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Fisiopatología del shockRicarRicarRicarRicarRicardo Buitrdo Buitrdo Buitrdo Buitrdo Buitrago Bernal, MD.; Jessikago Bernal, MD.; Jessikago Bernal, MD.; Jessikago Bernal, MD.; Jessikago Bernal, MD.; Jessika Va Va Va Va Valderralderralderralderralderrama Ávila, MD.;ama Ávila, MD.;ama Ávila, MD.;ama Ávila, MD.;ama Ávila, MD.;

EsperEsperEsperEsperEsperanza Álvanza Álvanza Álvanza Álvanza Álvarez Dueñas, MD.arez Dueñas, MD.arez Dueñas, MD.arez Dueñas, MD.arez Dueñas, MD.

El shock es un síndrome en el cual ocurre una falla circulatoria que puede ser desencadenadapor múltiples causas. Se define como una perfusión tisular inadecuada para los requerimientosmetábolicos, que puede llevar a que la célula no tenga la energía necesaria para cumplir sufunción y mantener su estructura, que de persistir finalmente lleva a muerte celular y disfunciónorgánica. Clínicamente la falla circulatoria se caracteriza por varios signos según la causadesencadenante, pero termina en hipotensión la cual está definida como una presión arterialsistólica menor de 90 mm Hg o una reducción entre el 30% y el 40% de los valores previos queel paciente maneja, así mismo un llenado capilar lento mayor de 2 a 3 segundos. El pacientepuede presentar además alteración del estado mental por hipoperfusión cerebral, oliguria condiuresis menor de 0.5 mL/kg/h y taquicardia definida como frecuencia cardíaca mayor de 90latidos/minuto. Obviamente, las manifestaciones del shock son tardías durante el curso de la fallacirculatoria, lo que quiere decir que cuando éstas se presentan, la falla circulatoria ya ha sobrepa-sado todos los mecanismos de defensa y compensatorios que tiene el organismo para revertir laanoxia tisular, por lo cual el diagnóstico debe ser precoz, con una terapéutica agresiva que pre-venga lesiones celulares adicionales y un rescate temprano de los tejidos y órganos comprome-tidos e hipoperfundidos, para evitar la falla multiorgánica a la cual se asocia y que determina sualta mortalidad (1, 2).

El ser humano es un organismo multicelular y por eso necesita un sistema que permita inter-cambiar nutrientes, oxígeno y desechos con el medio ambiente, una consecuencia es laintercomunicación e interdependencia entre los diferentes órganos, haciendo que un evento críti-co en un órgano no permanezca aislado de los otros. Otra consecuencia es que el hombre es unsistema no lineal complejo, es decir cada órgano y sistema mantiene una relación variable con losotros, dependiendo de diferentes estímulos y de la presencia o ausencia de otras variables, esdecir lo único constante es la variabilidad, y que una tendencia a la constancia significa pérdidade esa interdependencia por alteraciones de comunicación. Un sistema fundamental en estaintercomunicación es el sistema cardiovascular constituido por una bomba y un circuito; las alte-raciones de la bomba, del circuito o de su contenido, tendrán consecuencias deletéreas en la

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capacidad de perfusión y cada cambio en uno de estoscomponentes tendrá una compensación en uno de losotros componentes para mantener la homeostasia. Es-tos cambios compensatorios podrán mantener, en con-diciones anormales, una perfusión suficiente para losrequerimientos tisulares (3).

La capacidad de compensación será el determinan-te del umbral para producir el colapso del sistema quedetermina así el estado de shock, ya sea por falla debomba (cardiogénico), del circuito (distributivo) o desu contenido (hipovolémico). El acoplamiento entre labomba y el circuito es lineal cumpliendo el principiode interdependencia con regulación directa a través deflujo y también por mediadores circulantes. El circuitotiene un componente macrocirculatorio que regula elflujo y el contenido por mecanismos sistémicos, comolos neurohormonales, en respuesta a sustancias circu-lantes como las catecolaminas, el sistema renina-an-giotensina y la vasopresina, permitiendo que a pesarde falla cardíaca o pérdidas de volumen intravascularno se comprometa la microcirculación, ni la funcióncelular. Pero, cuando el compromiso es muy rápido osevero no podrá ser compensado adecuadamente, pro-duciendo alteraciones de la microcirculación, que esentonces dependiente del flujo (bomba y volumen) yde la macrocirculación. A su vez la microcirculaciónregula la distribución del flujo y la macrocirculación.

Por muchos años se ha hablado de un esfínter pre-capilar como una estructura anatómica, que nunca hapodido ser encontrada y que probablemente no exista,siendo las arteriolas de cuarto orden (A4) las que ejer-cerían esta regulación y podrían tener un efecto de es-fínter bajo la influencia de mecanismos locales: mecá-nicos (miógenos) y humorales (adenosina, óxido nítri-co, endotelina, prostaglandina I, angiotensina II, trom-boxano y péptido natriurético entre otros). La macrocir-culación es regulada predominantemente por mecanis-mos sistémicos y es ajustada por mecanismos locales(vasoactivos), mientras que la microcirculación es re-gulada primariamente por mecanismos locales aunquees influenciada por las respuestas sistémicas. La fun-ción principal de la macrocirculación es conducir y al-macenar, mientras la microcirculación distribuye eintercambia (4, 5) (Figura 1).

Figura 1. Esquema de macro y microcirculación.

La función del sistema cardiovascular es permitirque las células y los tejidos puedan recibir sus reque-rimientos para una adecuada actividad metabólica. Di-cha función es interdependiente con la de todos losórganos, como por ejemplo el pulmón; y cumple a lavez otras funciones que permiten la comunicación en-tre diferentes órganos, al tiempo que aporta elementosde protección y reparación para los diferentes tejidos.Por ello, cuando el sistema cardiovascular no es capazde mantener su función de perfundir los tejidos deacuerdo con sus requerimientos, se presenta una dis-función orgánica que puede ser multisistémica; a suvez la disfunción de diferentes órganos se acompañaráde una respuesta cardiovascular.

El síndrome de bajo gasto cardíaco es la condiciónen la cual el corazón como bomba es incapaz de man-tener una perfusión adecuada para los requerimientosde los tejidos, conllevando una respuesta neuro-hu-moral y tisular compensatoria. Muchas veces, cuandodichos mecanismos compensatorios no son suficien-tes para compensar y mantener la perfusión tisular, seproducirán alteraciones en el metabolismo celular condisoxia que caracterizan el estado de shock (6).

Hay descripciones sobre el sistema cardiovasculary pacientes con insuficiencia cardíaca desde civiliza-ciones antiguas como la egipcia y la griega, sin embar-go la comprensión de los mecanismos involucradosno progresó hasta que Harvey describió la circulaciónen 1628. A partir de entonces, modelos hemodinámi-

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cos como los de Starling, permitieron entender deter-minantes de la función cardiovascular como el llena-do ventricular (precarga), la contractilidad, la postcar-ga (resistencia a la eyección) y la frecuencia cardíaca.

Sin embargo, se han visto involucrados otros ele-mentos como los neurohumorales, que se caracteri-zan por una mayor actividad simpática, activación deleje renina-angiotensina-aldosterona, incremento decatecolaminas circulantes (a partir de la glándulasuprarrenal), liberación de la hormona antidiuréticao vasopresina, secreción de factor natriurético atrial(ANF), y respuesta endotelial a estos factores queinvolucra una mayor producción de endotelina y estrésoxidativo, por producción de radicales libres de oxí-geno (superóxido) (7).

La activación neuro-humoral desencadena un ma-yor trabajo miocárdico que transitoriamente podrácompensar para mantener una perfusión tisular ade-cuada, pero a largo plazo determinará una mayor pér-dida de miocardio y remodelación ventricular. A suvez la hipoperfusión tisular produce una respuestainflamatoria con liberación de citoquinas como el fac-tor de necrosis tumoral (TNF), que contribuye a lapérdida de miocitos por apoptosis.

El objetivo de esta respuesta neuroendocrina esmantener un gasto cardíaco adecuado a través delaumento de la frecuencia cardíaca secundario a ma-yor actividad simpática, incremento de la precargapor aumento del retorno venoso secundario a vaso-constricción venosa y aumento del volumen circu-lante a través de retención de sodio y agua por al-dosterona y hormona antidiurética, incremento delinotropismo secundario a la estimulación simpática,y vasoconstricción arterial que busca asegurar pre-siones de perfusión adecuadas a pesar de la dismi-nución del gasto cardíaco.

La sobre-estimulación simpática prolongada pro-duce depleción de la noradrenalina intraneuronalmiocárdica, reducción de la densidad de recepto-res betamiocárdicos y down regulation de dichosreceptores por diferentes mecanismos, como porejemplo internalización y aumento de las proteínasG inhibitorias (7).

Alteraciones en la microcirculación secundarias a la hi-poperfusión, producen redistribución del flujo sanguíneo re-gional e intravascular, que determina disfunción de algunosórganos como el intestino, que amplifican la respuesta infla-matoria y contribuyen a determinar la muerte.

El principal mecanismo tisular compensador es el au-mento de la extracción de oxígeno, la cual variará depen-diendo del tejido, siendo el corazón el órgano con la mayorcapacidad de extracción de oxígeno a la hemoglobina, lle-gando a ser hasta del 75%. De acuerdo con esta capacidadcada órgano tendrá un punto a partir del cual será incapaz demantener un metabolismo aeróbico y la producción de ATPa través de la glicólisis; dicho nivel se conoce como el um-bral anaerobio y determina el predominio de vías metabóli-cas alternas como la glicólisis anaerobia, las cuales son me-nos eficientes en la producción de ATP.

Es importante entender que una de las funciones del sis-tema cardiovascular es aportar oxígeno a los tejidos, paraser utilizado como comburente en la oxidación de los dife-rentes substratos. Por esta razón, el monitoreo de la extrac-ción y consumo de oxígeno es un indicador de la actividadmetabólica tisular y, por lo tanto, de la producción de ATP,que finalmente es el determinante de la capacidad de man-tener la estructura celular y cumplir una función.

En la medida que el aporte de oxígeno disminuye au-menta la extracción de oxígeno, buscando mantener losrequerimientos metabólicos sin alcanzar el umbral anae-robio que de esta forma es desplazado hacia la izquierda;cuando este nivel es alcanzado el organismo entra enuna fase en la que el consumo de oxígeno se vuelve de-pendiente del aporte. Si la capacidad del sistema cardio-vascular de aportar oxígeno a la mitocondria no es sufi-ciente para mantener la actividad de la cadena respirato-ria, no se generará el gradiente de protones necesariospara que funcione la ATP sintasa, produciendo un déficitde ATP y un exceso de hidrogeniones (acidosis metabó-lica), concepto conocido como disoxia. El exceso deNADH al no poder ser oxidado en la cadena respiratoriainhibe la piruvato deshidrogenasa, derivando el piruvatoa lactacto por medio de la lactato deshidrogenasa. Poreste motivo, el monitoreo de hidrogeniones o de lactatoson indicadores de la actividad mitocondrial y por lo tan-to de una adecuada perfusión (8).

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Desde este punto de vista, el manejo del shock debeestar dirigido al restablecimiento de la microcirculación,y la homeostasia celular y subcelular, basados en losmecanismos fisiopatológicos involucrados en los dife-rentes estados asociados a la hipoperfusión tisular.

Al comprender que el gasto cardíaco es uno de losprincipales determinantes de la perfusión tisular, el aná-lisis de sus determinantes se vuelve esencial para unadecuado manejo.

