade dos vasos epicrdicos, promovendo a sua dilatao. As alteraes da vasomotricidade epicrdica no se traduzem contudo por alteraes relevantes do fluxo na microcirculao coronria. A vasoconstrio epicrdica compensada por vasodilatao da microcirculao coronria mantendo o fluxo coronrio constante, assim como a vasodilatao epicrdica actua preventivamente diminuindo o stress parietal provocado pelo fluxo coronrio (57, 58).

  • 26

    d) Inter-Relao de Controlo

    Existem mltiplos mecanismos de controlo metablico da vasomotricidade coronria a nvel local, que alternam entre si de forma a compensarem-se uns aos outros quando esto impedidos de actuar isoladamente, em particular em situaes de isqumia. Uma tripla inibio da adenosina, dos canais de K+ATP e do xido ntrico diminui o fluxo coronrio em repouso mas no afecta de forma relevante a vasodilatao observada durante o exerccio em indivduos normais.

    Em concluso estes elementos no se revelam necessrios para a normal resposta vasodilatadora durante o exerccio embora sejam importantes em basal.

    e) Prostaglandinas

    As prostaglandinas so metabolitos do cido araquidnico e embora tivessem sido apontadas como possveis mediadores da vasodilatao metablica a nvel local, essa hiptese no foi confirmada.

    Contudo as prostaglandinas so libertadas em maior quantidade em situaes de hipoxia, anoxia e ocluso coronria (56).

    f) Oxignio, Potssio, ATP, Factores Hiperpolarizantes Derivados do Endotlio

    Outros factores contribuem em maior ou menor grau para a regulao metablica do tnus vasomotor da microcirculao coronria. o caso da diminuio da tenso de oxignio que um estmulo para a vasodilatao. Cerca de 40% das variaes do fluxo coronrio durante aumentos de consumo de oxignio induzidos por pacing so explicadas por variaes de tenso do oxignio e dixido de carbono.

    O potssio embora aumente transitoriamente durante o aumento de consumo de oxignio por pacing e seja responsvel por cerca de 33% da resposta vasodilatadora inicial, no provvel que tenha um papel a longo prazo. O ATP um potente vasodilatador e libertado pelos miocitos e pelos glbulos vermelhos em situaes de reduo de oxignio.

    Os Factores Hiperpolarizantes Derivados do Endotlio (EDHFs) so libertados pelas clulas endoteliais e medeiam a vasodilatao por hiperpolarizao das clulas musculares lisas. Fazem parte deste sistema alguns metablitos do complexo citocrmio P450 cido araquidnico, como os cidos epoxieicosatrienoico (EETs) e cidos hidroxieicostetraenico (HETEs) (59).

    Concluso: A regulao metablica da resistncia coronria actua principalmente a nvel das

    arterolas com dimetros inferiores a 100 m com o objectivo de responder s necessidades de aporte de oxignio aos tecidos. Tem sido difcil compreender os mecanismos de sinalizao e resposta neste tipo de regulao, pela redundncia dos factores intervenientes e dos mecanismos reguladores. Existem diversos factores segregados e libertados pelo endotlio e miocito que provocam hiperpolarizao da membrana da clula muscular lisa com consequente vasodilatao, mediada fundamentalmente pelos canais de K+ATP .

  • 27

    C - Mecanismo de Auto-Regulao

    O complexo mecanismo de auto-regulao permite que a perfuso coronria se mantenha constante, apesar das variaes de presso, mantendo constante o metabolismo (60).

    Como foi previamente referido a presso do fluxo coronrio sada da aorta de cerca de 90 mmHg, na rede arteriolar de 45 mmHg e na rede capilar de 30 mmHg e nas vnulas de 5 mmHg. A presso de perfuso e o fluxo sanguneo no apresentam uma relao linear, mas definida por uma curva. Para gradientes de presso de perfuso no intervalo entre 50 mmHg e 120 mmHg o fluxo praticamente constante permitindo uma normal perfuso do msculo cardaco. Para gradientes de presso de perfuso inferiores a 50 mmHg e superiores a 120 mmHg a relao linear e passa a depender da presso de perfuso. O mecanismo de auto-regulao permite manter um fluxo de sangue coronrio estvel apesar de grandes ou sbitas variaes da presso arterial. O objectivo final deste mecanismo manter a presso capilar mdia na ordem dos 30 mmHg e permitir uma homeostase normal. A maior parte deste mecanismo de auto-regulao envolve as artrias de menor calibre, arterolas, com dimetros entre 150 m e 300 m que possuem clulas musculares lisas; as arterolas de menor dimetro e os capilares tomam parte neste processo atravs do fenmeno de recrutamento (1, 61).

    Como os vasos sanguneos so estruturas com propriedades elsticas, possvel adaptarem-se a variaes de presso com alteraes da vasomotricidade. Quando se verifica um aumento da presso, estes vasos respondem com vasoconstrio preservando a rede capilar de um aumento da presso. Neste intervalo de gradientes de presso so os mecanismos de auto-regulao que tm a responsabilidade de manter o fluxo constante. Para valores de gradiente de perfuso superiores a 120 mmHg o aumento da presso hidrosttica ter como consequncia a passagem de lquido intravascular para o espao intersticial e edema celular se no existirem outro ou outros mecanismos de regulao. A auto-regulao uma caracterstica fundamental do sistema cardiovascular e da circulao coronria.

    No est completamente esclarecido o mecanismo de sinalizao e de resposta da auto-regulao. Para valores inferiores de presses de perfuso existe maior expresso de adenosina, de NO e de activao dos canais de K+ATP.

    Concluso: A auto-regulao utiliza os mesmos mecanismos observados na regulao

    metablica juntamente com respostas miognicas com o objectivo de manter a nvel da microcirculao coronria valores de presso de perfuso constantes e fisiolgicos que permitam uma presso hidrosttica capilar normal.

  • 28

    D - Regulao Nervosa

    Os vasos coronrios so enervados por fibras simpticas e parassimpticas. As terminaes nervosas esto localizadas preferencialmente na adventcia e mdia da parede dos vasos, e em maior nmero nas pr-arterolas e arterolas do que nos vasos de condutncia.

    a) Controlo Adrenrgico do Fluxo Coronrio

    A activao do sistema nervoso simptico aumenta a frequncia cardaca, a contractilidade e a ps-carga. O consequente aumento do consumo de oxignio provoca vasodilatao coronria.

