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CAPÍTULO FISIOPATOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA Samara Rodrigues Bonfim Damasceno Marielle Pires Quaresma Deysen Kerlla Fernandes Bezerra Kaira Emanuella Sales da Silva Cecilia Mendes Morais de Carvalho David Neil Criddle Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza Pedro Marcos Gomes Soares 28
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    FISIOPATOLOGIA DA PANCREATITE AGUDASamara Rodrigues Bonfim DamascenoMarielle Pires QuaresmaDeysen Kerlla Fernandes BezerraKaira Emanuella Sales da SilvaCecilia Mendes Morais de CarvalhoDavid Neil CriddleMarcellus Henrique Loiola Ponte de SouzaPedro Marcos Gomes Soares

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    28.1 ASPECTOS GERAIS E EPIDEMIOLOGIAA pancreatite caracterizada por uma doena inflamatria do pncreas, cau-

    sada, dentre outros fatores, pela liberao prematura de enzimas digestivas, afe-tando o parnquima deste rgo. Os principais fatores etiolgicos da pancreatite so os clculos biliares e o consumo de lcool. O cigarro, entretanto, o diabetes do tipo II, alguns medicamentos ou doenas genticas, bem como procedimen-tos como a colangiopancreotografia podem tambm aumentar a frequncia desta condio. A pancreatite se manifesta de duas formas uma aguda e outra crnica (LANKISCH et al., 2015).

    Na sua forma aguda, foi responsvel no Brasil por mais de 24.908 in-ternaes hospitalares em 2011, em que 5,91% vieram a bito, apresentando gastos em torno de 16 milhes neste ano (IBGE, 2013). A pancreatite aguda geralmente leve e autolimitada, no entanto, cerca de 20% dos pacientes podem apresentar complicaes locais, como necrose e infeco sistmica atravs do desenvolvimento da sndrome de disfuno mltipla de rgos, o que caracte-riza a forma grave, ou necrozante da doena. Dados do governo americano de 2009 mostram um aumento do ndice de pancreatite aguda que passaram de 13 para 45 por 100.000 habitantes acarretando elevados custos hospitalares (PEERY et al., 2012).

    A condio grave da pancreatite tem uma taxa de mortalidade entre 7 e 15%. Esse ndice aumenta consideravelmente na presena da sndrome de dis-funo mltipla de rgos. Desta forma, a taxa de mortalidade dos pacientes com pancreatite aguda grave acompanhada por insuficincias respiratria, renal e heptica de 43%, 63% e 83%, respectivamente (HAJJAR et al., 2012). A pancreatite aguda, devido as suas repercusses sistmicas e mortalidade, tm sua etiologia e patogenia intensamente investigada em todo o mundo.

    Classicamente a pancreatite aguda tem sua fisiopatologia baseada na ativa-o do tripsinognio em tripsina no parnquima da celular acinar e essa acumula-o de tripsina ativa com vacolos podem ativar a cascata de enzimas digestivas levando a autodigesto pancretica; contudo, novos caminhos fisiopatolgicos surgem; como a sobrecarga txica de calcio intracelular nas clulas acinares in-duzida por varias toxinas incluindo efeito dos cidos biliares, os metabolitos oxi-dativos e nao-oxidativos de alcool; essa condio leva a disfuncao mitocondrial, falha na producao de ATP tendo com conseqncia a morte celular pela via ne-crotica (MUKHERJEE et al., 2015, WEN et al., 2015).

    No caso do cido biliar, evidncias recentes mostram uma ao sobre um receptor plasmtico (Gpbar1) acoplado a protena-G nas clulas acinares (PERIDES et al., 2010). E para a pancreatite alcolica seus mecanismos de leso na clula acinar seria por um efeito txico direto. Esse efeito, poderia

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    ser resultado do metabolismo do lcool nessas clulas, levando a produo de metablitos txicos como: acetaldedo, etil ster de cidos graxos e espcies reativas de oxignio (CRIDDLE 2015). Esses metablitos podem promover a desestabilizao lisossomial e de enzimas pancreticas, bem como ativao de clulas estrelares pancreticas, culminando em autodigesto e inflamao (LANKISCH et al., 2015).