La precarga determinada por la elongación de la fi-bra miocárdica antes de la contracción, puede inter-pretarse como la energía potencial elástica acumuladaen el elemento contráctil, que permitirá un trabajo ven-tricular más eficiente, con una mayor conversión deenergía potencial elástica y química (ATP) en energíacinética (gasto cardíaco).

Deberá determinarse la condición de distensibilidadde la cámara ventricular relacionando las curvas de pre-sión-volumen propuestas por Suga y Sagawa, y tener encuenta que tanto condiciones patológicas como la isque-mia que disminuye la distensibilidad, como las interven-ciones terapéuticas pueden modificarla (9) (Figura 2).

El principal determinante de la precarga es el retornovenoso, dependiente del gradiente de presiones entre lacámara auricular derecha y los vasos periféricos. A niveltisular, donde el corazón deja de ejercer una función comobomba impelente, pero donde aún no ejerce un efecto desucción, la presión que maneja el circuito es la presióncirculatoria media, que depende de la capacitancia vasculary del volumen circulante efectivo (VCE) (Figura 3).

El volumen circulante efectivo o estresado es el volu-men capaz de ejercer presión sobre la pared del vaso einiciar el retorno venoso; al disminuir el volumen total(hipovolemia) disminuye el volumen circulante efectivoy se produce una compensación mediada por una res-puesta vasoconstrictora que redistribuye el volumen in-travascular restante para asegurar el volumen circulanteefectivo a partir del volumen no estresado. En la medidaque ocurra vasodilatación aumentará el volumen noestresado y disminuirá el efectivo, alteración de la distri-bución del volumen intravascular que disminuye el re-torno venoso y el gasto cardíaco (Figura 4).

Asegurar una adecuada precarga es la primera in-tervención que debe realizarse en el paciente con bajogasto cardíaco. El monitoreo de las presiones de lle-nado ventricular (presión venosa central o presión encuña pulmonar) y de la respuesta de los signos vita-les a las cargas de volumen, permitirán identificar elrequerimiento de líquidos intravenosos; por ejemplo,si el paciente disminuye la frecuencia cardíaca y au-menta la presión arterial, permitirá saber que los lí-quidos endovenosos son la intervención necesaria.Presiones de llenado elevadas sugerirán que la inter-vención necesaria es el manejo de la postcarga o elsoporte de la contractilidad (Figura 5).

La postcarga determinada como la tensión sistólicade la pared ventricular, se comprende como el trabajo(transformación de energía) que tiene que realizar elFigura 2. Curvas de función ventricular.

Figura 3. Distribución del volumen intravascular.PCM= presión circulatoria media, Vt = volu-men no estresado, C= capacitancia vascular.

volumen circulante efectivo

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ventrículo antes de poder iniciar la eyección; dependeráentonces de la impedancia de los vasos elásticos comola aorta, de la resistencia ejercida en los vasos muscula-res, de la defleción de la onda de pulso a lo largo delárbol vascular, de la viscosidad sanguínea y del peso delvolumen eyectado. En la medida que aumente la post-carga disminuirá el gasto cardíaco haciendo que el tra-bajo ventricular sea menos eficiente (Figura 6).

Sin embargo, el aumento de la postcarga es un me-canismo compensatorio ante la disminución del gastocardíaco, que busca mantener la presión arterial y porlo tanto la perfusión a órganos vitales, por eso su ma-nipulación con vasodilatadores arteriales que mejoranla función ventricular desviando la curva hacia la iz-quierda, debe evitar el deterioro de esta presión de per-fusión, usualmente mayor de 70 mm Hg de presiónarterial media (Figura 6).

La frecuencia cardíaca y el ritmo cardíaco son deter-minantes fundamentales del gasto cardíaco y del con-sumo de oxígeno miocárdico. La bradicardia inadecua-da puede ser secundaria a trastornos de conducción oa fármacos como betabloqueadores o calcioantagonis-tas. A su vez, las taquiarritmias producirán disminu-ción del gasto cardíaco al limitar el tiempo de llenadoventricular y aumentar el consumo de oxígeno miocár-dico. El control de arritmias debe ser prioritario en elmanejo del paciente con bajo gasto cardíaco.

La contractilidad es el cuarto determinante del gastocardíaco y no se debe analizar en forma independientedel componente vascular, puesto que en parte será tra-bajo estático hasta vencer la postcarga y el resto serátrabajo dinámico, que produce la eyección ventricular; amayor postcarga mayor trabajo estático y menor trabajodinámico, a mayor precarga menor requerimiento de ATPpara mantener la misma eyección.

La contracción se inicia con la entrada de calcio porlos canales voltaje-dependiente, que inducirá la salida demás calcio del retículo sarcoplásmico. Este calcio se unea la troponina C, que produce cambios conformacionalesen la tropomiosina permitiendo el deslizamiento entre actinay miosina. El movimiento de la miosina sobre la actinadependerá de la hidrólisis del ATP por un ATP-asa miofi-brilar y su relajación dependerá de la restitución de esteATP. Por esto, el estado contráctil está directamente rela-cionado con la concentración de calcio intracelular; el gradode acortamiento depende del calcio y del traslapamientode las miofibrillas previo a la contracción.

Figura 4. Alteraciones de la capacitancia y del volumenintravascular.

Figura 5. Modificaciones de la función ventricular (mo-dificado de Rosenthal MH. Managment ofcardiogenic, hyperdynamic and hypovolemicshock. ASA 1998: 165-80.).

Figura 6. Interacción entre postcarga y función ven-tricular (9).

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La concentración de calcio intracelular es modula-da por la concentración de AMPc, que puede incre-mentarse al ser activada la adenil-ciclasa incremen-tando su producción, o al inhibirse la fosfodiesterasaIII que lo degrada. Las catecolaminas, la tiroxina y elglucagón permiten la activación de la adenil-ciclasa,que activa una proteín-quinasa A, que fosforila los ca-nales de calcio y permite la entrada de calcio con au-mento de la contractilidad.

La relajación se da por la activación del fosfolambanpor fosforilación a través de una proteín-quinasa A, ac-tivada por AMPc. Al ser fosforilado, el fosfolamban sedisocia de la calcio-ATPasa, permitiendo recaptar el cal-cio dentro del retículo sarcoplásmico por estas bom-bas dependientes del ATP. Igual cantidad de calcio a laque entró saldrá por intercambiadores con sodio o porbombas calcio-ATPasa . El soporte de la contractilidaddebe considerar la resolución de la isquemia cuandoesté presente y un adecuado soporte metabólico mio-cárdico, por lo cual el uso de soluciones glucosa-in-sulina-potasio puede tener un efecto inotrópico positi-vo y aumento del calcio libre intracelular recordandoque esto último incrementa el consumo miocárdico deoxígeno y puede disminuir la distensibilidad (10).

Otro punto importante en el análisis de la disfun-ción miocárdica es determinar si es ventricular izquierdao derecha. Es bien sabido que el ventrículo derecho esuna cámara de baja presión y muy dependiente, por lotanto, de la precarga. Las elevaciones de la resistenciavascular pulmonar son muy mal manejadas por elventrículo derecho y rápidamente producen falla dere-cha. El ventrículo izquierdo es capaz de manejar me-jor los incrementos de la postcarga siempre y cuandoexista un adecuado elemento contráctil. Disminuir laresistencia vascular pulmonar y mantener una adecua-da precarga, será fundamental en el manejo de la dis-función ventricular derecha, mientras que el soporteinotrópico será más necesario en la disfunción sistólicaventricular izquierda.

Tipos o componentes del shockEl shock se ha clasificado en cuatro tipos: séptico,

cardiogénico, hipovolémico y obstructivo. Sin embar-

go más que existir diferentes tipos de shock, en reali-dad existen distintos componentes en los estados deshock que llevan a la falla microcirculatoria. No hay unestado de shock puro en el que solamente existan alte-raciones del volumen intravascular y de disfunción ven-tricular, que lleven a hipoperfusión o alteración de lacapacitancia vascular que altere el volumen circulanteefectivo en forma aislada.

En realidad en estos tres tipos de shock básicos,tanto el séptico o distributivo como el cardiogénico yel hipovolémico, siempre hay fenómenos asociadosde los otros tipos de shock. El shock es una condiciónfinal que tiene tres componentes, los cuales varían enintensidad. Así se puede entender que pacientes quese encuentran en shock cardiogénico, en donde hasido la disfunción cardíaca el elemento predominanteo etiológico que haya determinado las alteracionesde la macro y la microcirculación, pueden estar hipo-volémicos y requerir como medida de reanimacióninicial la administración de volumen. Se plantea en-tonces que más que cuatro tipos diferentes de shock,existen tres componentes fundamentales del shock,que se interrelacionan entre ellos para determinar laseveridad de la hipoperfusión o la inadecuada perfu-sión tisular. Estos componentes fundamentales delshock son los mismos que determinan la perfusión:una bomba que se encarga de aportar la energía ne-cesaria para el movimiento y flujo sanguíneo, un com-ponente de volumen intravascular que determina elvolumen circulante efectivo y un circuito que varía ensu capacitancia y, por lo tanto, permite que el volu-men sea redistribuido tanto a nivel intravascular comoregional (Figura 7).

Figura 7. Componentes de los estados del shock.

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La interrelación que se observa entre los diferentescomponentes del shock, hace que cuando el pacientese encuentra con una severa disfunción ventricular,como puede observarse en pacientes con infarto demiocardio en quienes hay pérdida de la masa contráctilmiocárdica, al igual que en pacientes con alteracionesvalvulares o complicaciones mecánicas del infarto, queimpiden que la bomba actúe en forma adecuada, seproduzcan alteraciones de la macrocirculación que de-terminan fenómenos de hipoperfusión tisular, capacesde producir insuficiencia circulatoria esplácnica, queactiva respuestas inflamatorias locales y sistémicas. Através de estos mediadores humorales al shock cardio-génico se asocian alteraciones en la permeabilidadvascular e inflamación sistémica, así como aumentode la presión hidrostática, que favorece la salida de lí-quido hacia el espacio extravascular generando un com-ponente hipovolémico (11).

Los estados de sepsis y shock séptico se asocian ala producción de mediadores humorales y a aumentode la producción de óxido nítrico por activación de óxi-do-sintasa inducible, que producen depresión miocár-dica y disfunción ventricular. A su vez, en el shock dis-tributivo se presenta disminución de la resistencia vas-cular sistémica, produciendo disminución de la pre-sión arterial diastólica, que es el principal determinan-te de la presión de perfusión coronaria. A través de me-diadores humorales, depresores miocárdicos y dismi-nución de la presión de perfusión coronaria, el shockdistributivo y el séptico se asocian a disfunción mio-cárdica. De igual forma, en el shock distributivo hayalteraciones de la permeabilidad vascular que permi-ten que el volumen intravascular se extravase y se pro-duzca un componente hipovolémico (11).

En el shock hipovolémico se produce hipoperfusiónesplácnica, que al igual que en el shock cardiogénicoactiva una respuesta inflamatoria sistémica. De tal for-ma que hay interrelación de los mecanismos que de-terminan la perfusión tisular: la bomba, el circuito y elvolumen que se encuentra dentro de ellas, que produ-cen un resultado final que es el shock y la alteración dela microcirculación que la lleva a ser incapaz de man-tener un adecuado aporte de oxígeno a la célula y a susmitocondrias.

