Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    1FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    CAPITULO IINVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS

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    2FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    1 - INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS

    1.1. Desenvolvimento e autorizao de novos frmacos

    O desenvolvimento de novos frmacos constitui um dos principais motores revolucionrios

    da prtica clnica, diminuindo a morbilidade e mortalidade das populaes em todo mundo. Noentanto, os processos inerentes descoberta, manipulao e autorizao de novas substncias

    farmacolgicas so extremamente morosos e dispendiosos.

    Circuito interactivo do Medicamento de Uso Humano:

    Adaptado dewww.infarmed.pt,14 de Setembro de 2006

    A investigao nesta rea segue normalmente a seguinte ordem de acontecimentos:

    1- Sntese de novas substncias (realizado quase exclusivamente atravs de planeamento

    racional);

    2- Obteno de um grande nmero de molculas ( 1000);

    3- Triagem farmacolgica;

    4- Seleco do composto lder;

    5- Incio da bateria de ensaios (culturas celulares, membranas celulares, tecidos, entre

    outros);

    http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/
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    6- Realizao de ensaios em modelos animais adequados aos estudos (estudo da

    tolerncia, toxicidade, selectividade do composto, mecanismo de aco, entre outros);

    7- Ensaios clnicos que visam confirmar os efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, entre

    outros, no Homem.

    Nota:Para cada 1000 molculas sintetizadas, 1 chega a ensaios clnicos e apenas 1 em cada 100 chega a ser comercializada.

    1.1.1. Objectivos dos ensaios clnicos

    Confirmar os efeitos farmacolgicos;

    Avaliar se o efeito farmacolgico determina efeitos teraputicos teis;

    Demonstrar a segurana do frmaco.

    1.1.2. Factores a considerar nos ensaios clnicos

    Histria natural da doena;

    Presena de outras doenas;

    o Ex.: Doentes com Alzeimer ou Parkinson so doentes que tipicamente

    apresentam outras patologias caractersticas da idade em que estas doenas

    se manifestam geralmente (ex.: hipertenso, hipercolesterolmia, diabetes,

    etc.).

    Factores de risco para outras doenas;

    0 anos 8-9 anosDescoberta de

    novas aplicaes

    teraputicas

    20 anosPatente cai nodomnio pblico

    ProdutosNaturais

    SinteseQumica

    CompostoLeader

    2 anos

    Fase I

    Fase II

    Estudos emanimais

    Eficcia?

    Selectividade?

    Mecanismo?

    4 anos

    Estudo da segurana e do metabolismo

    Fase III

    Fase IV

    Ensaios clnicos Marketing

    Produ

    ode

    Genricos

    seguro?Farmacocintica?

    eficaz emHumanos?

    eficaz? Estudosduplamente cegos

    Estudosi n v i t r o

    Farmacovig

    ilncia

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    Influncia do doente a observar;

    A noo de que no existem doentes padro;

    o Por regra, os ensaios clnicos so ensaios rigorosos, cujos critrios de

    seleco dos doentes envolvidos so bastante especficos. No entanto,

    devido s prprias caractersticas da patologia em estudo, das condies

    socio-econmicas e variabilidade inerente a cada indivduo, no existem

    doentes modelo/padro. Isto , os resultados obtidos nos ensaios clnicos

    nem sempre reflectem as caractersticas da populao, devido ao grande

    nmero de variveis no controlveis que podem interferir nos outcomes.

    Para alm disso, o efeito placebo tem grande importncia em vrias reas

    como na rea da psicopatologia. J na rea da oncologia, este efeito no

    seguir os mesmos parmetros que o modelo anterior. Em todo o caso,

    extremamente importante estudar o efeito placebo sempre que possvel.