    Estas alteraes vasomotoras metablicas locais mascaram os efeitos directos da estimulao simptica nos vasos coronrios, que por outro lado apresentam receptores e -adrenrgicos que promovem respectivamente vasoconstrio e vasodilatao.

    Receptores -adrenrgicos

    Existem dois subtipos de receptores , designados 1 e 2. Os receptores 1 medeiam a vasoconstrio nos grandes vasos e os receptores 2 esto envolvidos na resposta vasoconstritora nos vasos de resistncia (65).

    possvel estudar a aco mediada pelos receptores -adrenrgicos separadamente da vasodilatao metablica, bloqueando selectivamente os receptores e -adrenrgicos.A estimulao dos nervos simpticos, concomitante com o bloqueio dos receptores , traduz-se numa diminuio do fluxo coronrio (62 - 66) por aco dos receptores . Nesta situao a tenso de oxignio diminui na vertente venosa da microcirculao coronria (67). A inibio dos receptores -adrenrgicos durante a estimulao simptica traduz-se por um maior aumento do fluxo coronrio e diminuio das resistncias vasculares em comparao com o basal para iguais valores de consumo de oxignio (68, 69).

    Durante o exerccio, quando o consumo de oxignio mximo, parece ser paradoxal a vasoconstrio mediada pelos receptores -adrenrgicos que se opem vasodilatao metablica arteriolar. Este mecanismo traduz-se por um efeito protector das regies endocrdica e sub-endocrdica que so as zonas da parede cardaca com maior risco de isqumia quando se observa aumento da frequncia cardaca e da contractilidade. Nesta situao a regio sub-endocrdica, que s perfundida durante a distole, e apresenta j uma vasodilatao mxima da microcirculao, est mais vulnervel para a isqumia pelas foras compressivas extrnsecas e diminuio do tempo diastlico.

    Em modelos experimentais o bloqueio dos receptores -adrenrgicos aumenta o fluxo coronrio transmural total reduzindo o fluxo sub-endocrdico (71). A estimulao dos receptores -adrenrgicos provoca vasoconstrio dos vasos coronrios com dimetros superiores a 100 m (70), diminuindo a capacitncia dos vasos intramiocrdicos, e contribuindo para uma diminuio do retrocesso do fluxo para as regies meso e epicrdicas. A vasoconstrio em vasos de menor calibre ser da responsabilidade da endotelina libertada pelos miocitos (72, 75).

  • 29

    Receptores -adrenrgicos

    Tambm existem diferentes subtipos de receptores , os receptores 1 localizados

    preferencialmente nas artrias coronrias de maior calibre e na camada mdia, os receptores 2 e 3 de localizao predominante nos vasos de resistncia.

    No estudo das aces mediadas pelos receptores -adrenrgicos no existe a possibilidade de aplicar a metodologia utilizada para os receptores -adrenrgicos, inibindo selectivamente estes tipos de receptores e diferenciando as aces por eles mediadas das aces metablicas locais. Qualquer destes subtipos de receptores medeia uma resposta vasodilatadora em situaes fisiolgicas. Se coexistir doena coronria a resposta passa a ser predominantemente vasocons-tritora.

    b) Controlo Parassimptico do Fluxo Coronrio

    Tambm nesta rea no est completamente esclarecido o papel do sistema nervoso parassimptico. Os receptores muscarnicos esto presentes nas clulas musculares lisas, nas varicosidades dos nervos simpticos e no endotlio e so mediadores respectivamente da contraco das clulas musculares lisas, da inibio de noradrenalina e da libertao de EDRD (76). Globalmente parecem tere um efeito vasodilatador, na presena de um endotlio saudvel.

    c) Controlo Purinrgico do Fluxo Coronrio

    Foram identificadas vrias substncias neurotransmissoras como as purinas (ATP), as aminas (serotonina e dopamina) e alguns pptidos (neuropeptido Y, CGRP, substancia P e o pptido intestinal vasoactivo) que existem nas varicosidades do axnio e que podem ter um papel de modulao da resposta adrenrgica e colinrgica (74, 78).

    Foram identificados dois tipos de receptores purinrgicos, P1 (com dois subtipos A1 e A2) e P2. Os receptores P1 tm maior sensibilidade para a adenosina e medeiam o relaxamento das clulas musculares lisas por aco directa e atravs da libertao de EDRF. Os receptores P2 tm maior sensibilidade para o ATP e promovem tambm libertao de EDRF sendo vasoconstritores directos.

    O neuropeptido Y libertado juntamente com a noradrenalina durante a estimulao simptica. A sua administrao endovenosa desencadeia intensa vasoconstrio e isqumia grave da microcirculao (77).

    A substncia P e o CGRP promovem vasodilatao dependente do endotlio nas artrias epicrdicas.

    Concluso: Em repouso no relevante o papel do sistema nervoso autnomo na regulao da

    microcirculao coronria. Durante o exerccio a estimulao simptica tem uma contribuio importante na regulao do fluxo coronrio, atravs da vasodilatao mediada pelos receptores e da vasoconstrio mediada pelos receptores .

  • 30

    Endotlio

    Existem no corpo humano cerca de 1013 clulas endoteliais, pesando cerca de 1 kg e atapetando todas as superfcies cardiovasculares (endocrdio, artrias, arterolas, vnulas e veias) numa rea total de cerca de 4000 a 7000 m2 (79). As clulas endoteliais tm forma polidrica com dimetros de 10 a 50 m e esto dispostas numa s camada. Cada clula endotelial apresenta trs faces: uma face no trombognica voltada para o lmen do vaso, uma face adesiva voltada para a parede do vaso e que se justape ao tecido conjuntivo, e uma terceira face coesiva que se relaciona com outras clulas endoteliais.

    Esta descrio representa o conceito clssico do endotlio. Actualmente o espectro da rede endotelial expandiu-se e necessrio rever estes conceitos luz dos novos e emergentes conhecimentos. A descrio da localizao e distribuio do endotlio, alm do que cobre os leitos vasculares dos sistemas previamente descritos, inclui tambm o endotlio que se estende para o interior da prpria parede do vaso acompanhando os vasos que a irrigam, como os vasavasorum que so considerados parte de uma activa e importante microcirculao (80). Ser necessrio expandir o conceito de funo endotelial aos vasos da parede e da adventcia (82).