Si bien desde el punto de vista clínico el shockobstructivo puede cobrar importancia porque es unevento mecánico, de igual forma repercute sobre lacapacidad del corazón para bombear sangre. El neu-motórax a tensión altera el retorno venoso impidiendoque el corazón reciba una precarga adecuada para man-tener el gasto cardíaco, al igual que ocurre en el tapo-namiento cardíaco en el cual la acumulación de líqui-do dentro del saco pericárdico hace que no pueda ocu-rrir un retorno venoso adecuado. Fenómenos obstruc-tivos como el tromboembolismo pulmonar masivo,determinan que a pesar que el corazón mantiene sucapacidad de bomba, es incapaz de bombear la sangrecorrectamente, de tal forma que las condiciones delshock obstructivo repercuten directamente sobre la bombay su capacidad de mantener un gasto cardíaco adecua-do, en forma similar a lo observado en el shock cardio-génico. Por esto se plantea que más que existir cuatrotipos de shock existen tres componentes, que en formasimultánea se asocian en menor o mayor magnitud paradeterminar un evento final que es el shock.

Alteraciones celularesEn la fisiopatología del shock se encontraron el vo-

lumen intravascular, el corazón, el circuito de resisten-cia, la red capilar de intercambio, las conexiones arte-riovenosas y el circuito venoso de capacitancia. Anteuna disminución crítica de la perfusión tisular, inde-pendiente de la causa que lo desencadene, la respuestainicial incluye mecanismos neuro-hormonales que tienencomo finalidad mantener el funcionamiento del sistemacardiovascular. Es así como lo primero que ocurre es unaumento en el tono vascular y de la contractilidad cardía-ca; la liberación de hormonas vasoactivas como catecola-minas, angiotensina y vasopresina aumentan el tonoarteriolar y venoso, así como el volumen central y el retor-no venoso, promoviendo la retención de líquidos para man-tener la presión arterial y la perfusión sistémica, generan-do redistribución del flujo sanguíneo para nutrir órganosvitales como corazón y cerebro, obviamente robándole flujoa otros órganos como los lechos esplácnicos y sus órga-nos, los cuales pueden verse clínicamente como íleoparalítico o caída de la diuresis. Cuando claudican los me-canismos compensatorios, se presenta disminución de las

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presiones de perfusión; el corazón se torna isquémico yse liberan sustancias depresoras del miocardio, así mis-mo aparece la acidosis tisular, y la acidemia empeora elrendimiento cardiovascular y la respuesta a catecolami-nas. Hay dilatación arteriolar que empeora la hipotensión;y simultáneamente a este mecanismo de defensa celular,ocurre vasoconstricción post-capilar que aumenta las pre-siones capilares y favorece el incremento de volumen ca-pilar. Hay una mayor pérdida de volumen intravascular; sedispara la cascada inflamatoria que ocasiona fuga de lí-quido capilar, apertura de los circuitos arteriovenosos ytaponamiento capilar con mayor isquemia esplácnica, fa-voreciendo la translocación bacteriana, que lleva a segun-das y terceras noxas, produciendo un círculo vicioso dehipoperfusión tisular con shock irreversible que se asociaa apoptosis y muerte celular (1).

Las células que son activadas durante el período deisquemia, incrementan sus vías oxidativas. Con la re-perfusión en presencia de oxígeno se generan radica-les de oxígeno, los cuales son citotóxicos y puedenllevar a lesión celular. Además se activan factores detranscripción para la síntesis de proteínas de respuestainflamatoria, se produce activación de leucocitos ymacrófagos, activación de células endoteliales y de lavía extrínseca de la coagulación (por expresión de fac-tor tisular en células endoteliales y monocitos), llevan-do a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica(SIRS), disfunción multiorgánica y muerte (12) (Figura 8).

Una característica del shock a nivel celular es ladisoxia, es decir, la demanda celular de oxígeno exce-de la disponibilidad, sin poder mantener la fosforilaciónoxidativa. Hay disoxia con funcionalidad conservadacuando la célula sigue produciendo ATP, a pesar queno recibe oxígeno en la cantidad que necesita, pero lohace por medio de un metabolismo anaerobio que seasocia a acidosis. Cuando el aporte de oxígeno a lacélula es muy bajo puede llevar a disoxia con funcio-nalidad alterada, es decir que a nivel celular la glicólisisanaerobia es tan ineficiente que no hay producción deATP, por ello el funcionamiento celular se ve alterado ypuede llevar a muerte celular. La lesión isquémica ob-viamente es ocasionada por hipoperfusión e hipoxia ce-lular, es lenta, con cambios a nivel celular, que com-prometen la función y la resistencia celular para sopor-

tar noxas adicionales; la célula puede morir por míni-mas noxas subsecuentes y un segundo golpe puedeser mortal (1).

Edema celular y radicales libresde oxígeno

El edema celular ocurre cuando hay disminución enel intercambio iónico entre sodio y potasio, los cualesson dependientes de ATP; también está afectada la pro-ducción energética célular que lleva a un incrementoen el sodio intracelular que arrastra agua al interior de lacélula y edema celular, además hay disminución del po-tencial transmembrana que puede aumentar la permeabi-lidad para otros iones como calcio. Cuando el calcio au-menta a nivel intracelular causa alteración en la formade contracción del citoesqueleto celular. El calcio pro-duce disfunción a nivel mitocondrial con disminuciónde respiración su fosforilación oxidativa, activación defosfolipasas con la respectiva liberación de ácidos grasosy activación de la cascada del ácido araquidónico, quelleva a lesión directa de la célula, así como también pro-mueve la producción de AMP cíclico (1, 2).

El calcio también aumenta la producción de radica-les libres de oxígeno que junto al AMP cíclico estimu-lan los factores de transcripción para la síntesis de nue-

Figura 8. Consecuencias y eventos en shock.

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vas proteínas; así mismo se puede observar una dismi-nución de los mecanismos antioxidantes defensivos, queno aparecen de forma rápida, de modo que durante laisquemia el ATP se consume pero no se regenera. Comoconsecuencia se acumulan ADP, AMP, adenosina, inosinae hipoxantina-xantina intracelular y suficiente sustrato quecuando ocurre la reperfusión, con la conversión espon-tánea de xantina dehidrogenasa en xantina oxidasa du-rante la isquemia, lleva a la generación y liberación ma-siva de radicales libres de oxígeno (13).

La reperfusión produce lesión por una respuesta in-flamatoria descontrolada. La magnitud de la lesión porreperfusión dependerá del tiempo y la severidad de laisquemia o hipoxia, de la acumulación de metabolitostóxicos y de la presencia de oxígeno en el flujo de reper-fusión. Se puede predecir entonces que los pacientescon shock severo y reanimación retardada son los demayor probabilidad de cursar con lesión por reperfusióny disfunción orgánica posterior. Los radicales libres le-sionan las membranas a nivel celular y subcelular, pro-ducen desnaturalización de las proteínas y rompen loscromosomas. Las sustancias oxidantes que salen haciala circulación afectan las células endoteliales del árbolmicrovascular, estimulan factores de transcripción que anivel nuclear dirigen y activan la síntesis de proteínasdependiendo del tipo celular y se activan una serie dereceptores de superficie o moléculas de adhesión. Larespuesta inflamatoria que se desencadena es sistémicay se genera después del shock, siendo responsable deldaño celular y orgánico; ocurre horas o días después dela resucitación del paciente. La inflamación post-isquémica se inicia por la activación de neutrófilos, ma-crófagos y células endoteliales.

La activación de macrófagos por liberación de ci-toquinas amplifica la respuesta inflamatoria, y la acti-vación de leucocitos y macrófagos; la inflamación se-cundaria determina la presencia de segundas noxasque llevan al shock recurrente, asociándose a trans-locación bacteriana que puede llevar a sepsis. La ac-tivación endotelial en respuesta a la lesión isquémicao hipóxica aumenta la permeabilidad y las propieda-des pro-coagulantes y expresa moléculas de superfi-cie que generan adhesión, activación y migración deleucocitos.

Disfunción endotelialPor mucho tiempo el endotelio fue considerado so-

lamente como una superficie inerte cuya función eraevitar la coagulación y la trombosis. Sin embargo, des-de hace un poco más de 20 años, el endotelio ha co-brado un papel primordial en la regulación del tonovascular, y por su localización como un traductor deseñales que vienen por vía circulatoria, como un órga-no cuya función también es interpretar y expresar lasnecesidades que presentan las células, los tejidos ylos órganos. Esto le otorga al endotelio como órganoindependiente y tal vez el más extenso del cuerpo, unafunción no solamente reguladora vasoactiva, sino a lavez moduladora de la respuesta inmune, del crecimien-to celular y de la regulación de los niveles hemostáticose inflamatorios. Estas funciones ocurren a través de re-ceptores de membrana, moléculas como proteínas o par-tículas transportadoras de lípidos, metabolitos y hormo-nas o proteínas de unión celular (tanto de interaccióncélula-célula como de interacción célula a matriz).

El estrés oxidativo endotelial y su disfunción son ele-mentos que se presentan de manera común a procesosinflamatorios tanto locales como sistémicos, en los cua-les hay activación y atracción de leucocitos y plaquetaspara favorecer fenómenos de degradación y migración.A la vez se debe entender que la disfunción endotelial vaa deteriorar aún más la perfusión, la hipoxia tisular y porlo tanto, la disfunción orgánica subsecuente.

La activación endotelial conlleva la expresión demoléculas de adhesión en su superficie, que permitenla interacción con leucocitos, tanto neutrófilos comomonocitos. Estos últimos van a disminuir su velocidaden la medida que se adhieren a moléculas del grupo delas selectinas y que tienen un equivalente a nivel de lasuperficie leucocitaria. Los leucocitos a través de surodamiento sobre las células endoteliales van a dismi-nuir su velocidad, inicialmente localizándose en lascapas externas del flujo sanguíneo, para rodar sobrelas células endoteliales y finalmente ser ancladas deforma más firme a través de otras moléculas de adhe-sión del grupo de integrinas y así, posteriormente po-der migrar a la región subendotelial a través de las unio-nes intercelulares.

Fisiopatología del shock112

La expresión de las moléculas de adhesión ocurreen forma simultánea a la expresión de otra serie de pro-teínas de defensa, como consecuencia de la activaciónendotelial por citoquinas pro-inflamatorias. Simultánea-mente ocurren cambios conformacionales y estructu-rales, expresión de enzimas oxidativas incluyendo lasde la glicólisis, con producción de radicales libres quepuede conllevar disfunción endotelial con una menorrespuesta de relajación en respuesta al flujo, que seproduce como consecuencia de disminución de la ac-tividad biológica del óxido nítrico, asociada a la res-puesta inflamatoria y a la producción de radicales li-bres. Además de la pérdida de la vasorrelajación haypredisposición a fenómenos trombóticos, disminuciónde fibrinólisis, mayor adhesión y agregación plaqueta-ria, de igual forma que hay adhesión y migración deleucocitos. El endotelio no sólo cumple una función deregulación del tono vascular sino que a la vez controlala interacción del vaso tanto con las células subyacen-tes, como con los elementos circulantes en la sangre,pero a la vez cumple funciones de regulación de la es-tructura del vaso a través de inducción de apoptosis oen otros casos permite la proliferación y migración demúsculo liso (14).

El endotelio libera autacoides como prostaciclina yóxido nítirico, que se comportan como hormonas tisu-lares, las cuales decisivamente afectan el tono vascu-lar, el hipotético factor despolarizante derivado delendotelio, el cual podría corresponder a un epóxidoderivado del ácido araquidónico. En la célula endote-lial el complejo calciocalmodulina activa la óxido nítri-co sintasa constitutiva; bajo condiciones normales susecreción basal mantiene la estructura y el tono vascu-lar, a través de la activación por mediadores químicoscirculantes o de estímulos mecánicos como el estréspor fricción. El óxido nítrico producido por esta enzimase difunde hacia el músculo liso subyacente actuandoa nivel del grupo HEM en la guanilatociclasa, haciendoque se incremente la concentración de AMP cíclico,que mediará la relajación muscular. La prostaglandinaI-2 producirá vasodilatación a través del aumento delAMP cíclico. El factor hiperpolarizante derivado delendotelio al igual que el óxido nítrico y la prostaciclina,inducen la hiperpolarización de la célula muscular,

abriendo canales de potasio, lo cual inhibe el flujo decalcio y media la vasodilatación (14).