    1.1.3. Ensaios clnicos de Fase I

    Estes estudos seguem uma metodologia de ensaios abertos, sendo realizados em centros

    de investigao sob orientao de Farmacologistas clnicos experientes que procuram estudar a

    segurana do frmaco, envolvendo a participao de um grupo pequeno de voluntrios saudveis

    (20-25 indivduos). Caso seja prevista elevada toxicidade, os ensaios podero ser realizados em

    doentes voluntrios que no possuam outras opes teraputicas.

    administrada, por via parentrica, uma nica dose de frmaco, calculada a partir dos

    resultados obtidos em estudos de toxicidade animal, estudando-se vrios parmetros

    farmacocinticos do frmaco no Homem (ex.: absoro, semi-vida, metabolismo, intervalo

    toxicidade, entre outras).

    Inerente ao nmero de participantes neste estudo, a probabilidade de ocorrer e serem

    registados efeitos txicos bastante reduzida. Como tal, o estudo da farmacocintica essencial

    nesta fase de ensaios clnicos, aproveitando-se toda a informao que possa ser recolhida

    (alteraes da funo heptica, hematolgica, renal, entre outras).

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    1.1.4.Ensaios clnicos de Fase II

    Nesta fase, os estudos seguem uma metodologia de ensaios cegos simples (placebo,

    controlo positivo, frmaco novo), sendo realizados em grandes centros clnicos especializados

    como hospitais universitrios. Incidem sobre um grupo maior de voluntrios (100 a 200) que

    sofrem da patologia para a qual o frmaco demonstrou potencial, pretendendo-se estudar a sua

    eficcia. Existem critrios rigorosos de seleco que avaliam os doentes com grande detalhe

    antes de entrarem nos ensaios.

    Est ainda presente um grupo controlo sujeito administrao de placebo ou da melhor

    medicao disponvel no mercado at ao momento para a patologia em causa.

    Como o nmero de indivduos implicados no estudo maior, os investigadores esto

    tambm atentos possvel toxicidade do frmaco.

    Esta fase pode demorar vrios anos e, caso seja demonstrada eficcia, o frmaco

    prossegue para estudos posteriores.

    1.1.5.Ensaios clnicos de Fase III

    Estes estudos visam estabelecer a segurana e eficcia do frmaco em causa.

    Constituem a ltima grande fase de estudos antes da teraputica ser aprovada pelas

    entidades competentes, envolvendo milhares de pacientes dispersos por vrios centros

    hospitalares.

    Os estudos so realizados atravs da execuo de ensaios duplamente cegos e cruzados.

    O operador desconhece o que est a administrar, assim como o paciente desconhece o que est a

    receber. Por outro lado so cruzados uma vez que todos os grupos recebem placebo, o frmaco

    em estudo e o melhor frmaco disponvel no mercado para a patologia em causa.

    *Semana de washout semana de lavagem necessria para remover o frmaco do organismo.

    Como nas fases anteriores, os investigadores esto atentos ao aparecimento de reaces

    adversas. Alguns efeitos txicos, como os mediados por processos imunolgicos, tornam-se

    normalmente evidentes nesta fase.

    Semana 1 *Semana 2 Semana 3

    Grupo 1 Aspirina Placebo Frmaco em estudo

    Grupo 2 Placebo Frmaco em estudo Aspirina

    Grupo 3 Frmaco em estudo Aspirina Placebo

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    O esquema posolgico escolhido de acordo com a informao obtida nas fases

    anteriores, seleccionando-se o mais semelhante ao esquema a ser utilizado no mercado.

    Os investigadores envolvidos nesta fase so, normalmente, especialistas nas doenas alvo

    do novo medicamento.

    1.1.6.Ensaios clnicos de Fase IV

    O medicamento, aps sujeito aos processos de aprovao, entra no mercado, sendo

    activados os mecanismos de farmacovigilncia. Estes so constitudos por estudos que

    monitorizam a segurana do novo frmaco na populao alvo, estando atentos s eventuais

    reaces adversas raras (1 para 10 000) no detectadas durante as fases anteriores.