    A classificao da pancreatite segue a Classificao de Atlanta de 1992 e re-visada em 2012 em que estabelece a pancreatite em leve, moderada e grave. Essa estratificao da classificao se baseia no aparecimento da falncia de rgos e se essa persistente e a presena de necrose. Pacientes com a classificao de pancreatite grave podem ter os ndices de mortalidade em torno de 30%. Para o diagnstico de pancreatite os principais achados so a presena de dor abdomi-nal, aumento das enzimas pancreticas (amilase e lipase), e os exames de imagem como a tomografia computadorizada e a ultrasonografia abdominal (BANKS PA et al., 2013).

    O tratamento da pancreatite uma temtica complexa, pois, no h uma terapia eficaz com base nos fenmenos fisiopatolgicos. Assim, a teraputica de suporte e modificada na medida do agravamento da evoluo da pancreatite. Assim, baseia- se na hidratao, analgesia e suporte nutricional nas situaes gra-ves. Nas situaes mais graves antibioticoterapia, nutrientes funcionais e procedi-mentos cirgicos podem ser indicados (BANKS PA et al., 2013).

    Neste captulo, vamos analisar trs aspectos importantes da fisiopatologia da pancreatite aguda envolvidos diretamente no pior prognstico na evoluo dessa fisiopatologia. Os aspectos so: morte celular (necrose), dano remoto pulmonar (complicao sistmica) e a dor.

    28.2 MORTE CELULAR NA PANCREATITE AGUDAA gravidade da pancreatite aguda correlaciona-se com a extenso e o tipo

    de leso e consequente morte celular. Embora mltiplas formas de morte celular existam em condies fisiolgicas e patolgicas, os tipos mais amplamente es-tudados no contexto da pancreatite aguda clnica e experimental so a necrose e a apoptose.

    A necrose um processo de autodestruio celular desordenada, carac-terizada por mudanas fisiopatolgicas graves, incluindo tumefao mitocon-drial, ruptura da membrana plasmtica, culminando com perda de contedos celulares. Este ltimo evento desencadeia a inflamao exsudativa aguda do tecido circundante; subsequente ativao e infiltrao de neutrfilos e aumen-to da ativao de enzimas digestivas intracelulares, com exacerbao da pan-creatite. Vrios mecanismos participam da regulao do processo de necrose

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    na PA, tais como o estresse oxidativo, abertura dos poros de transio de permeabilidade mitocondrial, liberao de catepsinas, bem como os mecanis-mos mediados pela depleo de ATP; alm desses fatores, a elevao anormal e prolongada da concentrao de clcio citoslico tem se mostrado como um evento desencadeante crucial da pancreatite. Elevaes sustentadas de clcio induzidas atravs da hiperestimulao por cerulena, sais biliares, metablitos no-oxidativos do lcool (etil steres de cidos graxos) e cidos graxos, podem levar ativao prematura dos grnulos de zimognio, formao de vacolo, disfuno mitocondrial e necrose acinar. Em um cenrio clnico a extenso da necrose determina a severidade da doena e pior prognstico (CRIDDLE et al. 2007). Evidncias recentes mostram o potencial teraputico da proteo da funo mitocondrial para melhorar a pancreatite aguda. A preveno da for-mao do poro de transio de permeabilidade mitocondrial pelo tratamento com inibidores farmacolgicos da ciclofilina D melhorou a pancreatite alco-lica em vrios modelos experimentais (MUKHERJEE et al., 2015). Ademais, o bloqueio da entrada de clcio nas clulas acinares pela inibio da protena Orai1, preveniu a disfuno mitocondrial e subsequente necrose; tratamento com frmacos inibidores seletivos da protena Orai1 tambm protegeram a pancreatite aguda em diversos modelos experimentais (WEN et al., 2015), abrindo perspectiva para ensaios clnicos.