A su vez el óxido nítrico y la prostaglandina I-2 pue-den mediar su efecto sobre otras células como losleucocitos circulantes y las plaquetas. La difusión delóxido nítrico hacia el torrente sanguíneo encontrará alas plaquetas para interactuar con el grupo HEM de suguanilato ciclasa, aumentando el GMP cíclico plaque-tario, que conlleva una inhibición de la agregación yadhesión plaquetaria; la prostaglandina I-2 incrementael AMP cíclico intraplaquetario y por este mecanismoejerce un efecto antiagregante, más no modifica la ad-hesión plaquetaria.

El flujo regional total es determinado por las arte-riolas, con vasoconstricción de arteriolas largas de pri-mer y segundo orden bajo un control central en res-puesta a barorreceptores, para mantener la presiónarterial, mientras la distribución local del flujo es de-terminada por pequeñas arteriolas de tercer y cuartoorden. El control de los vasos de distribución está fun-damentalmente bajo control local, respondiendo ametabolitos vasodilatadores y siendo refractario al con-trol simpático sistémico; sin embargo el control de losvasos proximales es influenciado por el control del sis-tema nervioso y el tono simpático, aunque éstos estánsujetos a una retro-alimentación metabólica, lo cualdiferencia una macrocirculación regulada por sustan-cias vasorreguladoras circulantes, principalmente ca-tecolaminas, sistema renina-angiotensina-aldosteronay vasopresina, de una microcirculación regulada meta-bólicamente a nivel local, que busca mantener una pre-sión de oxígeno intracelular por encima del nivel críti-co, para proteger a los tejidos de la isquemia. Se sabeque la hipoxia aumenta en forma significativa la pro-ducción de óxido nítrico y prostaciclina, y activa cana-les de potasio ATP sensibles, probablemente a travésde la liberación del factor hiperpolarizante derivado delendotelio (15).

Las células endoteliales se encuentran no solamenteinvolucradas en la extracción de oxígeno a través de laliberación de autacoides, sino que son un sensor deoxígeno en los vasos, que podría responder o habilitar-los rápidamente ante una disminución de la presión deoxígeno, sin la necesidad de la acumulación de meta-

Cuidado crítico cardiovascular 113

bolitos vasodilatadores, de tal forma que así se dismi-nuye el riesgo de daño celular por hipoxia. La transmi-sión y dispersión de la hiperpolarización a lo largo delárbol arterial a través de las uniones intercelulares, re-afirma el papel fundamental de las células endotelialesal conducir la hiperpolarización y la vasodilatación enrespuesta a la acetil-colina. Es consistente con la hi-perpolarización asociada a canales de potasio ATP de-pendientes y a la vasodilatación secundaria. El hechoque el uso de glibenclamida, que bloquea los canalesATP dependientes, se acompaña de una dramática dis-minución de la extracción de oxígeno por los tejidos.Las células endoteliales y las musculares lisas no sóloestán acopladas a nivel estructural y funcional, su rela-ción se establece desde la vida intrauterina, en dondeembriológicamente las células endoteliales regulan laproliferación y migración de las células musculares li-sas subyacentes (14).

Las células endoteliales también modulan la coa-gulación a través de la expresión de moléculas en susuperficie celular, que tienen propiedades anticoagu-lantes, tipo heparina o heparán sulfatos, capaces deacelerar la inactivación de las proteasas de la coagula-ción por la antitrombina; además representan una re-serva vía del inhibidor de la vía del factor tisular. Latrombomodulina que es una proteína ligadora de trombi-na en la superficie de las células endoteliales, es res-ponsable de la inhibición de la trombina activada, y cuan-do se une a la trombina forma un potente activador de laproteína C. La pérdida de la trombomodulina como re-sultado de la lesión endotelial y por lo tanto de la activa-ción de la proteína C, representa uno de los eventos cla-ves en la disfunción endotelial y estados pro-coagulantesasociados a inflamación. El factor Xa podría también in-ducir la secreción o producción de óxido nítrico que con-llevaría una vasorrelajación y expresión del factor tisularinducido por citoquinas, que podría contrarrestar el efectopro-trombótico de la activación endotelial inducida porcitoquinas o endotoxina (14).

Las citoquinas pro-inflamatorias incluyendo el fac-tor de necrosis tumoral, interleuquina 1 e interleuquina6 incrementa la permeabilidad de las células endote-liales, la cual es manifiesta 6 horas después del estí-mulo y es máxima entre las 12 y 24 horas después de

una lesión; a su vez alteraciones estructurales de lascélulas endoteliales pueden permitir la interrupción dela capa íntima endotelial y permitir la extravasación delíquidos, células y material intravascular. La activaciónsimultánea de la respuesta inflamatoria y de la coagu-lación es filogenéticamente antigua; esta acción simul-tánea permite una adecuada defensa a traumas loca-les, sin embargo su sobre-expresión puede llevar a unacoagulación intravascular diseminada asociada a losprocesos inflamatorios sistémicos (14).

Modelos animales de shock han demostrado que enrespuesta a la administración de liposacáridos hay unarápida disminución de los factores de coagulación y delrecuento plaquetario en las primeras 24 horas, y un au-mento de la expresión en los monocitos de factor tisularla cual puede ser sostenida hasta 5 días después de unainyección inicial. En el shock séptico cuando la célulaendotelial es activada por un estímulo inflamatorio me-diado por citoquinas como el TNF-alfa, se produce unestado procoagulante, con aumento de la expresión defactor tisular de manera transcripcional a nivel de mono-citos y células endoteliales, acompañado de internaliza-ción y liberación de trombomodulina inactiva a la san-gre, que se convierte en un indicador de disfunción en-dotelial y alteraciones microcirculatorias, por lo tanto dedisfunción multiorgánica y muerte (14).

A su vez las células endoteliales que presentan unamayor actividad pro-coagulante, muestran una dismi-nución de sus propiedades pro-fibrinolíticas, en la cualel activador del plasminógeno tisular se encuentra blo-queado por la liberación del inhibidor del activador deplasminógeno (PAI-1) a partir de los monocitos y lasplaquetas. Se ha observado que diferentes intervencio-nes terapéuticas para modular este estado inflamatorioy pro-coagulante, pueden reducir la disfunción orgáni-ca y la muerte. Es así como la utilización de proteína Cactivada recombinante ha mostrado reducir la produc-ción de citoquinas, la interacción leucocito-célula en-dotelial y la recuperación de la fibrinólisis por inhibi-ción del PAI-1, mostrando reducción en el riesgo rela-tivo de muerte hasta en 19.43%. De igual forma, la uti-lización de inhibidores de la vía del factor tisular y deantitrombina, pueden disminuir esta cascada inflama-toria y pro-coagulante. Los inhibidores de glicoproteína

Fisiopatología del shock114

IIb/IIIa han mostrado disminuir la expresión de factortisular en los monocitos a través de disminución de laactivación plaquetaria, lo cual fue asociado con menorlesión endotelial y recuperación de la relajación media-da por el endotelio, con mayor sobrevida de los anima-les en donde hay alteraciones de la relajación vascular,alteraciones de la distribución del flujo sanguíneo, ad-hesión leucocitaria y disminución de la modulación dela coagulación, que determinan la heterogenecidad en lamicrocirculación y de la perfusión tisular (14).

La sepsis se ve asociada con reducción de la densi-dad capilar, incremento de la distancia intercapilar quelleva a un corto-circuito periférico. La heterogenecidadde la suplencia de oxígeno a nivel microvascular conrelación a la demanda de oxígeno, determina en granparte la disminución de la extracción de oxígeno ob-servada en los pacientes con sepsis y shock séptico.La disfunción endotelial inducida por citoquinas quepuede producirse de manera temprana y ser persisten-te durante varios días, se conoce como aturdimientoendotelial. Aunque el período de exposición a la endo-toxina haya sido corto, en los pacientes sépticos no seobserva hiperemia reactiva como consecuencia de va-sodilatación mediada por flujo; también puede ser de-bido a que haya capilares reclutables. Las alteracionesde la respiración celular a nivel del endotelio podríanser uno de los mediadores de la disfunción endotelialque se presenta en los pacientes con sepsis.

MicrocirculaciónEl estado de shock es una condición en la cual falla

la microcirculación en mantener una perfusión adecuadaa los requerimientos metabólicos de los tejidos; la fa-lla de la microcirculación puede ser primaria mediadapor factores bioquímicos como citoquinas, o puede sersecundaria a una falla de la macrocirculación que su-peró los mecanismos compensatorios locales. La fun-ción de la microcirculación es ajustar el flujo sanguí-neo tisular a las necesidades metabólicas locales; es-tos mecanismos se diferencian en cada órgano, enten-diendo por ejemplo que la naturaleza consideró algu-nos órganos fundamentales o vitales, con mecanismosde autorregulación que mantienen el flujo sanguíneoconstante independiente de las variaciones en la pre-

sión arterial, y a otros órganos no vitales los excluyó deestos mecanismos de autorregulación, por lo tanto lasvariaciones de la presión arterial afectarán en formadirecta su perfusión. Desde este punto de vista, la vidase mantiene gracias a la función de estos órganos vita-les, pero desde el punto de vista patológico, la muerteen realidad la determinan estos órganos no vitales quecarecen de autorregulación, cada vez más conocidacomo hiperperfusión esplácnica. Las alteraciones enel flujo mesentérico llevan a fenómenos inflamatoriosde traslocación bacteriana, que desencadenan en for-ma sistémica una respuesta inflamatoria, que conllevadisfunción orgánica y muerte.

Los mecanismos locales de autorregulación son fun-damentalmente el mecanismo miógeno, en el cual lascélulas musculares lisas se contraen cuando aumentala presión arterial y a través de esto protegen a los ór-ganos, pues todavía no existen controles metabólicoslocales en los cuales la producción de algunos meta-bolitos como el CO2, hidrogeniones, ADP, adenosina oiones de potasio, que son producidos por las células ydifundidos hacia el intersticio, sean capaces de modu-lar el tono vascular produciendo vasodilatación, es de-cir la célula comanda a su capilar y a través de estosproductos del metabolismo indica cuándo requiere aporteadicional de oxígeno y de nutrientes. Cuando el capilarno responde a estos pedidos de auxilio que demanda lacélula, se producirá disfunción celular por disoxia y unaporte inadecuado de oxígeno a la mitocondria, con in-capacidad de la célula para producir ATP (14, 16).

Existen diferentes condiciones clínicas en las cua-les hay alteraciones en la macrocirculación, como es-tados de hipovolemia o de falla cardíaca en los cualesaparecen mecanismos circulantes compensatorios, quelogran mantener a nivel sistémico la presión arterial yel volumen intravascular efectivo. Cuando estos meca-nismos son superados, permiten alteraciones a nivelde la microcirculación que producen alteraciones de laperfusión tisular y oxigenación mitocondrial; esta es ladiferencia que existe entre condiciones como la fallacardíaca y el shock cardiogénico, como la hipovolemiay el shock hipovolémico. Cuando los mecanismossistémicos son superados, la microcirculación trata decompensar la deficiencia en perfusión orgánica a tra-

Cuidado crítico cardiovascular 115

vés de mecanismos locales; una vez que estos meca-nismos locales son insuficientes se producen altera-ciones y disfunción a nivel celular-orgánico, que ca-racterizan el estado de shock.