    Ex.: A substncia activa Tolcapone foi aprovada como frmaco administrado no

    tratamento de Doena de Parkinson. Detectou-se posteriormente efeitos hepatotxicos em

    estudos de farmacovigilncia tendo sido retirado do mercado. Actualmente apenas utilizado

    como ltima opo em casos de resistncia teraputica.

    Tabela Resumo

    FaseDurao da

    amostraQuem? Porqu?

    Fase I

    1 Administrao em Humanos

    (ensaios abertos)

    3-6meses

    n=20-50

    Voluntrios saudveis;

    Por vezes doentes (ex.:

    oncolgicos, HIV, etc.);

    Tolerncia, dosagem, cintica, metabolismo,

    segurana, efeitos farmacolgicos;

    Fase II

    Investigao clnica

    (ensaios cegos)

    6-12 meses

    N= 60-300

    Voluntrios doentes;

    Necessrio existir um

    grupo controlo;

    Eficcia na patologia, gama de doses

    adequadas, estimativa da magnitude e

    variabilidade do efeito;

    Fase III

    Ensaios clnicos formais

    (ensaios duplamente cegos e

    cruzados)

    1-3 anos

    N= 250-1000Voluntrios doentes;

    Eficcia, taxa de ocorrncia de efeitos

    adversos, anlise farmacoeconmica;

    Fase IV

    Ensaios ps-mercado

    (Farmacovigilncia)

    Doentes tratados com o

    frmaco;

    Padres de utilizao, eficcia e toxicidade

    adicionais, procurar e investigar as possveis

    diferenas farmacogenticas entre as

    populaes (ex.:diferentes graus de

    metabolismo);

    A indstria responsvel pelo desenvolvimento destes novos medicamentos, pode explorar

    a ttulo exclusivo a comercializao destes no mercado, sob a tutela de uma patente, durante um

    determinado perodo de tempo. Findado este prazo, a patente cai e outras indstrias podem

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    explorar a substncia activa em causa. Existem no entanto excepes de frmacos em que estes

    prazos podem ser drasticamente encurtados, como no caso de medicamentos retrovricos, entre

    outros.

    1.1.7. Tipo de ensaios clnicos

    Ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos;

    o uma metodologia de ensaios clnicos onde apenas os indivduos

    participantes desconhecem o que lhes est a ser administrados

    Ensaios com ocultao dupla ou duplamente cegos;

    o uma metodologia de ensaios clnicos onde nem os indivduos participantes

    nem o pessoal tcnico sabem quais os participantes que esto a ser

    administrados com o frmaco experimental, nem os que esto a ser

    administrados com placebo ou outra teraputica. Esta metodologia produz

    resultados objectivos, uma vez que as expectativas dos investigadores e dos

    participantes no afectam os resultados clnicos.

    Ensaios abertos;

    o Metodologia de ensaios clnicos onde os indivduos participantes e pessoal

    tcnico sabem quais os participantes que esto a ser administrados com o

    frmaco experimental, placebo ou outra teraputica.

    1.1.8. Escolha dos controlos

    Controlo activo ou placebo.

    Estudos intra ou inter-pacientes.

    1.1.9. Teste da Hiptese nula

    A hiptese nula uma hiptese que se presume verdadeira at que provas estatsticas sob

    a forma de testes de hipteses indiquem o contrrio. Trata-se de uma hiptese em que se

    pretende confrontar com os factos.

    Por exemplo, podemos ter uma afirmao relativamente a um determinado

    parmetro/caracterstica da populao. Uma vez que impossvel estudar toda a populao,

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    realiza-se um teste baseado na observao de uma amostra aleatria, procurando-se negar a

    afirmao atravs dos dados obtidos.

    1.1.10. Testes e ensaios disponveis

    Existe uma enorme bateria de ensaios disponveis actualmente (ver tabela na pg.10).