    Uma recente extenso da funo endotelial engloba as clulas progenitoras endoteliais (EPCs) e da medula ssea. Comea a ser consistente a evidncia de que na medula ssea as EPCs e as clulas me vasculares podero ter um papel importante na manuteno do normal funcionamento do endotlio, contribuindo para a sua rpida reparao (81-85). O endotlio est envolvido na regulao da vasomotricidade, da circulao de elementos celulares e nutrientes, da fluidez do sangue, do equilbrio de factores inflamatrios, e da trombogenicidade; est tambm envolvido na angiognese, e na apoptose.

    O recente conceito de heterogeneidade da diversidade vascular traduz a complexidade do conceito de regulao dos aspectos previamente referidos a nvel local e em funo do tempo (83).

    A - Endotlio como Dispositivo de Input-Output

    A clula endotelial foi comparada a um aparelho de input-output capaz de perceber alteraes do compartimento extracelular e com capacidade de resposta no sentido de corrigir essas alteraes. So input para a clula endotelial os mediadores qumicos e celulares em soluo, as interaces clula a clula, a presso de O2, as foras hemodinmicas (presso parietal, pulsatilidade do fluxo), a temperatura e o pH. A resposta da clula endotelial, output, traduz-se pelo seu prprio fentipo, modulao do tnus vasomotor, permeabilidade vascular, equilbrio homeosttico, resposta inflamatria, proliferao celular e sobrevivncia. Existe outro conceito designado por setpoint que pode ser traduzido por ponto de afinao para cada clula endotelial que representa o modo como cada clula endotelial integra todos os input e os output e que difere entre clulas, entre regies e em funo do tempo.

    Avanos na genmica e proteinmica revelaram a grande heterogeneidade das clulas endoteliais o que lhes confere a capacidade de adaptao para responder a necessidades especficas de cada unidade funcional ou rgo (86, 87).

  • 31

    B - Fisiologia do Endotlio

    Existe um conceito simplificado de funcionamento da clula endotelial que consiste na definio de endotlio saudvel o que expressa aces vasodilatadoras, anti-trombognicas, anti-inflamatrias, anti-adesividade celular em oposio ao endotlio disfuncionante com expresso de aces opostas. Contudo o espectro fenotpico da clula endotelial representa um contnuo. Clulas endoteliais intactas sem alteraes estruturais podem contribuir de forma activa para um processo patolgico (88).

    As clulas endoteliais sintetizam, segregam, modificam e regulam um grande nmero de substncias: componentes do tecido conjuntivo, vasodilatadores, vasoconstritores, anticoagulantes, procoagulantes, protenas fibrinolticas, e prostanoides (89). O endotlio contribui de forma importante para a regulao da vasomotricidade atravs do balano entre a aco vasodilatadora mediada pelo EDRF (que o NO ou sistema que transporta NO), pela prostaciclina (PGI2) e pelo EDHF e a aco vasoconstritora mediada pela endotelina, pela angiotensina II, e por outros factores (EDCFs).

    EDRF

    Vrias substncias medeiam o que foi designado de vasodilatao dependente do endotlio (VDE). O EDRF, representado pelo xido ntrico (NO) derivado da L-arginina por aco da sintetase do NO, tem a propriedade de relaxar a msculo liso atravs do cGMP, com aumento do GMP e diminuio do clcio. inactivado por radicais de oxignio (O2-). Experimentalmente possvel bloquear a sua formao com L-NMMA (NG monometil L-arginina (91). A sua libertao estimulada pela trombina, histamina, bradicinina e pela presso do fluxo sanguneo na parede do vaso (90).

    um potente vasodilatador, que medeia a vasodilatao induzida pela acetilcolina, e um potente inibidor da adesividade e agregao plaquetria, diminui o potencial trombtico da clula endotelial, diminui a expresso de factores tecidulares induzidos por endotoxinas e citoquinas e inibe a adesividade dos moncitos ao endotlio. A sua semi-vida de cerca de 5 segundos, e continuamente produzido e lanado na circulao.

    A sntese de NO inibida pelas LDL oxidadas, LDL de baixa densidade e pelas partculas remanescentes aterognicas do metabolismo das VLDL e dos quilomicron. A calmodulina e a tetrahidro-biopterina so adjuvantes da sintetase do NO e a ausncia da sua disponibilidade contribui para uma diminuio da produo de NO.

    Prostaciclina

    A prostaciclina ou PGI2 tambm um potente vasodilatador libertado localmente em reposta a estmulos mecnicos (presso e pulsatilidade do fluxo) e qumicos (bradicinina, trombina, serotonina e factor de crescimento plaquetrio PDGF) e tem aco antiagregante mediada pelo cAMP. A sua semi-vida de cerca de 10 segundos.

    EDHF

    Uma outra substncia ou conjunto de substncias conhecidas por EDHF (factor hiperpolarizante derivado do endotlio) tambm produzido e libertado do endotlio. Actua a nvel das clulas musculares lisas aumentando a sua polaridade atravs da activao dos canais de K+ dependentes

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    do Ca2+. Uma das substncias identificadas com estas caractersticas o cido 11,12 epoxieicosa-trienoico (92). Parece existir um equilbrio entre as concentraes de NO e de EDHF, quando o NO diminui o EDHF aumenta de forma compensatria. A importncia do EDHF parece estar relacionada com as pequenas artrias (93).

    EDCF

    O endotlio produz tambm substncias vasoconstritoras (EDCF) como a endotelina 1 (ET-1) que um pptido de potente aco vasoconstritora. Esta substncia formada lentamente e actua durante minutos a horas. O estmulo para a sua produo est dependente da trombina, angiotensina II, noradrenalina e vasopressina. As LDL oxidadas so um potente estmulo para a produo de ET-1. A ET-1 responsvel pela manuteno do tnus vascular, estimula a proliferao das clulas musculares lisas, a remodelagem vascular, o recrutamento e adesividade de clulas inflamatrias (73).

    C - Glicoclice

    A superfcie das clulas endoteliais est coberta por uma camada densa de hidratos de carbono (proteoglicanos, glucosaminoglicanos e glicoprotenas ligadas directa ou indirectamente ao endotlio) conhecida por glicoclice que tem uma dimenso na ordem dos 500 nm. O glicoclice representa a interface entre o sangue e a parede vascular. A sua observao faz-se atravs de tcnicas de microscopia electrnica ou de imuno fluorescncia. Em repouso o volume ocupado pelo glicoclice na rede capilar diminui o volume de perfuso capilar em cerca de 40% representando por isso um alvo potencial de regulao da microcirculao coronria.

    Esta camada de hidratos de carbono tem caractersticas dinmicas e responsvel pela preservao das clulas endoteliais em particular e pela rede vascular em geral. A circulao de macromolculas e de glbulos vermelhos faz-se afastada da parede do vaso, por interaco do glicoclice.