En el shock cardiogénico y en el hipovolémico exis-ten alteraciones primarias a nivel de la macrocircula-ción, que han determinado todas las alteraciones de laperfusión tisular, es decir la microcirculación conser-va, cuando no ha sido prolongada la condición de hi-poperfusión, la capacidad de recuperarse una vez hansido corregidas las alteraciones macrocirculatorias; porlo tanto se debe restablecer un adecuado consumo deoxígeno una vez que se corrige el aporte. Sin embargo,en el shock séptico una característica fundamental desu fisiopatología es que a pesar de mantener una ade-cuado aporte de oxígeno, los signos de hipoxia y dedisfunción metabólica persisten.

La inadecuada perfusión tisular es heterogénea y noes similar a nivel de todos los órganos, y ni si quiera essimilar a nivel de un mismo órgano o tejido. Las inter-venciones sistémicas que evalúan el aporte y consu-mo de oxígeno, pueden llevar a pensar en forma erró-nea que la reanimación ha sido adecuada, cuando aúnse mantienen tejidos y órganos hipoperfundidos y evo-lucionando hacia la disfunción. La función de la ma-crocirculación y su acople con la microcirculación esasegurar un adecuado aporte de oxígeno a nivel mito-condrial y un adecuado aporte de nutrientes a la célula,para lograr producir sustratos energéticos como el ATP,que le permitan mantener su estructura y función.

La heterogenicidad en el aporte de oxígeno a lostejidos bajo condiciones extremas como sepsis, llevaa que la falla de algunos órganos sea más frecuente ydeterminante de la respuesta inflamatoria. Se ha de-mostrado que las presiones de oxígeno a nivel de lamucosa intestinal son mucho más bajas en condicio-nes de sepsis secundaria a endotoxemia, que las ob-servadas a nivel del músculo esquelético, en el cual lapresión de oxígeno puede no verse alterada. Igualmen-te se ha planteado como hipótesis en el shock séptico,que las alteraciones a nivel de las vías metabólicas deproducción de sustratos energéticos se encuentrancomprometidas y son incapaces de mantener la cade-na respiratoria a pesar de un adecuado aporte de oxí-

geno, por reducción en la toma de glutamina e inacti-vación de la piruvato deshidrogenasa.

Sin embargo una hipótesis que toma más fuerza paraexplicar las alteraciones en la extracción de oxígeno esque la microcirculación es heterogénea y pueden en-contrarse alteraciones en la redistribución del flujo san-guíneo, permitiendo que haya unidades bien perfundi-das al lado de unidades que se encuentran hipóxicas,lo que puede ser causado por alteraciones en la regu-lación vascular secundaria a 'los mediadores inflama-torios como citoquinas y óxido nítrico, como tambiénpor la presencia de trombos a nivel de la microcircula-ción, que resultan en un defecto de la autorregulaciónmicrovascular y de la capacidad de reclutar suficientescapilares para las necesidades locales de oxígeno. Lasunidades microvasculares que son excluidas o hipóxi-cas, presentan déficit de extracción de oxígeno lo cuales una de las características de la sepsis. Las variablessistémicas de aporte de oxígeno se mantienen norma-les mientras que a nivel local existen unidades que seencuentran hipóxicas, son estas unidades que en for-ma heterogénea permanecen sacrificadas y excluidasde la reanimación y las que van a determinar fenóme-nos de hipoxia mitocondrial, es decir disoxia, y van allevar a un disbalance en la relación NADH/NAD+, quees uno de los marcadores de disfunción metabólica yenergética celular que conllevan a la muerte. Una ca-racterística de la disoxia es la acumulación de NADHpor la incapacidad de producir ATP (13,16).

Una de las características de la hipoxia tisular y dela disoxia es la acumulación del nicotinamida-adenín-dinucleótido en forma reducida (NADH) que predomi-nará sobre los niveles de NAD y es realmente esta rela-ción entre NADH y NAD uno de los marcadores finalesde disoxia, pérdida de las vías energéticas y de muertecelular. En condiciones normales el aumento del NADHo la reducción del ATP son el principal promotor de larespiración celular, sin embargo en condiciones de is-quemia o hipoxia es la tensión de oxígeno la limitante dela sintesis de ATP; de igual forma el consumo de oxíge-no es indicador de hidrólisis y re-sintesis de ATP, queimplica la realización de un trabajo biológico (13).

El oxígeno es transportado a los tejidos por dos me-canismos fundamentales por convección, es decir trans-

Fisiopatología del shock116

porte directo, el cual ocurre predominantemente a ni-vel de las arteriolas, en donde se observa mayorgradiente en la caída de oxígeno del arterial al capilar,y por difusión, la cual ocurre fundamentalmente a nivelde la red capilar. El principal determinante del trans-porte de oxígeno por convección es el flujo sanguíneoel cual es altamente heterogéneo, mientras que el me-canismo de difusión a nivel de los capilares es espe-cialmente homogéneo. Nuevamente se enfatiza que bajocondiciones de hipoxemia o de shock la oxigenaciónde la microcirculación se convierte en altamente hete-rogénea, con unidades microcirculatorias bien oxige-nadas cercanas a unidades hipóxicas. Esta heterogeni-cidad microvascular aparentemente sigue un patrón dedistribución anatómico, con lo cual las unidades quese sacrifican y se mantienen hipóxicas a pesar de lasmedidas de reanimación son generalmente las mismas;por ejemplo a nivel del corazón y del miocardio son lasunidades microcirculatorias del subendocardio ysubepicardico las primeras en alterarse bajo condicio-nes de isquemia y son las últimas en recuperarse des-pués de las medidas de reperfusión. Éstas han sidollamadas por Ince y Sinaasappel unidades microcircu-latorias débiles, (microcirculatory weak units -MWU),planteándose entonces que la endotoxemia podría noafectar la vía metabólica per se, pero puede llevar aque las MWU se conviertan en disóxicas, bajo condi-ciones en las cuales el aporte de oxígeno se encuentrarestringido (15).

Por medio de isquemia en modelos de isquemia-reperfusión en shock endotóxico, se demuestra cómoen el corazón son los lechos subendocárdico y subepi-cárdico los que se alteran en forma más frecuente, ylos que se recuperan mas tardíamente, siendo las uni-dades débiles del corazón. En el intestino son las uni-dades microcirculatorias de las vellosidades de la mu-cosa las que se sacrifican más fácilmente, expresanmayor vulnerabilidad a la hipoxia, como consecuenciade la vasoconstricción de la arteriola que nutre la ve-llosidad a nivel de la base, desencadenando un corto-circuito de este lecho. A nivel del riñón, específica-mente en la corteza, se ha observado alteración en larelación del flujo córtico-medular; a nivel del múscu-lo, sin embargo, se observa una distribución homogé-

nea aun en condiciones de hipoxia y de sepsis, estan-do de esta forma los músculos relativamente protegi-dos de la sepsis y de la hipoxia, fundamentalmente porla ausencia de MWU. Tal vez este era el mecanismoprimario por el cual ante una agresión los seres vivosaseguraban la capacidad de huir, por lo tanto ante cual-quier agresión, se mantenía la integridad muscular (15).

Fundamentalmente, la presencia de MWU implicala presencia de cortocircuitos periféricos que llevan aque la presión de oxígeno a nivel microcirculatorio seamás baja que la presión de oxígeno a nivel venoso; sonestos cortocircuitos periféricos los que llevan a que lamicrocirculación sea hipóxica y a que las células seandisóxicas en estados de shock y sepsis. En condicio-nes normales, la presión de oxígeno a nivel de la mi-crocirculación es igual o ligeramente más alta que lapresión venosa de oxígeno, pero en condiciones deshock hemorrágico o hipovolémico la presión venosade oxígeno disminuye a un nivel de meseta, mientrasque la presión de oxígeno a nivel de la microcircula-ción continúa descendiendo por debajo de este valor,resultando en disparidad entre la presión de oxígenomicrocirculatoria y la venosa, la cual ha sido llamada elgap de la presión de oxígeno. Esta brecha de presiónde oxígeno puede restablecerse o corregirse, en el casode shock hemorrágico, con la administración de crista-loides los cuales logran llevar esta brecha a una condi-ción mínima de los niveles basales. Una brecha capilo-venular de oxígeno amplia, es una de las característi-cas de la endotoxemia, observándose también en elshock hipovolémico pero sin la misma severidad, locual se interpreta como un reflejo de la magnitud delcortocircuito que se presenta en las condiciones deshock séptico vs. shock hipovolémico, es decir las MWUque han sido excluidas y las cuales han sufrido el cor-tocircuito, son mucho mayores en sepsis y shock sép-tico que en shock hipovolémico y cardiogénico (15).

Estos cortocircuitos a nivel de la microcirculaciónpueden explicar la condición observada en sepsis en lacual hay signos de disoxia regional a pesar de un apor-te adecuado o inclusive elevado de oxígeno. Los corto-circuitos pueden ocurrir por cuatro mecanismos: el pri-mer mecanismo es un cortocircuito anatómico a travésde meta-arteriolas en el cual hay un transporte con-

Cuidado crítico cardiovascular 117

vectivo del oxígeno de la arteriola a la vénula, un se-gundo mecanismo sería una difusión directa del oxíge-no de las arteriolas a las vénulas determinado por laproximidad anatómica entre vénulas y arteriolas el cualha sido observado por ejemplo en la circulación coro-naria en condiciones de bajo flujo. En tercer mecanis-mo de este cortocircuito involucra heterogenicidad enla arquitectura microvascular, el cual produciría un fe-nómeno de robo entre una unidad microcirculatoriahiperperfundida y otra débil hipoperfundida, lo cualexpresaría que algunas unidades se encuentran en des-ventaja microcirculatoria y que serían excluidas o ro-badas por la vasodilatación selectiva de otras unida-des. Esta condición puede ser agravada en algunoscasos como sepsis, en la cual la arquitectura micro-vascular puede ser comprometida también por la pre-sencia de microémbolos y la formación de edema, ha-ciendo que las unidades microcirculatorias débiles seanmás difíciles de reanimar. Un cuarto mecanismo ha sidopropuesto por Gutiérrez y colaboradores, planteando laincapacidad de la hemoglobina para soltar el oxígenode una manera suficientemente rápida cuando pasa porla microcirculación. Esto ocurre especialmente en con-diciones de bajo nivel de saturación de la hemoglobina,el cual podría estar en relación directa con el tiempo detránsito del eritrocito a través de la microcirculación, detal forma que las condiciones de tránsito rápido por lamicrocirculación se asocian a disminución del aporte deoxígeno a los tejidos, como se ha observado en algunosmodelos experimentales de sepsis (5, 15) (Figura 9).

La liberación temprana de mediadores inflamatorioscomo citoquinas y óxido nítrico durante la sepsis, pro-duce pérdida de la autorregulación a nivel de la micro-circulación, la cual causa heterogenicidad patológicaen el flujo sanguíneo microcirculatorio, que conllevaun cortocircuito de las unidades microcirculatorias dé-biles, que a su vez producen y mantienen estados dedisoxia a pesar de las medidas que buscan incremen-tar el aporte de oxígeno en forma sistémica. Son estasunidades microcirculatorias débiles y disóxicas las quedeterminan una disminución en la extracción de oxíge-no y niveles elevados de lactato y CO2 a nivel de lamucosa gástrica y de otros tejidos a pesar de un ade-cuado aporte global de oxígeno.

