Fisiopatologia e Diagnóstico da Deficiência Funcional de...

Fisiopatologia e Diagnóstico da

Deficiência Funcional de Ferro

Maria Stella Figueiredo

Disciplina de Hematologia e Hemoterapia

Escola Paulista de Medicina / UNIFESP

Eritropoese

Stem cell

Célula comprometida

BFU-E

CFU-E eritroblastos eritrócitos

Síntese de ribossomos

Acúmulo de Hb

Ejeção do Núcleo

MO SP

Ferro

Eritropoetina

Eritropoese restrita em Ferro

Deficiência funcional

de Fe

Deficiência absoluta

de Fe

Sequestro de Fe

Estímulo exacerbado de Epo

Uso de rEpo

ausência de

Fe no estoque

Processos inflamatórios

agudos ou crônicos


Deficiência absoluta

de Fe

Goodnough. Semin Hematol 2009 46:325

Condições associadas à deficiência absoluta de Fe

Dietéticas Crescimento /desenvolvimento

Dieta inadequada

Saude da mulher Gravidez / amamentação

Perda menstrual

Perda sanguinea crônica Doação de sangue

Uso de AINH

Neoplasias GI

Doença Inflamatória intestinal

Úlcera péptica

Diverticulose

Diminuição absorção Doença celíaca

Infecção H pylori

Gastrite atrófica


Perda de sangue

Deficiência funcional

de Fe

Deficiência funcional de Fe

• Estímulo exacerbado

–Necessidade do éritron > suprimento Fe

• Flebotomias (auto-transfusão)

• Hemocromatose

– >2/semana ⇒⇑⇑ Eritropoese

• Anemia hemolíticas crônicas

–Eritropoese: 6x acima do basal


• Dose de rEpo ⇔ grau

expansão MO

• Taxa de resposta:

– Ausência de relação

com sexo ou idade

• Restrição de Fe

– Variação da resposta



• Mesmo em pctes

com depósito Fe

• ⇑ 8x da absorção

GI de Fe

• Resposta superior

c/ tto com Fe IV



Perda de sangue

Eritropoese estimulada

Sequestro de Fe

Sequestro de Fe

• Hepcidina: homeostasia do Fe

• Krause et al. (2000) e Park et al. (2001)

– peptídeo de 25 aa, sintetizado pelo fígado

– gene no cr 19: pró-peptídeo de 84 aa

– indução da expressão de hepcidina: IL-6

– ação à distância ⇒ regulação hormonal

lúmen célula da mucosa

intestinal sangue

Fe3+

Fe2+

não-heme DMT1

DCYTB redutase férrica Fe2+

Fe3+

ferritina ferroportina

ferroxidase

Hefaestina

⇑ Fe sérico

⇑

hepcidina

internalização

Hepcidina

lúmen célula da mucosa

intestinal sangue

Fe3+

Fe2+

não-heme DMT1

DCYTB

Fe2+

Fe3+

ferritina ferroportina

Hefaestina

hepcidina

internalização

Hepcidina

célula reticulo-endotelial

Fe2+

Fe3+ ferritina

ferroportina

hefaestina

⇑ hepcidina

internalização

inflamação infecção

Hepcidina

IL-6

normal

sobrecarga de

Fe e inflamação

Hemocromatose

Hereditária

deficiência

de Fe

estímulo

hipóxico

Fe

circulatório

Fe

circulatório

Fe

circulatório

Fe

circulatório

sinal

inflamatório

medula

óssea

sobrecarga de Fe

e dano órgão

Pietrangelo & Trautwein. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol; 2004 1:39

macrófagos

e intestino


Perda de sangue

Eritropoese estimulada

Inflamação

Deficiência

real de Fe

Deficiência

funcional de Fe

Escola Paulista de Medicina

Anemia da Inflamação

• Anemia da Inflamação = ADC

– 2a anemia em frequência

– 1a entre pacientes internados

Anemia hipoproliferativa encontrada em doenças

caracterizadas por ativação imune


• Descrita na década de 30

• Cartwright & Wintrobe - década de 50

• Gravidade Variável

– Leve (Hb > 10g/dl)

– Moderada (Hb 8,5-10g/dl)

– Grave (Hb < 8,5g/dl) ⇒ minoria

• Infecções crônicas

– Tb, bronquiectasia, pneumonia

– Endocardite, miocardite, osteomielite

– Infecção por HIV, parvovírus B19

• Doenças inflamatórias crônicas

– AR, LES, Doença de Chron, sarcoidose

• Doenças neoplásicas

Weiss & Goodnough. N Engl J Med, 2005 352:1011

18-95%

8-71%

30-77%


• Pacientes graves de UTI

– na admissão > 60% Hb < 12g/dl

≈ 25% Hb < 9,0g/dl

– 44% necessitam de transfusão na evolução

• Estados pós cirúrgicos;

• Após trauma grave;

• Após choque ou infarto do miocárdio


• Dados clínicos: anemia ⇒ ativação imune

importante

– septicemia, infecção grave

• “Anemia da Infecção Aguda” ?