    Diferentemente da necrose, a apoptose um tipo de morte celular pro-gramada que envolve uma cascata de eventos, acarretando em ltima anlise na remoo de clulas mortas do tecido lesado. Esse processo no envolve liberao de contedo intracelular e, assim, no provoca inflamao. As al-teraes morfolgicas incluem retraimento celular, vesiculao da membra-na, condensao da cromatina, fragmentao do DNA e formao de corpos apoptticos (KANG et al., 2014). A gerao de estresse oxidativa em celulas acinares promove a morte apopttica (CRIDDLE et al., 2006) e foi mostrado recentemente pelo grupo de Criddle e colaboradores que as espcies reativas de oxignio so geradas de forma aguda pela mitocndria em resposta aos cidos biliares em clulas acinares pancreticas humanas e de roedores, como resultado da sobrecarga de clcio nessa organela. A consequncia da elevao das espcies reativas de oxignio nestas clulas a induo de apoptose, que atua possivelmente como um mecanismo protetor endgeno, com o propsito de evitar a morte por necrose e facilitar sua remoo sem desenvolvimento de inflamao (Figura 28.1) (BOOTH et al., 2011).

    Dessa forma, o equilbrio entre os fatores que levam necrose ou apoptose no mbito da pancreatite aguda um fator importante que pode influenciar a sua gravidade, sendo, por esse motivo, alvo de pesquisas nesse campo.

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    Figura 28.1 Interao de fatores desencadeantes de morte celular na pancreatite aguda. Na figura A ilustrado que aumentos oscilatrios dos nveis de Ca2+, desencadeados pela liberao de Ca2+ do retculo endoplasmtico (RE) por estresse moderado clula, como por exemplo, bile em pequenas quantidades, causa despolarizao mitocondrial () parcial e promove apoptose, quando fatores adicionais, tais como gerao de espcies reativas de oxignio (EROs), esto presentes. Entretanto, fatores de estresse mais severos clula (figura B), como causados por etil steres de cidos graxos, causam depleo dos estoques de Ca2+ do RE e sustentadas elevaes patolgicas de Ca2+, atravs da entrada extracelular excessiva desse on, que leva a uma inibio irreversvel da funo mitocondrial, com depleo de ATP e parada da atividade das bombas de Ca2+ que so dependentes de energia, levando a uma ativao prematura das enzimas pancreticas digestivas, presentes nos grnulos de zimognio (ZGs). O efeito final destas mudanas a morte necrtica da clula acinar.

    Os ensaios clinicos com antioxidantes tem sido desapontadores, mostran-do resultados ambguos (ARMSTRONG et al., 2013). Um estudo randomizado, duplo-cego, no demonstrou efeito benfico dos antioxidantes em pacientes com pancreatite aguda (SIRAWARDENA et al., 2007). Mais ainda, o grupo tratado mostrou uma tendncia em desenvolver maior dano remoto em rgos a distncia, consistente com a inibio de um mecanismo protetor promovido pela apoptose.

    28.3 ALTERAES PULMONARES NA PANCREATITEA maioria dos pacientes com pancreatite aguda sofre de uma doena leve e

    auto-limitada, mas 15-20% dos pacientes desenvolvem a forma grave da doen-a, com ocorrncia da Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica e Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos. A progresso dos danos locais pancreticos para uma inflamao sistmica determina a severidade da doena. Entre as prin-cipais caractersticas da Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos decorrente de pancreatite aguda incluem-se: insuficincia cardaca, falncia renal, heptica e respiratria, sendo esta ltima a mais comum e potencialmente mais grave, devi-do ao desenvolvimento da Leso Pulmonar Aguda e da Sndrome do Desconforto Respiratrio Agudo (ZAHEER et al., 2013).