Circulación esplácnicaLa circulación esplácnica cobra un papel fundamen-

tal en la fisiopatología del shock y de la falla multi-orgánica, puesto que el sacrificio que realiza el orga-nismo del lecho mesentérico, buscando una autotrans-fusión a partir del volumen de reserva que se encuentraen este territorio hacia el volumen circulante, que pue-de ser hasta un 30% del volumen circulante para com-pensar la caída del volumen circulante efectivo y delgasto cardíaco, lleva al sacrificio de estos órganos ydesencadena la falla multiorgánica que puede condu-cir a la muerte. Es claro que fenómenos de isquemiamesentérica favorecen la translocación bacteriana ha-cia la circulación portal, con la consecuente activaciónde macrófagos hepáticos o células de Kupffer que sonlos responsables de la mayor parte de las citoquinascirculantes y de la respuesta inflamatoria sistémica.Dichos macrófagos podrían actuar como quimiorrecep-tores sensibles a las presiones de oxígeno, que al des-cender la tensión de oxígeno produciría su activación.

La circulación esplácnica consta de dos circuitosen paralelo, uno para la muscularis propia y otro parala mucosa y submucosa; la irrigación de la mucosa seencuentra conectada en serie a la submucosa. Esta or-ganización anatómica en la cual la irrigación de la ve-

Figura 9. Tipos de alteraciones microcirculatorias enshock.

Fisiopatología del shock118

llosidad se produce a partir de una arteriola única y noramificada, que viaja desde la base de la vellosidadhacia la punta en donde comienza a ramificarse paraproducir una red de capilares que convergen hacia unavénula central a nivel de la base de la vellosidad, per-mite un mecanismo de contra-corriente en la cual haydisfusión de pequeñas moléculas como el oxígeno enforma rápida entre la arteriola y la vénula, lo cual puedeproducir fenómenos de cortocircuito de oxígeno en lavellosidad. Al igual que en otros órganos, la circula-ción esplácnica tiene mecanismos de autoregulación,que se manifiestan por fenómenos de hiperemia reactivapost-isquémica. Los mecanismos autorreguladores lo-cales son similares a los de otros tejidos, una respues-ta miogénica la cual directamente es dependiente de laperfusión y mediado por óxido nítrico, y una respuestametabólica regulada por aumento de los niveles deadenosina en respuesta a descensos del pH o de latensión de oxígeno. Una característica importante deeste territorio es que durante los períodos de isquemiala perfusión de las diferentes capas del intestino se en-cuentran redistribuidas en forma desproporcionada, fa-voreciendo a las áreas metabólicamente más activas, apesar de esto las demandas metabólicas incrementadasy el fenómeno de cortocircuito favorecido por esta ana-tomía de contracorriente, llevan a que la vellosidad yespecialmente su punta sea especialmente suscepti-ble a la isquemia (17).

Cuando los órganos mesentéricos se encuentranhipoperfundidos, la respuesta recíproca es incremen-tar la tasa de extracción de oxígeno, lo cual mantieneun consumo de oxígeno relativamente constante a pe-sar de la disminución del flujo sanguíneo. Esta res-puesta se debe al reclutamiento de lechos capilares,con aumento en la densidad de capilares perfundidos,y el subsecuente aumento de la superficie de intercam-bio de nutrientes y disminución de la distancia que tie-nen que difundir los nutrientes a las células y los tejidos.Este mecanismo es protector y especialmente ayuda enmomentos de hipoperfusión, sin embargo el aumentode la tasa de extracción a nivel de la mucosa intestinallleva a que se reduzca la presión de oxígeno a nivel por-tal probablemente sin comprometer la perfusión hepáti-ca, siendo suficiente para proteger el intestino en condi-

ciones de isquemia leve o moderada, pero cuando laisquemia es severa supera esta capacidad compensatoriade la microcirculación intestinal, produciendo lesióntisular y favoreciendo la traslocación bacteriana.

En estado de shock hemorrágico e hipovolémico, lavasoconstricción sistémica a nivel de los vasos de re-sistencia del cuerpo es un mecanismo compensatoriopara mantener la presión arterial, sin embargo esta res-puesta es desproporcionadamente más alta a nivel dela circulación esplácnica, pues causa redistribución del30% del volumen sanguíneo que se encuentra a niveldel lecho esplácnico y que al ir hacia la circulaciónsistémica puede recuperar el volumen circulante efec-tivo; como consecuencia lleva a que la perfusión delos órganos mesentéricos se encuentre preferencial-mente comprometida en estas condiciones.

Durante el shock cardiogénico, el 40% del incre-mento de la resistencia vascular sistémica se debe so-lamente a vasoconstricción del lecho mesentérico, de-jando al intestino bajo una condición de isquemia cuyoúnico mecanismo de defensa es el incremento de laextracción de oxígeno, que tendrá una capacidad limi-tada de compensación y que una vez sea superada lle-vará a isquemia tisular. Al igual que en otros territorios,la secreción local de norepinefrina en las terminalessimpáticas y otros vasopresores circulantes comorenina-angiotensina y vasopresina, son los encargadosde mediar esta vasoconstricción a nivel de los vasosde resistencia mesentéricos. El responsable de esta res-puesta vasoconstrictora desproporcionada a nivel de lacirculación esplácnica, es fundamentalmente el ejerenina-angiotensina, y si bien los niveles de renina anivel mesentérico no son diferentes de los circulantes,sí se ha demostrado que la afinidad de los receptorespor la angiotensina II es cinco veces más alta a niveldel músculo liso vascular de los vasos de resistenciamesentéricos. Esto conlleva que ante incrementos com-pensatorios de la activación del eje renina-angiotensi-na se produzca una vasoconstricción mayor y más acen-tuada a nivel de la circulación esplácnica de lo queocurre a nivel de otros circuitos de la anatomía (17).

De manera experimental, la administración y blo-queo del eje renina-angiotensina antes del shock cir-culatorio incrementa la sobrevida, lo cual no se obser-

Cuidado crítico cardiovascular 119

va cuando el bloqueo es de la respuesta simpática. Otrosmediadores vasoactivos como vasopresina que tambienes más intensa en el lecho esplácnico, así como la dis-minución de la generación de óxido nítrico pueden con-tribuir a la vasoconstricción mesentérica en el shockhemorrágico, pero en una menor proporción a lo ob-servado por la hipersensibilidad del lecho esplácnicoal sistema renina-angiotensina. Sin embargo, la auto-transfusión que puede recibir el organismo a partir dela constricción venosa esplácnica es mediada funda-mentalmente por la respuesta simpática (17).

En el shock séptico el aumento de la actividad me-tabólica con desacople de la fosforilación oxidativa ygeneración de ATP, sumado a mayor producción de ra-dicales libres y cortocircuitos en la microcirculación,determinan la lesión isquémica esplácnica. La produc-ción de radicales libres se asocia con incremento delconsumo de oxígeno hasta en el 30%, pero a su vezestos radicales libres producidos por enzimas como laxantina oxidasa durante fenómenos de isquemia-reper-fusión, son uno de los determinantes de la lesión delas vellosidades observadas durante los períodos deshock, convirtiéndose la xantina dehidrogenasa y oxi-dasa en uno de los traductores de las células endote-liales a las presiones de oxígeno e hipoxia. La xantinadehidrogenasa se encuentra constitutivamente presenteen las células, utilizando el NAD como receptor de elec-trones. Es convertida por oxidación de grupo sulfihidriloen forma reversible o por proteólisis en forma irreversi-ble en xantina oxidasa que utiliza el oxígeno como re-ceptor de electrones, en el metabolismo de la xantinaproveniente de la adenina de la degradación de la ade-nosina y del ADP (13).

Respuesta metabólica al shockLa respuesta metabólica al shock tiene diferentes

fases que buscan la supervivencia, las cuales fuerondescritas hace 60 años por David Cuthbertson: una faseinicial que se produce en forma inmediata como res-puesta al shock denominada como fase Ebb, que sig-nifica un receso en el cual hay una disminución en laactividad metabólica tratando de conservar la energíapara funciones vitales de supervivencia, hay depresiónde la vitalidad celular, con una duración usualmente de

horas. Es un mecanismo de aturdimiento reactivo delmetabolismo celular, que busca conservar la estructu-ra celular y la vida a pesar de condiciones de deprivaciónsevera. Luego hay una segunda fase de hipermetabo-lismo conocida como Flow, en la cual resurge la vitali-dad celular, con hipermetabolismo que tiene una ma-yor duración, se extiende algunos días y su principalcaracterística es un catabolismo aumentado. Posterior-mente fue descrita una tercera fase, hacia el final de laprimera semana con un inicio y duración que pueden servariables. Por ser una fase de convalecencia o de recu-peración, en la cual hay reparación de los daños ocurri-dos como consecuencia de la lesión, su extensión pue-de ser de varias semanas. Es importante entender que apesar de que el shock es un evento transitorio sus con-secuencias pueden ser duraderas e inclusive llevar va-rios meses hasta que se recuperen las reservas energé-ticas del organismo (16, 18).

Durante la fase Ebb la prioridad es la conservacióny restitución de la volemia; durante estas horas hay re-tención de agua y sodio que busca re-asegurar el vo-lumen circulante efectivo. Esta primera fase de la res-puesta al shock es dominada por las catecolaminas quebuscan una movilización rápida y masiva de sustratosenergéticos para mantener la biosíntesis de ATP. La prio-ridad de la fase Ebb es la conservación del volumenintravascular, sin embargo si no es seguida por unafase de provisión de energía, la pérdida de la capaci-dad de suplir ATP evolucionará a la muerte celular (18).

La fase flow cumple un papel fundamental, dondehay predominio de hormonas catabólicas, comoglucagón y cortisol, asociadas a depresión de la activi-dad anabólica de la insulina. Se caracteriza por hiper-glicemia, movilización masiva de grasas para suminis-trar calorías que permitan mantener una producción ade-cuada de ATP, a la vez que gluconogénesis a partir deproteínas corporales. Este consumo de grasas y proteí-nas corporales determinará en los pacientes con shocky trauma el deterioro de su masa corporal (18).

Se entiende el shock como un fenómeno de estrésque conlleva un aumento del gasto energético para lo-grar la supervivencia celular y que la disponibilidad deenergía es un requerimiento fundamental para el man-tenimiento de la vida. El oxígeno cumple un papel fun-

Fisiopatología del shock120

damental como el comburente biológico esencial, conel cual la cadena respiratoria puede mantener su capa-cidad de bombear protones hacia la membrana mito-condrial, gracias a que actúa como un receptor de elec-trones y a que el gradiente electroquímico generadopor la acumulación de protones dentro de la membra-na mitocondrial, aporta la energía necesaria para la sín-tesis de ATP y el movimiento del ATP sintasa.

Durante la fase flow o hipermetabólica el efectobeta-estimulante es marcado, hay secreción de insu-lina pero hay contra-regulación por hormonascatabólicas como glucagón y cortisol que favorecenla hiperglicemia. Son las catecolaminas a su vez unode los estímulos para la producción de glucagón yACTH, que se asocia también a niveles aumentadosde hormona de crecimiento. Una de las consecuen-cias de este hipermetabolismo es un aumento delconsumo de oxígeno, que también es necesario parala respuesta de defensa y reparación.

El organismo busca a través de su respuesta inicial(fase Ebb) limitar la magnitud del daño; con la fasehipermetabólica busca defenderse de la agresión, se-guida por la fase de convalecencia en la cual se hará lareparación del daño. Podría existir una cuarta fase en lacual después de la reparación del daño hay un resta-blecimiento de las reservas energéticas. Esta respuestametabólica es modulada por una respuesta endocrinacon predominio en la fase Ebb de catecolaminas condisminución de actividad de la insulina, aumento de losniveles de glucosa, lactato y ácidos grasos libres; du-rante la fase un flow habrá un predominio de catecolami-nas y cortisol, con menor actividad y resistencia alinsulina. El aumento de glucagón lleva a un incrementode los niveles de glicemia y a un aumento de ácidosgrasos libres y del catabolismo de las proteínas, que seasocian a aumento de nitrógeno ureico urinario.