    Durante a isqumia e a reperfuso esto descritas alteraes ultra estruturais do glicoclice com diminuio da sua espessura e descontinuidade (94 - 96). Na reperfuso o aumento de concentra-es de oxignio gera radicais de oxignio com leso do glicoclice (98). Durante a cardioplegia a infuso de agentes cristalides ou de sangue tambm acompanhada por alteraes do glicoclice. A presena de hialurinidase, que pode ser formada por agentes patolgicos, altera a estrutura do glicoclice facilitando o aumento de permeabilidade vascular (97, 137).

    Bruegger descreve que o pptido natriurtico auricular provoca desagregao dos elementos do glicoclice, com rpida degradao desta estrutura, condicionando aumento de permeabilidade vascular (99). Observa-se diminuio da espessura do glicoclice aps injeco de LDL oxidadas e na hipercolesterolemia crnica. Sempre que se observam alteraes estruturais do glicoclice, que podem ser independentes de alteraes do endotlio, observa-se diminuio da velocidade do fluxo na microcirculao.

    Avanos futuros na investigao do glicoclice podero responder a questes relacionadas com a regulao da adesividade de elementos figurados parede vascular, a menor da concentrao de glbulos vermelhos na microcirculao e s alteraes bruscas da permeabilidade vascular que se observam na sepsis assim como outras questes relacionadas com a fisiopatologia da microcirculao (100).

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    D - Conceito de Disfuno Endotelial

    O termo disfuno endotelial foi utilizado pela primeira vez para descrever o aumento de adesividade das plaquetas ao endotlio (101). Posteriormente foi descrita a vasoconstrio paradoxal das artrias coronrias induzida pela acetilcolina em fases precoces e avanadas de doena aterosclertica coronria (104) sugerindo a existncia de um defeito de resposta vascular da clula endotelial relacionada com uma deficiente produo e ou libertao de NO (102).

    O principal estmulo fisiolgico para a sntese de NO pela clula endotelial a presso do fluxo na parede do vaso shear stress que condiciona um processo designado vasodilatao dependente do endotlio. Acetilcolina, histamina, trombina, serotonina, difosfato de adenosina (ADP), bradicinina e noradrenalina so substncias agonistas que estimulam a sntese e libertao de NO pela clula endotelial. Promovem a vasodilatao se o endotlio estiver intacto, e a vasoconstrio se o endotlio estiver disfuncionante ou tiver sido removido.

    Foi identificado um antignio especfico para a clula endotelial que se liga preferencialmente aos moncitos e foi comprovada a semelhana entre esta molcula designada VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) e a protena induzida pela citoquina (103). A VCAM-1 localiza-se entre a placa aterosclertica e a mdia. Este dado foi fundamental para relacionar a disfuno endotelial com o processo inflamatrio subjacente. Existe uma relao entre a adesividade endotelial dos leuccitos e a aterosclerose.

    Considerando que o endotlio um tecido multifuncional e distribudo por todos os rgos e sistemas, a disfuno endotelial no est limitada ao corao nem ao espectro da aterosclerose. Todos os rgos podem ser sujeitos a processos fisiopatolgicos caracterizados por diferentes graus de disfuno endotelial.

    O actual conceito de disfuno endotelial inclui todas as situaes em que a clula endotelial, activada ou no, esteja numa relao de desequilbrio com o hospedeiro; so exemplos a hipertenso pulmonar, a angiognese patolgica, a sepsis, a prpura trombocitopnica trombtica, a doena heptica veno-oclusiva, e a doena das clulas falciformes.

    A resposta do endotlio a uma agresso tem um componente local e um componente sistmico. A nvel local o objectivo eliminar a noxa, e tecidos necrticos; o endotlio responde com fenmenos de adesividade, quimiotactismo, migrao de clulas, induzindo a formao de trombina e fibrina, modificando o tnus vasomotor, aumentando a permeabilidade vascular, e programando a morte celular, que so aspectos comuns ao processo inflamatrio e de reparao (105, 106).

    Existe uma compartimentao funcional da resposta do endotlio, limitando a resposta ao local da agresso e respondendo de forma diferente em reas mais afastadas. Esta aco permite diminuir o prejuzo colateral, preservando a integridade e capacidade de resposta do endotlio no envolvido. Em certas situaes quando o endotlio envolvido de forma global, o resultado traduz-se por uma resposta inflamatria e protrombtica generalizada conhecida por sepsis.

    E - Diagnstico de Disfuno Endotelial

    Uma das razes da ausncia de conhecimento do endotlio est relacionada com a sua localizao, longe da vista humana, um rgo escondido e pouco acessvel.

    O resultado de um teste hematolgico tem baixa sensibilidade porque representa o que se passa em vrias redes vasculares, no sendo sensvel para detectar disfunes localizadas.

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    A utilizao de cateteres para recolha de amostras locais poder representar um avano no diagnstico. o exemplo do que se passa na cardiologia onde possvel estudar farmacolgica-mente a vaso-reactividade da microcirculao coronria, determinar velocidades de fluxos e presses intracoronrias (102). No futuro, a cincia proteinmica possibilitar monitorizar simultaneamente dezenas de marcadores biolgicos.

    Tcnicas de imagem como o Doppler, ressonncia magntica, angiografia, tomografia axial computorizada que esto disponveis para avaliao de diversos tipos de patologias, podero estar brevemente disponveis para fornecer informao sobre a disfuno endotelial. As tcnicas de imagem molecular prometem revolucionar o diagnstico das doenas endoteliais (106, 107).

    2.4 Relao entre Fluxo e Perfuso

    Os termos fluxo e perfuso so muitas vezes utilizados indiscriminadamente, tendo contudo significados diferentes. A designao fluxo aplica-se a um determinado volume de sangue a uma determinada velocidade. Ao fluxo de sangue por grama de massa designa-se perfuso.

    Perfuso de um determinado territrio representa a relao entre volume de sangue a uma determinada velocidade que irriga uma determinada massa desse territrio.