    A - Ensaios i n v i t r o

    Os ensaios moleculares (ensaios de binding) estudam a afinidade e selectividade

    dos compostos para os receptores celulares. Estes ensaios fornecem cada vez mais

    informao. Atravs da sua realizao, o composto lder pode ser encontrado.

    As alteraes que estes frmacos produzem eventualmente no sistema citocromo

    P450, encontram-se na base da criao de frmacos selectivos e que melhor se

    adaptam s caractersticas fisiolgicas de cada indivduo. a partir deste conceito

    que tem sido desenvolvido a farmacogenmica.

    O metabolismo difere de indivduo para indivduo. Como tal, errado falar de uma

    dose universal de um determinado frmaco para uma populao afectada por uma

    determinada patologia. Existem indivduos com metabolismo acelerado, normal e

    lento, produzindo respostas completamente diferentes aos frmacos e alterando os

    outcomesda teraputica.

    B - Testes de segurana

    B1 - Toxicidade aguda

    Estuda os efeitos de uma dose elevada de frmaco administrada por duas vias

    diferentes, em pelo menos duas espcies animais, determinando-se a dose para aqual 50% dos animais morrem - DL50.

    Por razes bvias, este tipo de estudos no podem ser realizado em seres

    Humanos, no existindo DL50 Humana.

    Se a DL50 e a dose teraputica (DT50) forem semelhantes, ento a evoluo da

    investigao para fases posteriores estar comprometida.

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    Normalmente, a DL50 estudada em ratinhos, uma vez que estas cobaias so

    fceis de criar e requerem uma menor concentrao de frmaco (doses menores),

    o que em termos econmicos relevante para o laboratrio.

    B2 - Toxicidade sub-aguda

    So ensaios executados num perodo de 4 semanas a 3 meses, que estudam as

    alteraes de comportamento de pelo menos duas espcies animais (coelho,

    ratinho, rato, etc.), resultantes da administrao de trs doses diferentes de

    frmaco. Posteriormente, todos os rgos so isolados e estudados. Quanto maior

    for o tempo de utilizao previsto para o frmaco, maior ser o tempo necessrio

    para a realizao destes ensaios.

    B3 Toxicidade crnica

    Estes testes possuem a durao de cerca de 6 meses ou mais, sendo executados

    em roedores e no roedores. Estudam-se os eventuais efeitos sobre o aparelho

    reprodutor, efeitos carcinognicos e mutagnicos (teste de Ames estuda a

    estabilidade gentica e as mutaes de culturas bacterianas sobre as quais se

    inocula os compostos em estudo).

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    10FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Mtodos experimentais

    ou rgos alvoTecidos ou espcies Administrao Estudo

    Molecular

    Ligao ao receptor

    Ex.: -adrenoceptores

    Fraces de membrana celular

    provenientes de rgos ou culturas

    celulares;

    Receptores clonados.

    In vitro

    Selectividade e afinidade a

    receptores;

    Actividade enzimtica

    Ex.: Tirosina hidroxilase,

    dopamina-3-hidroxilase,

    monoaminoxidase

    Nervos simpticos;

    Glndula adrenal;

    Enzimas purificadas;

    In vitroSelectividade e inibio de

    enzimas;

    Citocromo P450Veias sanguneas, corao, pulmes,

    lio (rato e porquinhos da ndia);In vitro

    Inibio enzimtica;

    Efeitos no metabolismo do

    frmaco;

    Celular

    Funo celular In vitro

    Evidencias de actividade no

    receptor - agonismo ou

    antagonismo;

    Tecidos isolados In vitro

    Efeitos na contraco e

    relaxamento vascular,

    selectividade para os receptores

    vasculares, efeitos noutros

    msculos lisos;

    Modelos de doenas/sistemas

    Presso sanguneaCes e gatos (anestesiados) Parentrica Alteraes diastlicas e sistlicas;

    Ratos hipertensos (conscientes) Oral Efeitos antihipertensivos;

    Efeitos cardacos

    Ces (conscientes) Oral Electrocardiografia;