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    O pulmo o principal rgo responsvel pelas mortes nos indivduos com pancreatite aguda. Cerca de 60% dos pacientes com PA desenvolvem complica-es pulmonares, que podem variar desde uma leve hipoxemia, derrames pleurais, atelectasias at a SDRA. Estas complicaes so responsveis por at 60% das mortes na primeira semana da doena (CHOOKLIN et al., 2009).

    Durante Leso Pulmonar Aguda e da Sndrome do Desconforto Respirat-rio Agudo citocinas pr-inflamatrias e quimiotticas, como TNF-, IL-1, IL-8, MIP-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-18, atraem neutrfilos para o pulmo; estes, quando ativados, juntamente com os macrfagos residentes, induzem uma cascata infla-matria. Essa cascata estimula ainda mais a quimiotaxia de neutrfilos e promove uma exarcebao da leso pulmonar, com apoptose e necrose de clulas epiteliais alveolares. Alm disso, os neutrfilos liberam espcies reativas de oxignio, que aumentam a leso tecidual, e outras enzimas, como a ciclooxigenase e a lipoxige-nase, que ao entrarem em contato com cidos graxos livres promovem a liberao de prostaglandinas e leucotrienos, produzindo vasoconstrio e broncoconstri-o. O dano epitelial promove aumento da permeabilidade da membrana alveo-lo-capilar, com conseqente afluxo de lquido rico em protenas para o interior dos alvolos, o que pode causar inativao do surfactante. Todo esse processo inflamatrio induz alterao alveolar grave, com infiltrado exsudativo, colapso alveolar e queda da complacncia pulmonar, prejudicando a troca de gases e le-vando a deteriorao da funo pulmonar (Figura 28.2) (ELDER et al., 2012).

    Figura 28.2 Potenciais mecanismos de LPA decorrente da PA. LPA leva perda da funo de barreira do epitlio alveo-lar e clulas endoteliais dos capilares pulmonares, ocasionando aumento da permeabilidade da barreira alvolo-capilar, afluxo de fluido rico em protenas e de clulas inflamatrias para o interior dos alvolos, ativao de macrfagos alveolares com liberao de quimiocinas pr-inflamatrios e citocinas, tais como TNF-, IL-1 e IL-8 e migrao de neutrfilos, com produo de proteases, ERO, citocinas e outros mediadores inflamatrios. Essa cascata de eventos culmina na inativao do surfactante, prejuzo na troca de gases e na funo pulmonar.

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    Os mecanismos envolvidos na leso pulmonar subsequente pancreatite aguda grave so complexos e semelhantes leso pulmonar que decorre de outras causas, como sepse ou trauma torcico. Ainda no existe um tratamento eficaz dirigido aos mecanismos fisiopatolgicos da doena; sendo assim, a interveno consiste em encaminhamento Unidade de Terapia Intensiva, monitorao hemo-dinmica, estratgias protetoras de ventilao mecnica, controle de infeces e manejo nutricional.

    28.4 DOR NA PANCREATITEA dor o sintoma mais importante e comum na pancreatite, demonstrada

    em 90% dos pacientes, sendo geralmente esse sinal o responsvel pela busca por assistncia mdica. Localiza-se, geralmente, no abdmen superior, podendo irra-diar-se para a regio posterior. Na maioria das vezes, apresenta-se como recorren-te, intensa e de longa durao, sendo determinante para a reduo da qualidade de vida dos indivduos acometidos. (SKIPWORTH; SHANKAR; PEREIRA, 2010).

    Existem duas hipteses para explicar a origem da dor na pancreatite. A pri-meira, com poucas evidncias, se refere a uma possvel associao entre a dor e hipertenso no ducto pancretico, que levaria a isquemia tecidual, sendo esta responsvel pela deflagrao da resposta nociceptiva. A segunda, com mais evi-dncias, enfoca a inflamao neurognica, no qual h leso local do nervo e, con-sequente, resposta inflamatria (PEZZILLI, R; FANTINI, 2007).