    Fluxo coronrio = Volume de sangue / velocidade

    Perfuso = Fluxo / massa de tecido = Volume de sangue x massa / velocidade. A velocidade do sangue no miocrdio em repouso cerca de 1 mm por segundo (1mm/s). A

    perfuso do miocrdio em repouso de cerca de 1 mm por segundo e por grama (1mm/s/g) Um aspecto interessante de anlise do conceito de perfuso o que se baseia na definio de

    perfuso como sendo o fluxo de sangue a nvel dos capilares. Em repouso cerca de 8% da massa do ventrculo esquerdo sangue e representa a fraco de volume de sangue do miocrdio. Cerca de 90% deste volume existe na circulao capilar. Uma vez que em situaes normais no existem ligaes arteriovenosas na circulao coronria, todo o sangue que entra nas artrias de condutncia dever atravessar a rede capilar. Em situaes de normalidade, o fluxo medido a qualquer nvel da rede coronria ter sempre o mesmo valor e traduzir a perfuso tecidular.

    Contudo em certas situaes como por exemplo no caso de uma estenose severa duma artria coronria epicrdica, o fluxo medido distalmente obstruo poder ser menor que o medido a nvel capilar se houver circulao colateral compensatria. Em repouso a perfuso do territrio poder ser mantida atravs de fluxo que chega pela circulao colateral. Nessa situao observa-se um aumento de fluxo coronrio no vaso epicrdico do qual provm os vasos colaterais, fluxo que tem dois destinos, o de irrigar o territrio da responsabilidade desse vaso e o de suprir as necessidades de um territrio vizinho.

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    Vasodilatao e Hipermia

    Existe um gradiente de presso entre a aorta e os capilares de cerca de 60 mmHg, uma vez que a presso arterial mdia artica de 90 mmHg e a presso hidrosttica a nvel capilar de 30 mmHg. A progressiva diminuio da presso intravascular da responsabilidade da regulao da vasomotricidade que est principalmente dependente da vasodilatao dos vasos de resistncia que possuem fibras musculares lisas (1).

    Em situaes de hiperemia os vasos dilatam sendo as arterolas as que mais contribuem para esta aco, com consequente diminuio da resistncia coronria e aumento do fluxo coronrio. Como os capilares no tm possibilidade de alterar o seu dimetro, a fraco do volume de sangue miocrdico no afectada pela vasodilatao. Assim, passam a ser os capilares, as estruturas vasculares que oferecem maior resistncia ao fluxo coronrio (108). Como os capilares esto dispostos em paralelo, a resistncia total est inversamente relacionada com o nmero de capilares. Numa situao em que no se verifique necrose, haver maior nmero de capilares e a resistncia ao fluxo coronrio ser maior do que noutras situaes em que se verifique leso de uma rea de tecido com disfuno da microcirculao e menor nmero de capilares e em que a resistncia ao fluxo coronrio ser menor (109).

    Nos sndromes coronrios agudos (SCA) aps revascularizao e desde que a estenose residual seja pequena (< 40 a 50%) observa-se maior hiperemia quando a necrose menor. Se a rea de necrose for superior a 50% da rea de perfuso observa-se depois da reperfuso uma diminuio do fluxo coronrio que ser proporcional ao grau de necrose.

    Tcnicas como a angiografia coronria e a ressonncia magntica tm tentado obter informao da perfuso aps revascularizao nos SCA. Contudo a informao que de facto se obtm est relacionada no com a perfuso mas com o grau de necrose e disfuno da microcirculao coronria. Essa informao traduzida pela dimenso e tempo de durao do blush na angiografia ou pelo aumento tardio (realce tardio) de intensidade do contraste na ressonncia magntica (113-116). Os agentes de contraste passam para o espao extravascular por razes relacionadas com o aumento de permeabilidade. O tempo de permanncia do contraste est relacionado com o grau de leso da microcirculao e com o edema intersticial (117).

    Reserva Coronria

    A reserva coronria (RC) um parmetro funcional da circulao coronria e em particular da microcirculao. Representa a razo entre valores de fluxo da microcirculao coronria medidos aps vasodilatao mxima e em repouso.

    A reserva coronria no tem uma distribuio homognea atravs da parede do msculo cardaco. Esta heterogeneidade transmural o resultado da prpria diferena de fluxo transmural coronrio em repouso versus vasodilatao e das caractersticas das diferentes regies epicrdica, mesocrdica e endocrdica tanto do ponto de vista anatmico, morfolgico como funcional (110 - 112). Durante o exerccio existe aumento da frequncia cardaca, da presso arterial e das foras compressivas extravasculares que comprimem os vasos situados na regio endocrdica, favorecendo o fluxo para as outras regies. A reserva coronria significativamente menor na

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    regio sub-endocrdica, o que se traduz numa precoce exausto da reserva coronria nessa zona em comparao com as zonas meso-epicrdicas.

    Os valores limite de presso de perfuso entre os quais funciona a auto-regulao so diferentes em funo da transmuralidade. Para a regio sub-endocrdica os limites so de 55 a 60 mmHg e para a regio meso-epicrdica so de 30 a 40 mmHg. possvel calcular a diferena de perfuso transmural atravs do quociente entre o fluxo da regio sub-endocrdica e da regio epicrdica. Um valor inferior a 0,80, aps sobrecarga vasodilatadora, significa isqumia sub-endocrdica.

    Em doentes com estenose artica e com coronrias epicrdicas angiograficamente normais a reserva coronria da regio sub-endocrdica (1,430,33) significativamente menor (p

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    Relao entre Fluxo e Funo Celular

    A viabilidade celular e o seu normal funcionamento esto dependentes duma adequada perfuso. O conceito de perfuso est directamente ligado ao fluxo em funo do tempo. Uma adequada perfuso depende de mecanismos de regulao muito perfeitos para manter uma normal homeostase ou seja um adequado aporte de nutrientes, permitir a troca de gases e manter o equilbrio hidroelectroltico. Esta homeostase dever funcionar e adaptar-se de forma rpida s variaes fisiolgicas.

    No corao existe uma relao directa e positiva entre as variaes de consumo de oxignio e o fluxo coronrio miocrdico. Os miocitos esto quase totalmente dependentes do metabolismo aerbico e mesmo em repouso a extraco de oxignio quase mxima. Para responder a aumentos de necessidade de oxignio o corao est dependente da capacidade em aumentar o fluxo coronrio miocrdico. Tal como no corao, no rim existe uma dependncia directa entre a manuteno do equilbrio hidroelectroltico e fluxo renal. Atravs de mecanismos de auto-regulao, o corao, o rim e o crebro conseguem manter valores constantes de fluxo de sangue basal, apesar das variaes da presso de perfuso.

    A definio de perfuso no est unicamente dependente de um fluxo adequado. Os termos perfuso e fluxo tm sido frequentemente utilizados com o mesmo significado; contudo importante referir que a circulao coronria (macro e microcirculao) alm da conduo do sangue tem um papel na regulao da resistncia vascular e na definio da rea de trocas metablicas (123).