    Ces (anestesiados) ParentricaEfeitos inotrpicos, efeitos

    cronotrpicos, outputcardaco,

    resistncia perifrica total;

    Sistema nervoso

    autnomo perifricoCes (anestesiados) Parentrica

    Efeitos na resposta de um

    frmaco conhecido, estimulao

    elctrica dos nervos autonmicos

    centrais e perifricos;

    Efeitos respiratrios Ces e porquinhos da ndia Parentrica

    Efeitos na taxa de respirao,

    efeitos na amplitude do tnus

    bronquial;

    Actividade diurtica Ces

    Parentrica e

    oral

    Natriurese, diurese de potssio,

    diurese de gua, fluxo sanguneo

    renal, taxa de filtrao

    glomerular;

    Efeitos gastrointestinais Ratos OralSecreo e mobilidade

    gastrointestinal;

    Hormonas circulantes,

    colesterol, acar

    sanguneo

    Ratos e cesParentrica e

    oralConcentrao srica;

    Coagulao sangunea Coelhos Oral

    Tempo de coagulao, retraco

    do cogulo, tempo da

    protrombina;

    Sistema nervoso central Ratos e ratinhos

    Parentrica e

    oral

    Grau de sedao, relaxamento

    muscula, actividade motora,estimulao;

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    11FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Questionrio

    1. Complete o seguinte quadro:

    FaseDurao da

    amostra

    Quem? Porqu?

    Fase I

    Fase II

    Fase III

    Fase IV

    2.O que entende por hiptese nula?

    3.O que entende por ensaios clnicos duplamente cegos?

    4.O que entende por ensaios clnicos abertos?

    5.Onde so realizados os ensaios clnicos de fase II?

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    12FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    6.Onde so realizados os ensaios clnicos de fase IV?

    7.Que tipo de testes de segurana conhece? Quais as suas caractersticas?

    8.Quais os factores a considerar quando se realizam ensaios clnicos?

    9.O que entende por semana washout?

    10.O que entende por ensaios de ocultao simples ou ensaios cegos?

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    13FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    CAPITULO IIPATOLOGIAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

    Perturbaes do humor

    Depresso no contexto da doena bipolar

    Perturbaes da ansiedade

    Psicoses

    Epilepsia

    Doena de Parkinson

    Demncia tipo Alzheimer

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    14FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2 - PERTURBAES DO HUMOR

    A definio de humor abrange diferentes conceitos como a disposio vital, o estado de

    nimo, passando pelo afecto fundamental e actividade holotmica de base.O humor capaz de alterar todas as restantes funes do organismo humano.

    Normalmente existe uma variao de humor natural ao longo do dia, estao do ano, etc. No

    entanto, quando uma das fases se prolonga ou quando existe uma mudana brusca do humor,

    este comportamento considerado anormal. Como tal, a intensidade e o tempo so dois aspectos

    extremamente importantes na avaliao do estado de humor.

    2.1. Tipos de perturbaes do humor

    Depresso major;

    Doena bipolar;

    Desordens distmicas;

    Desordens ciclotmicas;

    Perturbaes de humor desencadeadas por frmacos.

    o Bloqueadores ;

    o Reserpina provoca depresso reactiva ao diminuir as reservas de

    aminas nas vesculas presentes nos terminais sinpticos;

    o Interfero 2b utilizado na teraputica da Hepatite C, podendo

    causar depresso e tendncias suicidas nos doentes. Normalmente

    so prescritos a estes pacientes antidepressivos como profilticos de

    possveis episdios depressivos que possam insurgir;

    o Corticides;

    o Ribavirina;

    o Outros;

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    15FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2.2.Etiologia

    2.2.1. Hipteses fisiopatolgicas

    Am in as b iog n icas( s e r o t o n i n a , n o r a d r e n a l i n a e d o p am i n a )

    A teoria monoaminrgica [1968] estabelece uma relao entre a concentrao

    de aminas no organismo e o humor. Esta teoria foi elaborada quando se registou

    que a administrao de reserpina (um inibidor do armazenamento de aminas

    neurotransmissoras nas vesculas dos terminais neuronais pr-sinpticos) induzia

    diminuio do humor. Assim sendo, quando existe uma diminuio na concentrao

    de aminas ocorre uma diminuio do humor e vice-versa. No entanto, foi registado

    posteriormente que esta relao no era linear.