Durante la fase de convalecencia y adaptación dis-minuye la actividad de las hormonas catabólicas, porlo tanto hay disminución de los ácidos grasos libres,hay disminución del catabolismo y proteólisis tambiénhabrá predominio de insulina. Finalmente, en la fasede restablecimiento de las reservas hay predominio deestas hormonas anabólicas.

Esta respuesta metabólica es común como mecanis-mo de defensa a condiciones de estrés severo; indepen-diente de cuál sea el componente que lleva al shock, entodos ellos se da retención de agua mediada por hormo-na antidiurética, retención de sodio mediada por aldos-terona, pérdida de potasio intracelular compensado poringreso de sodio e hidrógeno a la célula, puede llevar adisminución del pH intracelular y alcalosis extracelular,pérdida de nitrógeno con balance negativo de nitrógeno,hay reabsorción renal de bicarbonato por aldosterona conhiperaldosteronismo, hiperglicemia como consecuenciade la movilización de sustratos energéticos por hormo-nas catabólicas como glucagón, cortisol y catecolami-nas, con resistencia a la insulina (16,18).

Alteraciones inmunológicasEl organismo responde al trauma buscando restau-

rar la homeostasia perdida durante la agresión. Tantolas condiciones premórbidas, como el tipo de lesiónvan a influir en la sobrevida y en las complicacionesque presente. Por esta razón el trauma severo y el shockdeben ser asumidos como sistémicos en su manejo,comprendiendo que la lesión produce cambios com-pensatorios y patológicos que van más allá del daño di-recto. Muchos de estos cambios involucran una res-puesta inmune de defensa que en algunos puede serinsuficiente y en otros sobre-expresada, pero que no esexclusiva de los pacientes con trauma físico, si no escomún a muchas de las condiciones que afectan al pa-ciente crítico, en el cual se presentan otras alteracionesque producen una lesión que lleva al shock (19-21).

Para recobrar el equilibrio perdido durante un trau-ma severo, se necesita que funcionen de manera coor-dinada los sistemas inmune, cardiovascular, endocri-no y nervioso central. Estos sistemas reaccionan cadavez que el organismo es sometido a estrés. Sin embar-go esta respuesta inmuno-neuro-endocrina al estrés segenera desde el momento mismo de la agresión, pro-duciendo cambios inflamatorios que pueden determi-nar una disfunción múltiple de órganos.

La integridad del sistema inmune determina granparte de las posibilidades de sobrevivir a un trauma yal shock. Una de las más importantes funciones que

Cuidado crítico cardiovascular 121

tiene un equipo de trauma es recuperar y preservar lafunción del sistema inmune por medio de una serie deintervenciones que empiezan con el reconocimiento delas lesiones, la reanimación enérgica y temprana delshock, y el mantenimiento de la perfusión de órganos.

En el trauma se pueden producir lesiones autolimi-tadas con mecanismos de inflamación local claramen-te definidos que llevan a la reparación local de tejidos.Sin embargo también se puede producir una inflama-ción sistémica (síndrome de respuesta inflamatoriasistémica), con respuestas que involucran sitios leja-nos a los órganos inicialmente lesionados. Algunas deestas respuestas pueden ser mal adaptativas y el algu-nos casos irreversibles.

Las respuestas fisiológicas que se producen en elorganismo cuando sucede un trauma o una hemorragiasevera, incluyen eventos celulares y moleculares com-plejos, que involucran células polimorfonucleares ylinfocitos que son reclutados en el sitio de la lesióncon la finalidad de secretar mediadores de inflamaciónpara defensa. De igual manera, el endotelio del sitio dela lesión es una estructura anatómica y fisiológicamenteimportante, que participa activamente dentro de la res-puesta inflamatoria tanto local como sistémica.

Además, dentro de la respuesta inflamatoria inte-ractúan hormonas tales como catecolaminas, hormonaadrenocorticotrópica, cortisol y glucagón; citoquinascomo factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinascomo IL6, IL8, IL10, IL1b y otros productos celularescomo proteasas, radicales libres de oxígeno, eicosa-noides, reactantes de fase aguda y factores de creci-miento (Figura 10).

El sistema nervioso central participa en la modula-ción de la respuesta inmune con la liberación deneurotransmisores, neuropéptidos y hormonas. Losopiodes tienen una influencia compleja en la actividadinmunológica; asi por ejemplo, altos niveles deprimenla función inmune pero bajos niveles la estimulan. Laprolactina estimula la proliferación de los esplenocitosy la secreción de IL-2 e IL-3, además de aumentar lasecreción de IL-1 e IL-6 por los macrófagos. La admi-nistración de metoclopramida que incrementa los ni-veles circulantes de prolactina, tiene un efecto compa-

rable en la inmunidad celular. La melatonina que es lahormona liberada por la glándula pineal protege contrala inmunodepresión post-trauma. Además el sistemaneuroendocrino también es capaz de producir citoqui-nas (19-21).

El trauma per se genera una respuesta de estrés quees normal, ya que se produce lesión directa de tejidos yhemorragia. La meta principal de esta respuesta de estréses volver a un estado normal de homeostasia. Sin em-bargo existen otras metas como limitar la pérdida de san-gre y mejorar el flujo sanguíneo local, así como el aportede oxígeno y nutrientes a los tejidos.

En el paciente traumatizado existe un comportamien-to bimodal de la respuesta inflamatoria, tal como inicial-mente lo describió Cuthbertson para la respuesta meta-bólica. La duración de estas fases indiscutiblemente vaa depender de la eficacia de la reanimación inicial.

La fase Ebb hipodinámica busca limitar el daño ini-cial. La fase flow se caracteriza por ser una fase de hi-permetabolismo y catabolismo proteico, la cual secorrelaciona directamente con la severidad de la lesióninicial y busca la reparación tisular. Esto contrasta conla fase Ebb durante el período de shock inicial, en lacual el organismo encamina todos sus procesos a con-servar el volumen sanguíneo para poder sobrevivir a laagresión inicial.

Figura 10. Niveles arbitrarios de citoquinas en sangredurante 24 horas post-trauma y shock he-morrágico (Tomado de Faist 19).

Fisiopatología del shock122

En este proceso inflamatorio los polimorfonucleares,macrófagos y linfocitos son activados para producirmediadores de la inflamación tales como citoquinas,óxido nítrico y producción de PAF (factor activador pla-quetario). Los polimorfonucleares están en capacidadde producir sustancias oxidantes como peróxido de hi-drógeno, ácido hipocloroso, radicales libres de oxíge-no y enzimas proteolíticas como elastasas, y sustan-cias vasoactivas como leucotrienos, prostaglandinas yPAF. El PAF per se puede inducir adhesión de polimor-fonuclares a las células endoteliales. Los radicales li-bres de oxígeno pueden producir peroxidación de loslípidos de la membrana celular y pueden activar el sis-tema de bradiquininas, que produce vasodilatación yaumento de la permeabilidad vascular.

La adrenalina se encarga de estimular la producciónde renina aumentando la producción hepática deangiotensinógeno I, que es convertido en angiotensinaII a nivel pulmonar, la cual es el más potente vaso-constrictor endógeno. A su vez estimula la activaciónde aldosterona. Con todo lo anterior se trata de mante-ner el volumen circulante efectivo por medio del au-mento de la reabsorción de sodio a nivel del túbulodistal de la nefrona. Igualmente, se activa la secreciónde hormona antidiurética para evitar la pérdida de aguay mantener la volemia. Además estimula la producciónde hormona de crecimiento. El resultado es el mante-nimiento del volumen circulante, mientras la adrenalinase encarga de aumentar la contractilidad cardíaca, au-mentar la resistencia vascular sistémica y mejorar lapresión y el flujo sanguíneo.

En esta cascada de eventos también es activado elcomplemento. Esta respuesta adaptativa además de li-mitar la pérdida de sangre, busca mejorar el aclara-miento de detritus celulares; sin embargo tiene otrosefectos no tan benéficos como el aumento de la per-meabilidad microvascular y la contracción del múscu-lo liso vascular. Además, aumenta la liberación dehistamina y de metabolitos del ácido araquidónico.

Cuando estas respuestas se perpetúan con un inade-cuado equilibrio entre sustancias pro-inflamatorias y sus-tancias anti-inflamatorias, el paciente puede evolucionar aun síndrome de disfunción múltiple de órganos y fallecer.

La respuesta inmune al trauma severo y al shock, co-mienza minutos después de la lesión inicial con la acti-vación de monocitos, que lleva a un incremento en lasíntesis y liberación de mediadores inflamatorios (Figu-ra 11). La respuesta inflamatoria se correlaciona con laseveridad y duración de la hipotensión buscando iniciarla reparación del daño, pero pudiendo inducir un com-promiso inflamatorio sistémico. La presencia de síndro-me de respuesta inflamatoria sistémica se observa en30% de los traumas, con mortalidad hasta de 80% cuan-do conlleva falla múltiple de órganos. La sobreactivaciónde los monocitos puede resultar en inmunoparálisis quesólo será compensada 3 a 5 días después con el influjode nuevos e inmaduros monocitos y macrófagos.

La primera fase de la respuesta inflamatoria es me-diada por la cascada de la coagulación y la de comple-mento. En la primera hora del trauma ya se encuentranaumentados los niveles de receptor soluble para TNF,seguido por elevación de antagonista del receptor paraIL-1 que hace pico entre las 4 y 6 horas post-trauma. Elaumento en los niveles del receptor soluble de IL-2 esmás lento pero persiste por varios días. Estos nivelesreflejan el patrón de liberación de las citoquinas pri-marias, y se pueden correlacionar con la severidad y elriesgo de complicaciones. Se observa un incrementosignificativo de IL-6 e IL-8 en las primeras 12 horas dereanimación, al igual que una casi inmediata (en minu-tos) activación de citoquinas quemotácticas (IL-8,

Figura 11. Representación esquemática de las posiblesvariaciones en la respuesta inmune (Tomadode Vincent 21).

Cuidado crítico cardiovascular 123

péptido 78 derivados de células epiteliales activadorde neutrófilos) y moléculas de adhesión solubles comosE-selectina y sP-selectina (19-21).

La tasa de infecciones graves en los pacientes se-veramente traumatizados o críticos, se debe en parte ala supresión de la función inmune innata y adquirida.El grado de inmunodepresión parece ser paralelo a laseveridad de la lesión.

La marcada respuesta inflamatoria inicial se carac-teriza por un incremento en la producción de citoqui-nas y quemoquinas pro-inflamatorias como factor denecrosis tumoral alfa e interleuquinas (IL-1B, IL-6, IL-8). Puede manifestarse como un síndrome de respuestainflamatoria sistémica, con compromiso cardiovascu-lar (inestabilidad hemodinámica), lesión pulmonar agu-da (SDRA), coagulación intravascular (CID) y disfun-ción multiorgánica.

Después del estado inflamatorio (SIRS) se produceun estado de inmunodepresión, con supresión de laexpresión de citoquinas, que produce una alta suscep-tibilidad a las infecciones sistémicas, descrito por RogerBone como síndrome de respuesta anti-inflamatoriacompensatoria (CARS). En algunos pacientes coexis-te la excesiva inflamación con una respuesta inmunedeprimida conocida como síndrome de respuesta anti-inflamatoria mixto (MARS). Este compromiso inmunese puede demostrar en anergia a pruebas cutáneas, dis-minución en la producción de anticuerpos y disminu-ción de la fagocitosis, que se correlacionan con el de-sarrollo de infecciones (Figuras 12, 13 y 14).