    A - Fluxo Regional

    A avaliao da maioria das doenas vasculares baseia-se na definio das alteraes do fluxo regional. Tcnicas como o cintigrafia de emisso de fotes (SPECT), a tomografia computorizada de alta velocidade (TAC), a ressonncia magntica (RM) e o PET tm sido utilizadas para avaliar o fluxo de sangue tecidular (122). Apesar da sua capacidade de informao, estas tcnicas apresentam limitaes inerentes ao mtodo, pois ou no esto geralmente acessveis, ou obrigam exposio de radiaes ionizantes ou a marcadores isotpicos, ou no so portteis, tendo custos econmicos elevados.

    O SPECT por exemplo muito utilizado para identificar e caracterizar a gravidade da doena coronria. A maior limitao da tcnica reside no facto de s poder caracterizar diferenas relativas do fluxo regional. Na presena de doena coronria balanceada de trs vasos possvel que subestime a gravidade da doena. O SPECT tem fraco poder de resoluo temporal e espacial e o marcador isotpico parcialmente captado pelo miocito (124, 125)

    B - Regulao do Fluxo Regional

    Na definio de fluxo sanguneo est implcita a relao entre volume e tempo. Existe uma relao entre fluxo, perfuso, presso e resistncia. O fluxo sanguneo determinado pelo gradiente de presso entre dois pontos e pela resistncia activa e passiva.

    No corao o gradiente de presso que determina o fluxo coronrio o resultado da diferena entre a presso da artria aorta e da presso venosa (presso mdia da aurcula direita) e

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    designado presso de perfuso. As resistncias podem ser activas ou passivas. As resistncias activas esto directamente relacionadas com as caractersticas intrnsecas dos vasos e as resistncias passivas so causadas por outros elementos como o miocrdio.

    O volume de sangue de perfuso, corrigido para a massa de msculo cardaco e em funo do tempo depende da presso de perfuso e das resistncias (112).

    A relao entre fluxo, perfuso, presso e resistncia complexo e definida pela equao de Poiseuille. O fluxo est directamente relacionado com o gradiente de presso, com a quarta potncia do raio do vaso e inversamente relacionado com oito vezes o produto da distncia e com a viscosidade do sangue. Embora simples, a equao no tem aplicao directa no sistema circulatrio. O fluxo circulatrio pulstil e nem sempre tem caractersticas laminares; os vasos no so rectos nem rgidos; a viscosidade do sangue varivel e depende do hematcrito, da temperatura, da concentrao das protenas sricas; o sistema circulatrio um sistema em paralelo aumentando significativamente ao valor da resistncia total; a resistncia no homognea, podendo ser diferente de regio para regio dependendo de processo de auto-regulao e de recrutamento de capilares.

    C - Perfuso Transmural

    Em repouso a distribuio do fluxo miocrdico relativamente homognea. Contudo esta distribuio revela-se mais heterognea quando existem alteraes da presso de perfuso coronria. A reduo da presso de perfuso afecta particularmente o fluxo na regio endocrdica, poupando relativamente as regies meso e epicrdicas. Em consequncia deste facto o endocrdio sofre uma isqumia relativa, traduzida por alteraes da cintica segmentar do ventrculo esquerdo, uma vez que o endocrdio o elemento com maior responsabilidade na gnese do espessamento sistlico do msculo cardaco. Este conceito de menor reserva de fluxo miocrdico da regio endocrdica em relao regio meso-epicrdica a base de raciocnio pelo qual ser possvel a identificao e diagnstico de isqumia do miocrdio atravs da avaliao da distribuio transmural da perfuso (118 - 120).

    Tcnicas como o SPECT no tm capacidade para uma suficiente definio espacial que permita discriminar alteraes de perfuso transmural.

    Qualquer alterao do fluxo regional miocrdico depende de alteraes da respectiva microcirculao. Apesar da resistncia da circulao coronria se distribuir ao longo da rvore coronria, as modificaes de volumes de sangue circulatrio passam-se principalmente na microcirculao coronria e em vasos com dimetros inferiores a 100 m. A rede capilar tambm pode contribuir para esta variao de volume atravs do recrutamento de capilares. As alteraes de perfuso so consequncia das variaes do volume da microcirculao. Um aumento de fluxo no se traduz directamente por um aumento de perfuso, se no aumentar o volume de microcirculao para permitir uma maior rea de trocas com os tecidos e maior extraco de oxignio. O aumento de fluxo determina menor tempo de trnsito, com menor tempo de permanncia de glbulos vermelhos na microcirculao. O volume de sangue reflecte de forma mais correcta o conceito de perfuso do que o fluxo ou a sua velocidade (127 - 129).

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    D - Viscosidade

    A resistncia (R) ao fluxo definida por uma equao que na sua forma simplificada relaciona parmetros como o comprimento do vaso (l), o raio (r) do lmen e a viscosidade do sangue ().

    Em vasos com maiores dimetros a viscosidade no relevante, contudo a nvel da rede capilar,

    com dimetros entre 4 e 6 m, a viscosidade tem um papel importante na determinao da resistncia ao fluxo.

    Dos elementos celulares presentes no sangue, so os glbulos vermelhos os que mais condicionam a viscosidade. Os glbulos vermelhos so maiores que os capilares e importante que mantenham caractersticas de deformabilidade normais. Nas mesmas condies de trabalho cardaco a elevao do hematcrito condicionar aumento da viscosidade e diminuio da reserva coronria. A deformabilidade normal dos glbulos vermelhos depende de vrios factores, entre eles da carga elctrica da membrana. Esta caracterstica est dependente da integridade do glicoclice, que uma estrutura glicoproteica que faz parte da membrana celular dos glbulos vermelhos e do endotlio. Os glbulos vermelhos tm uma carga elctrica negativa que os repele de outros glbulos vermelhos e da parede do vaso, impedindo a sua agregao e adesividade ao vaso (117, 126).

    A nitroglicerina aumenta o potencial de cargas negativas da membrana dos glbulos vermelhos diminuindo a viscosidade do sangue e permitindo um aumento da reserva coronria (130).

    Na diabetes mellitus, o endotlio apresenta alteraes da sua estrutura e da carga elctrica, explicadas pela deposio de produtos de glicosilao das protenas, condicionando disfuno da microcirculao (131, 132). O leuccito que tem um dimetro muito superior ao dos glbulos vermelhos demora mais tempo a atravessar a microcirculao. Quando se verifique um aumento significativo de leuccitos, como em estados inflamatrios agudos ou crnicos, observa-se uma diminuio da reserva coronria. So exemplos, situaes como as miocardites, a diabetes mellitus e a sepsis (83, 90, 105).