– Aspectos fisiopatológicos comuns

– Alteração no metabolismo do Fe

– Rápida progressão da anemia ⇒ outros

mecanismos


• Bloqueio do transporte do Fe

– ⇓ Fe ⇒ limitação de cresci/ e proliferação

• ⇓ Hb e ⇓ capacidade de transporte de O2

– ⇓ proliferação


Citocinas e AI

⇓ da resposta

eritropoética da MO

ANEMIA DA

INFLAMAÇÂO

⇓ resposta à EPO

IL-1, FNTa, TGFb

Citocinas e AI

Inibição Eritropoese

Resposta do progenitor à EPO

IL-1, FNTa, IFN (a,b,g), TGFb

Apoptose do progenitor eritróide

IFNg

⇓ expressão do receptor EPO

IFNg ⇓ da resposta


ANEMIA DA

INFLAMAÇÂO

⇓ resposta à EPO

Citocinas e AI

Bloqueio na mobilização do Fe

⇑ hepcidina

IL-6





⇓ da resposta


ANEMIA DA

INFLAMAÇÂO

⇓ resposta à EPO

Citocinas e AI

⇓ sobrevida GV

IL-1,FNTa

Bloqueio na mobilização do Fe

⇑ hepcidina





⇓ da resposta


ANEMIA DA

INFLAMAÇÂO

⇓ resposta à EPO

Ganz . JASN 2007 18:394

absorção intestinal de Fe

liberação pelos macrófagos

deficiência de Fe

eritropoese estimulada

⇓ expressão hepática

+

⇑ expressão hepática

sobrecarga de Fe

inflamação

-

Hepcidina

Anemia assintomática ou com leve fadiga

Hb 9 - 12 g/dL Ht 30 - 35%

VCM e HCM normais ou pouco diminuídos

Anemia hiporregenerativa (reticulócitos ⇓)

Mielograma normal


Diferença entre AI e AF

⇑ normais ⇑ citocinas

⇓ ⇓ ⇓ Fe ser

Ambas AF AI Exame

⇓ ⇓ ⇓ Sat Transf

⇓ ⇑ ⇓/normal Transferrina

normal/⇑ ⇑ normal Rcp Transf

⇓/normal ⇓ normal/⇑ Ferritina

⇑ (> 2) ⇑ (> 2) ⇓ (< 1) rTf/log ferritina

Anemia

Evidência clínica ou laboratorial de inflamação

Saturação transferrina < 20%

Ferritina

< 30ng/ml

Anemia

ferropriva

Determinação do receptor solúvel de transferrina

sTfR/log ferritina > 2

Ferritina

30-100ng/ml

Anemia da inflamação

+ deficiência real de Fe

sTfR/log ferritina < 1

Ferritina

> 100ng/ml

Anemia da inflamação

Por que tratar ?

• Anemia costuma ser deletéria

– ⇑ compensatório da função cardíaca ⇒

forneci/ de O2

• Anemia associada a pior prognóstico em

– Insuficiência cardíaca,

– Insuficiência renal,

– Câncer

Tratamento da AI

• Tratamento da doença de base

• Transfusão de CGV

– Indicação clínica: idosos, neoplasias

– Efeitos na função imune

• Leucócito doador : mecanismo imune DEvH

– Fonte efetiva de Fe (200 mg Fe/unidade)

CGV = Concentrado de Glóbulos Vermelhos

DEvH = Doença Enxerto vs Hospedeiro

Benefícios na reposição de Fe:

• Fe inibe a formação de TNFa ⇒ ⇓ atividade

inflamatória

• Pacientes com doença inflamatória intestinal ⇒

melhora da anemia

– Fe: SOMENTE com evidência de deficiência de Fe

Tratamento da AI

Tratamento da AI

Eritropoetina recombinante

– Doenças inflamatórias agudas ou crônicas

– 100 U/kg SC 3x/sem por 8-12 sem

– sem resposta: ⇑ 150 a 300 U/kg

– Fe IV concomitante

Conclusões

• Síndrome hematológica freqüente

• Imuno modulada: citocinas

• Caracterizada por bloqueio na mobilização

do ferro: hepcidina

• Ainda sem tratamento específico definido

Referências bibliográficas

• Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic

disease: current status. Br J Haematol, 2011 154:289-300

• Ganz T & Nemeth E. Iron metabolism: interactions with normal and

disordered eryhtropoiesis. Cold Spring Harb Perspect Med, 2012

2:a011668

• Goodnough LT. Iron deficiency syndromes and iron-restricted

erythropoiesis. Transfusion, 2012 52:1584-92.

• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part I: molecular basis

of iron homoeostasis. J Clin Pathol, 2011 64:281-86

• Muñoz M et al. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency

and iron overload. J Clin Pathol, 2011 64:287-96.

Hospital Universitário / UNIFESP

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