Figura 12. Papel de la hipoperfusión intestinal en SIRSy FOM temprano (9).

Figura 13. Concepto esquemático de la patogénesis delFOM post-trauma, resultado de la disfunciónen la respuesta inflamatoria (9).

Figura 14. Papel de la hipoperfusión intestinal en las in-fecciones y la FOM tardía (9).

La respuesta inflamatoria observada en trauma essimilar a la que se presenta en sepsis, bypass cardio-pulmonar, golpe de calor, pancreatitis, falla cardíaca einclusive en infarto de miocardio. Esta respuesta tienedos componentes, el pro-inflamatorio y el anti-infla-matorio variando en magnitud y duración, entre even-tos inflamatorios y de paciente a paciente.

Fisiopatología del shock124

La liberación local de mediadores pro-inflamatoriospromueve la restauración del daño y la eliminación ocontrol de la infección. En la primera fase o pro-infla-matoria en la que predominan citoquinas como el TNF,se liberan mediadores anti-inflamatorios que tratan derestablecer el balance entre el estado pro-inflamatorioy el anti-inflamatorio. En la segunda fase o pro/anti-inflamatoria, persisten citoquinas pro-inflamatorias y susantagonistas como receptores solubles y citoquinasanti-inflamatorias (19-21).

La liberación de TNF es tan temprana como 30 minu-tos después del trauma o del shock, alcanzando el pico alas 2 horas post-trauma y retornando a los valores nor-males antes de 24 horas. El TNF alfa que se detecta des-pués de 24 horas usualmente no es biológicamente ac-tivo; el incremento de una forma soluble de su receptorprobablemente lo inactiva biológicamente. La IL-6 se elevaa partir de las 2 horas post-trauma y sus niveles perma-necen elevados más de 24 horas después.

En contraste con la elevación temprana de las cito-quinas pro-inflamatorias la elevación de las anti-inflamatorias es tardía. El factor transformante de cre-cimiento beta (TGF-β) no es detectable hasta 24 horasdespués del trauma, persistiendo hasta 72 horas pos-terior a la lesión. La administración de anticuerpos con-tra TGF-β restaura la depresión funcional de los ma-crófagos, que se observa de manera prolongada des-pués del trauma.

La elevación de prostaglandina E2 que inhibe la in-munidad celular, ocurre en las primeras dos horas deltrauma, logrando prevenirse la depresión de los ma-crófagos con la administración de inhibidores de la ci-clo-oxigenasa como ibuprofén, así como con ácidosgrasos omega 3 que también inhiben el metabolismodel ácido araquidónico.

El grado y duración de la respuesta inmune varíaentre los pacientes, sin lograr restablecer en algunosellos este balance inmune, con el riesgo de daño deórganos y de muerte. Un indicador de este estado es larelación entre los niveles de IL-10 y TNF, teniendo mor-talidad mayor los que tienen una alta relación o poseenun mayor estado anti-inflmatorio, lo que indica que cier-to estado inflamatorio es necesario para los mecanis-mos de defensa del huésped.

Los niveles de citoquinas pro-inflamatorias son másaltos cuando ocurre shock y pérdida sanguínea con eltrauma, que cuando ocurre sólo trauma; lo cual puederelacionarse con mayor hipoperfusión del lechoesplácnico que estimula la respuesta -inflamatoria.

Función orgánica durante el shockSe sabe que hay disfunción cardíaca y ésta se ma-

nifiesta en falla circulatoria. Se dice que durante el in-farto agudo del miocardio, la hipoperfusión y la isque-mia miocárdica determinan la funcion cardíaca; el pro-nóstico está directamente relacionado con la magnituddel compromiso cardíaco, la pérdida del 40% del teji-do miocárdico condiciona la aparición de shock car-diogénico, la producción de factores depresores delmiocardio contribuyen a la disfunción cardíaca en elshock séptico e hipovolémico por isquemia pancreáticae intestinal.

La hipotensión sostenida por rescate volumétrico in-adecuado o por tardanza en la utilización de sustanciaspresoras en el corazón de pacientes diabéticos, hiper-tensos o con enfermedad arterioesclerótica ocasionanla aparición de isquemia miocardica, aún cuando lascifras de presión de perfusión coronaria no se encuen-tren por debajo de los valores que son aceptables. Ladisminución de la densidad y afinidad de los recepto-res beta-adrenérgicos miocárdicos pueden disminuirla respuesta a catecolaminas endógenas y exógenas.La hipertensión pulmonar y el aumento de la postcargade las cámaras derechas que se ven durante el shockséptico y el embolismo pulmonar, puede condicionar adisfunción cardíaca sobre todo cuando se asocia a sín-drome de dificultad respiratoria agudo (SDRA).

En el shock cardiogénico y séptico hay disminuciónde la complacencia ventricular. La rigidez ventriculardel shock cardiogénico es ocasionada por isquemia,en el paciente séptico las causas no son muy claraspero se observa un mejor pronóstico en los pacientescon shock séptico que son capaces de producir dilata-ción ventricular. El aumento de la frecuencia respirato-ria y del volumen minuto acompañan a todas las for-mas de falla circulatoria, una respuesta defensiva tam-bién a la acidosis, la hipoxia y el shock.

Cuidado crítico cardiovascular 125

El trabajo respiratorio aumenta el consumo de oxí-geno por la musculatura respiratoria. En los momentosque existe hipoperfusión tisular en otros órganos dis-minuye la disponibilidad de oxígeno y es por eso quese debe insistir en ventilación mecánica en shock an-tes que existan parámetros de insuficiencia respirato-ria, además el compromiso miopático intrínseco ca-racterístico de algunos tipos de shock, como el sépti-co, contribuyen a la disfunción respiratoria que se ob-serva en el paciente.

A nivel renal la perfusión se compromete; en la fallacirculatoria aumenta el tono arteriolar eferente, com-pensando la disminución del flujo glomerular y mante-niendo la filtración glomerular hasta que es sobrepasa-do y se produce la falla renal. En el shock cardiogénicola dilatación de la auricular izquierda produce libera-ción del factor natriurético atrial que sirve como pro-tector. Sin embargo, hay disminución de la presión deperfusión renal, la cual puede también llevar a falla re-nal; la apertura de circuitos arteriovenosos con dismi-nución del flujo capilar nutricio, juega un papel muyimportante en la falla renal del shock distributivo o sép-

tico, la rabdomiólisis y la utilización de nefrotóxicos,medios de contraste y antibióticos pueden contribuirparcialmente a la disfunción renal del shock. El hígadoque es uno de los órganos metabólicos y uno de loscentros depuradores más importantes del organismo,lleva a isquemia centro-lobulillar que será más o me-nos grave dependiendo de la severidad del shock, ob-servándose elevación de las transaminasas en el shockhipodinámico severo.

En el shock séptico se observa colestasis con au-mento de bilirrubinas y fosfatasa alcalina normal o unpoco elevada. Puede reflejar alteraciones en la funcióncanalicular que es causada por las toxinas bacterianas.El flujo esplácnico se compromete de forma temprana yen cualquier causa de falla circulatoria a medida que éstese redistribuye hacia órganos mas importantes, la lesiónintestinal isquémica y reperfusión causan íleo paralíticotemprano, se altera el mecanismo de defensa de barreray es cuando ocurre la traslocación bacteriana.

Las alteraciones en el sistema de coagulación sonfrecuentes, sobre todo en el shock séptico y en eltraumático. Hay trombocitopenia que se observa en la

CAMBIOS DEL SISTEMA INMUNE EN TRAUMATabla 1

Alteraciones específicas del sistema inmune

- Linfopenia- Relación CD4: CD8 menor de 1- Disminución de la proliferación de células B y T- Disminución de la actividad de células T asesinas na-

turales- Disminución de la actividad de IL2, IL3, interferón

gamma

- Disminución de la expresión de receptor de IL2.- Aumento de la producción de IL1, IL4, IL10.- Disminución de la activación de HLA, DR.- Disminución de la reactividad de pruebas cutáneas de

hipersensibilidad

Alteraciones de funciones no específicas del sistema inmune

- Monocitosis- Aumentan los niveles plasmáticos de IL6 (TNF alfa)- Aumenta la síntesis de proteínas de fase aguda- Disminuye la producción de IL-1 por macrófagos

- Aumenta el nivel plasmático de PGE2 producido pormacrófagos

- Disminuye la función granulocítica (quimiotaxis-fagocitosis)

Fisiopatología del shock126

mayoría de los pacientes sépticos y representa un fe-nómeno mediado inmunológicamente. Así mismo sepuede observar que con la reanimación hay hemodilu-ción que puede ocasionar trombocitopenia y prolonga-ción de los tiempos de coagulación. La activación delas cascada de coagulación se observa en el shock sép-tico y en el traumático por factores tisulares con lesiónendotelial y por toxinas bacterianas con una apariciónde coagulación intravascular diseminada y disminucióndel fibrinógeno con evidencia de productos de degra-dación del mismo. La mayoría de los pacientes en shockmuestra algún grado de compromiso neurológico conalteración del estado mental por hipoperfusión,hipoxemia, alteraciones electrolíticas y ácido-básicas.La alcalosis respiratoria puede llevar a mayor hipoper-fusión cerebral por disminución del flujo cerebral. Lapresión de perfusión cerebral llega a valores críticosdonde se puede ocasionar isquemia cerebral en las zo-nas de irrigación limítrofe de la corteza y de la médulaespinal (12).

La disfunción orgánica en shock se producirá comoconsecuencia de las alteraciones microcirculatorias,endoteliales e inmuno-inflamatorias que se asocian aisquemia e hipoxia celular y mitocondrial.

ConclusiónFinalmente, el estado de shock se define como una

condición en la cual la microcirculación falla en mante-ner el aporte de oxígeno y los nutrientes necesarios paraun metabolismo celular dicha falla de la microcircula-ción ocurre como consecuencia de alteraciones prima-rias en la microcirculación y secundaria a alteraciones enla macrocirculación. Las alteraciones en la macrocircu-lación pueden ser originadas en la incapacidad del cora-zón para bombear sangre, en alteraciones de la capaci-tancia vascular en donde se producen alteraciones dedistribución del volumen intravascular, entre un volumenque se encuentra con capacidad de generar presión y porlo tanto retorno venoso, y un volumen que se encuentraresidual en el espacio intravascular y no ejerce ningunatensión. Un tercer componente, el volumen intravascu-lar, se puede encontrar comprometido y por lo tanto re-duciendo el volumen circulante efectivo.

Existen mecanismos compensatorios comunes aestas alteraciones de perfusión que se caracterizanpor una respuesta neuroendocrina y humoral en lacual hay una reacción inicial de defensa que trata deproteger a los tejidos con hipoactividad y moviliza-ción de sustratos, y una respuesta posterior de hi-permetabolismo que busca limitar el daño. Esta res-puesta neuroendocrina no es aislada, pues se acom-paña a la vez de mecanismos inflamatorios einmunológicos que conllevan las complicaciones fi-nales del shock, la disfunción órganica y la muerte.A su vez, la respuesta inflamatoria lleva en paraleloalteraciones en la coagulación como estados dehipercoagulabilidad y disminución de la fibrinólisiscomo consecuencia de procesos activos de infla-mación y disfunción endotelial.

El shock es una condición de colapso microcircula-torio que conlleva un aporte inadecuado de oxígeno alas células y sus mitocondrias como consecuencia dealteraciones intrínsecas de la microcirculación o ex-trínsecas a nivel de la macrocirculación y de la bomba,que se acompaña de una respuesta neuroendocrina einflamatoria que producen alteraciones inmunológicasy de la coagulación.

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