    2.5 Microcirculao Coronria e Controlo da Perfuso

    O corao um rgo de metabolismo aerbico pelo que est dependente do aporte de oxignio atravs da circulao coronria.

    No sentido de manter as condies homeostticas necessrias, a circulao coronria est sujeita a uma fina e constante regulao do fluxo coronrio. O fluxo de sangue que chega aos miocitos depende da relao entre a presso de perfuso inicial a nvel da aorta e das resistncias ao longo da rvore coronria. O sistema arterial responsvel por cerca de 75% da resistncia vascular coronria total; enquanto as artrias de condutncia no oferecem resistncia significativa ao fluxo coronrio, 25 a 50% da resistncia total da responsabilidade das pr-arterolas, e cerca de 40 a 50% da resistncia total da responsabilidade das arterolas e capilares. Os mecanismos de controlo do fluxo coronrio baseiam-se na integrao de uma srie de factores mecnicos, metablicos, nervosos e humorais (136).

    8 l

    r4 R =

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    As foras mecnicas so representadas pela compresso extrnseca vascular e pela presso do fluxo na parede dos vasos. A presso parietal e a presso pulstil desencadeiam respostas miognicas independentes do endotlio. A presso longitudinal shear stress um estmulo para a formao e libertao, a partir do endotlio, de alguns dos factores j referidos e est dependente do endotlio.

    A adenosina, o xido ntrico, a presso de CO2 e de O2, a noradrenalina, a acetilcolina, a endotelina 1, a angiotensina II, o EDRF, o EDHF, os radicais de oxignio, o EDCF so factores que, como foi previamente referido, actuam a vrios nveis da rvore coronria promovendo a regulao da vasomotricidade. Os mecanismos de regulao dependentes dos estmulos de presso e de fluxo determinam o tnus microvascular em sinergia ou em antagonismo com a heterogenei-dade do dimetro dos vasos (133). Como resposta necessidade de maior fluxo para a microcirculao, a adenosina libertada pelo endotlio promove vasodilatao das pequenas arterolas (134, 135).

    Como consequncia da vasodilatao das pequenas arterolas observa-se nos vasos de maior calibre (grandes arterolas), situados a montante, um aumento do fluxo e diminuio de presso. Este aumento de fluxo estimula atravs do shear stress uma vasodilatao das grandes arterolas e consequente aumento do fluxo. Existe um mecanismo de estmulo-resposta que integra os mecanismos de controlo referidos, de forma hierrquica e especfica para cada compartimento e tipo de vaso com o objectivo de manter as condies ptimas de fluxo na rede capilar. Ao longo do seu trajecto, as arterolas apresentam diferentes mecanismos de controlo, que entram em aco de forma coordenada, a partir das mais pequenas para as maiores (50, 51).

    Nas arterolas com dimetros inferiores a 30 m predomina o controlo metablico, nas arterolas com dimetros entre 30 e 60 m predomina o controlo miognico e nas arterolas com dimetros entre 100 e 150 m predomina o controlo dependente do fluxo (52).

    Papel dos Capilares no Controlo da Resistncia Coronria

    Ao contrrio do que se pensava ainda no h muito tempo, os capilares tm um papel fundamental no controlo da circulao coronria e na preservao da homeostase.

    Como foi previamente referido, para variaes de presso de perfuso entre 50 e 120 mmHg o fluxo coronrio a nvel da microcirculao coronria mantm-se constante por responsabilidade do sistema de auto-regulao. Podem existir situaes em que a presso de perfuso aumente ou diminua para valores situados fora do intervalo da responsabilidade do mecanismo de auto-regulao. Para valores de presso de perfuso inferiores a 50 mmHg, estando as arterolas na sua mxima vasodilatao, a rede capilar que passa a ter a responsabilidade de regular o fluxo coronrio. Nesta situao a diminuio do fluxo coronrio desencadeia um aumento da resistncia coronria como resposta baixa presso de perfuso e o aumento da resistncia coronria ser efectuado custa de excluso funcional de unidades capilares.

    Tcnicas que permitem a medio de volumes de sangue miocrdico (90% deste volume representa volume capilar), atravs de marcadores isotpicos ou outros, revelam que existe diminuio de volume de sangue miocrdico.

    Para valores de presso de perfuso superiores a 120 mmHg as arterolas encontram-se com a sua capacidade de vasoconstrio esgotada no sendo capazes de impedir que maiores presses se

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    transmitam rede capilar; se tal acontecesse a presso hidrosttica capilar aumentaria, desequilibrando a homeostase, condicionando edema intersticial e alterao de transporte de ies com consequncias para o miocito. O aumento da presso de perfuso leva a um aumento do fluxo coronrio e da sua velocidade. Aparentemente, seria lgico que aumentasse o volume de sangue miocrdico, mas este mantm-se igual ou inclusive diminui. Esta diminuio do volume de sangue miocrdico parece ser explicvel por se criarem shunts que transportam o sangue para o sistema venoso.

    assim implcito que o primeiro objectivo da microcirculao coronria consiste na manuteno de condies normais de presso capilar hidrosttica em prejuzo inclusive do aporte de oxignio ao miocito. Para presses de perfuso inferiores a 50 mmHg a rede capilar responde, aumentando a resistncia custa de excluso de unidades funcionais capilares, com diminuio do volume de sangue miocrdico e com eventual prejuzo para os miocitos. A diminuio do volume de sangue miocrdico por shunting para o sistema venoso, em situaes de aumento da presso de perfuso superiores a 120 mmHg, tem como consequncia uma diminuio do aporte de O2 para o miocrdio (24, 129).

    Este raciocnio o fundamento do conceito de miocrdio hibernante. Da diminuio de aporte de oxignio ao msculo cardaco resulta uma diminuio da sua funo, com menor contractilidade. O miocito poupa na funo para se manter vivel. Este complexo mecanismo de controlo do fluxo coronrio mais bem compreendido e integrado quando se analisam situaes fisiolgicas e fisiopatolgicas.

    Exerccio

    Durante os diferentes graus de exerccio o progressivo aumento de oxignio s poder ser satisfeito pelo aumento do fluxo coronrio. So irrelevantes as reservas de oxignio que se encontra dissolvido nos tecidos e o oxignio ligado mioglobina. O fluxo coronrio pode aumentar cerca de cinco vezes em situao de exerccio mximo.