    O processamento da dor no pncreas ocorre em trs nveis: perifrico, espi-nhal e central. Perifericamente, os aferentes espinhais se encontram no pncreas, com os corpos celulares no gnglio da raiz dorsal (GRD).As projees centrais desses neurnios entram na medula espinhal, e fazem a conexo sinptica com neurnios de segunda ordem que distribuem informaes viscerais em todas as estruturas neuronais centrais, ascendendo por projees espinhais, chegando por fim aos ncleos talmicos envolvidos na cognio. Seguido ao processamento das informaes, h uma resposta de nervos eferentes, que mediada pelo Sistema Nervoso Central, podendo ser tanto excitatria como inibitria (BARRETO E SACCONE, 2012).

    As terminaes nervosas aferentes primrias contm uma grande variedade de receptores especficos e canais inicos. Na pancreatite aguda e crnica, a ati-vao de receptores expressos, perifericamente e na regio espinhal, tais como receptor vanilide de potencial transitrio do tipo 1, receptor de potencial transi-trio anquirina 1, receptor ativado por protease tipo 2 e receptores de Bradicinina do tipo 1 e 2, aumentam a sensibilidade dor. Alm disso, a ativao de receptor vaniloide de potencial transitrio do tipo 1 e receptor de potencial transitrio an-quirina 1, leva liberao de Substncia P e do peptdeo relacionado ao gene da

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    calcitonina que so neurotransmissores essenciais na gnese da inflamao neuro-gnica e hiperalgesia inflamatria neurognica. Assim, a modulao da atividade nervosa aferente simptica do pncreas pode influenciar no apenas a sinalizao nociceptiva, mas tambm o prprio processo inflamatrio (Figura 28.3) (BAR-RETO E SACCONE, 2012). Estudo avaliando a expresso gnica de gnglios da raiz dorsal em modelo experimental de pancreatite induzida por cerulena em camundongos mostrou alteraes em vrios receptores (receptor de colecistoqui-nina A, receptor de hidroxitriptamina 1A, 1D e 3A, receptor ligado trombina e receptor purinrgico P2X2), abrindo possibilidades de modulao de stios supra--espinhais (BAZARGAN et al., 2012).

    Figura 28.3 Mecanismo geral de transmisso da dor na pancreatite. Estmulo nocivo detectado pelas fibras aferen-tes primrias, seguindo pelo gnglio celaco atravs dos nervos esplncnicos, chegando at o Gnglio da Raiz Dorsal (GRD), com sinapse realizada no corno dorsal da medula espinhal. O estmulo ento transmitido via neurnios de segunda ordem at as estruturas do tlamo e crtex pr-frontal onde a dor processado. Os terminais dos nervos aferentes primrios contm uma variedade de receptores de canais inicos tais como TRPV1(receptor vaniloide de potencial transitrio do tipo 1), TRPV4 (receptor vaniloide de potencial transitrio do tipo 4), TRPA1 (receptor de potencial transitrio anquirina 1), PAR2 (receptor ativado por protease tipo 2) P2X2 (receptor de purinrgico inotrpico 2), receptor de CCK (CCKR) e receptor de bradicinina (BR).

    A teraputica para a analgesia na pancreatite aguda inclui o uso de anti-infla-matrios no esteroidais, para dor de leve mdia intensidade e opioides, quando

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    essa mais severa. H, contudo, casos refratrios a essas medicaes (BANKS, 2010). Associado a isso, ainda h uma grande lacuna no conhecimento acerca do mecanismo da dor visceral, que vem se mostrando com importantes diferenas da dor somtica. Atualmente, esto crescendo estudos experimentais buscando a elucidao de alvos farmacolgicos envolvidos, para que possa haver uma modu-lao mais especfica e efetiva.

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