    Embora a adenosina e os canais de K+ATP dependentes, tenham um papel importante na manuteno do tnus vasomotor em basal, no contribuem significativamente para a adaptao vasomotora durante o exerccio. Nesta situao observa-se um aumento da presso de pulso que se traduz por maior estiramento das clulas musculares lisas dos vasos e por maior fluxo, com consequente estmulo do endotlio para a formao e libertao de substncias vasoactivas.

    O controlo adrenrgico atravs dos receptores responsvel por cerca de 25% da vasodilatao durante o exerccio. Esta vasodilatao resulta da aco directa da noradrenalina nas clulas musculares lisas das pequenas arterolas. A aco da noradrenalina nos receptores traduz-se por vasoconstrio o que impede o sangue de refluir a montante na rvore coronria, aumentando o aporte de sangue a regies endocrdicas e sub-endocrdicas onde o limiar de isqumia mais baixo.

    O controlo metablico e o controlo dependente do endotlio devero ser responsveis pelos restantes 75% da vasodilatao durante o exerccio. A inibio da sntese de NO traduz-se por menor vasodilatao coronria durante o exerccio (28, 30, 32, 138-145).

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    Isqumia Miocrdica

    A adenosina tem um papel relevante no controlo da vasodilatao em situaes de isqumia do miocrdio provocada pelo exerccio (145) desde que o mediador seja o canal de K+ATP. Embora no seja atribudo ao NO um papel vaso regulador metablico em basal, a sua aco vasodilatadora nos vasos de condutncia tem o objectivo de impedir um aumento de fluxo coronrio como resposta vasodilatao da microcirculao coronria.

    Durante a isqumia do miocrdio so desencadeados mecanismos com o objectivo de manter nveis de fluxo coronrio normais. A nvel celular observam-se dois mecanismos que promovem vasodilatao: a hidrlise de ATP com formao directa de adenosina e a activao dos canais de K+ATP.

    Embora sejam muito diversos os aspectos morfolgicos da repercusso da doena coronria na parede da artria, a imagem da placa de ateroma mantm-se como referncia. Esta placa de ateroma de geometria varivel pode, a partir de determinada dimenso, provocar um grau de obstruo que condiciona o fluxo coronrio para o miocrdio. A nvel do endotlio na rea da placa ateromatosa existe produo e libertao de substncias vasoconstritoras, em particular a ET-1 e EDCF.

    Desde os trabalhos de Gould (136) que se sabe que o fluxo em repouso no diminui at valores de obstruo do lmen do vaso de cerca de 75 a 80%. Este facto deve-se capacidade de auto-regulao da microcirculao coronria com produo e libertao de substncias vasodilatadoras como a adenosina, o NO, PGI2 e EDHF. Para valores de obstruo superiores a 80% o gradiente de presso atravs da estenose desencadeia diminuio do fluxo coronrio em repouso, por exausto do mecanismo de auto-regulao. Para maiores graus de obstruo, a presso a jusante ser menor. Em compensao e estando o mecanismo de auto-regulao esgotado, ser necessrio excluir funcionalmente capilares para manter uma presso capilar normal. A excluso de capilares repercute-se a nvel dos respectivos miocitos com consequncias metablicas como a diminuio da produo de energia, e mecnicas como a diminuio da contractilidade e aumento da presso tele-diastlica do ventrculo esquerdo.

    Como a perfuso da parede do ventrculo no homognea, a rea endocrdica a primeira regio a sofrer isqumia que avanar em direco s regies meso-epicrdicas em funo da gravidade e durao da isqumia. Como compensao e para que seja mantida uma presso capilar normal, no tendo ao seu dispor mais capacidade de auto-regulao, ser necessrio a ecluso funcional de capilares. Esta excluso repercute-se a nvel dos respectivos miocitos com consequncias metablicas como a diminuio da produo de energia, e consequncias mecnicas como a diminuio da contractilidade e aumento da presso tele-diastlica do ventrculo esquerdo.

    Regulao da Circulao Colateral na Isqumia do Miocrdio

    medida que se vo estabelecendo maiores graus de obstruo dos vasos de condutncia, os vasos colaterais vo apresentando um desenvolvimento progressivo que lhes ir permitir manter nveis de perfuso normais para o miocrdio em risco. Quando estes vasos atingem um desenvolvimento mais avanado passam a ter a capacidade de manter uma perfuso normal em repouso embora com presses de perfuso mais baixas.

    O estudo da fisiopatologia das artrias colaterais tem vindo a ter um interesse crescente. reconhecido o seu papel na manuteno da perfuso miocrdica em situaes de compromisso relativo ou absoluto do fluxo nas artrias de condutncia. Este interesse justifica-se pela

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    possibilidade de conhecer melhor a fisiopatologia deste tipo de vasos e poder eventualmente controlar e optimizar o fluxo por eles fornecido assim como estimular o seu desenvolvimento e a sua gnese em reas de risco ou de ausncia de circulao colateral. Em termos de controlo vasomotor os vasos colaterais apresentam uma normal vasodilatao dependente do endotlio. A resposta de vasodilatao em resposta ao NO normal (147), possuem receptores adrenrgicos mediadores de vasodilatao (148) e no possuem receptores adrenrgicos mediadores de vasoconstrio (146).

    Durante o exerccio e sob a aco de bloqueantes observa-se vasoconstrio com diminuio do fluxo atravs dos vasos colaterais. A inibio da NO sintetase (149) e a aco do factor activador das plaquetas (150) tambm so responsveis por vasoconstrio das colaterais. A sensibilidade destes vasos para a vasopressina significativamente maior comparada com a de outras artrias (151 - 152).

    Observou-se em modelos in vitro que as arterolas alimentadas por colaterais apresentavam alteraes da reactividade vascular caracterizadas por compromisso da vasodilatao dependente do endotlio e exagero de resposta vasoconstritora em resposta vasopressina (153). No sendo conhecidas as razes desta disfuno foram sugeridas explicaes baseadas na provvel down regulation da eNOS por excesso de produo e libertao local de NO em situaes de isqumia (154) ou por alteraes hemodinmicas relacionadas com as caractersticas do fluxo, mediadas pelas colaterais (155) como a diminuio da presso parietal ou da pulsatilidade e pelo aumento da expresso de sulfato de heparano como o syndecan-4 que podem afectar a vaso reactividade (156, 157).

    A funo da microcirculao coronria e o desenvolvimento de circulao c