    Em indivduos deprimidos ocorre diminuio da percentagem dos metabolitos

    dos neurotransmissores excretados pela urina (ex.: diminuio do cido 5-

    hidroxiindolactico, metabolito da serotonina).

    Reg u lao neu ro en dc r i n a

    Existe uma regulao neuroendcrina do humor. Verifica-se que indivduos

    deprimidos possuem o eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal muito excitado,

    resultando no aumento da concentrao plasmtica de cortisol.

    S o n o

    Depresso

    Recorrente Episdio nicoPersistente

    Distmica BipolarUnipolar

    Severa:desordem bipolar

    afectiva

    Moderada:ciclotmica

    Doenadepressivarecorrente

    Desordemafectiva sazonal

    Pequenosepisdios

    depressivosrecorrentes

    Episdio depressivo

    (diferentes graus

    de severidade)

    Mistura de

    depresso com

    ansiedade

    + Ansiedade

    (+) Mania (-) Mania

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    16FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Existem vrias fases durante o sono, das quais se sobressai a fase REM (rapid

    eye movement). Indivduos que sofrem de depresso vem o seu tempo de sono

    diminudo. Ocorre uma diminuio do perodo de tempo entre o incio do sono e a

    entrada na fase REM. Estes doentes sofrem constantes interrupes do sono

    durante a noite. Consequentemente, este no reparador.

    Ex.: Insnia do deprimido insnia tardia.

    Insnia inicial tpica da ansiedade.

    Na doena bipolar, fase manaca, encontra-se descrita reduo do tempo de

    sono, consequncia da prpria doena. Esta reduo no semelhante ao que

    ocorre com os indivduos depressivos. Isto porque os indivduos com mania

    afirmam no precisar de dormir uma vez que no sentem falta. Na fase manaca

    estes doentes chegam a dormir apenas 2 a 3 horas por dia.

    Ge nt i ca

    Existe uma relao directa das patologias, do foro psiquitrico com factores

    hereditrios. Verifica-se que filhos de pais com depresso apresentam 10-15% de

    probabilidades de a desenvolver. Nos gmeos unizigticos e bizigticos estaprobabilidade sobe para 50% e 20% respectivamente.

    Alteraes do HumorProbabilidade de

    desenvolvimento na criana

    Doenas depressivas

    Um dos pais

    Gmeo monozigtico

    Gmeo dizigtico

    10-13%

    50%

    10-25%

    Doenas bipolares

    Um dos pais

    Pais

    Gmeo monozigtico

    Gmeo dizigtico

    25%

    50-75%

    30-90%

    5-25%

    N e u r o a n a t o m i a

    Alteraes anatmicas (ex.: cancro) do sistema lmbico provocam alteraes do

    humor.

  • 7/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia

    17/222

    A P O N T A M E N T O S

    17FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    K i n d l i n g

    Termo que designa uma irritabilidade elctrica neuronal. Ao sujeitar ratinhos a

    um estmulo elctrico dirio de baixa voltagem, gera-se uma perturbao no

    sistema nervoso por alterao da condutncia das membranas. Esta uma das

    formas, utilizadas pelos investigadores, para induzir epilepsia em cobaias. Na

    depresso parecem existir tambm alteraes elctricas muito subtis em pessoas

    facilmente irritveis. Este fenmeno estar provavelmente relacionado com as

    alteraes do humor e da personalidade.

    2.2.2. Hipteses ou teorias psicossociais

    Teoria Psicanaltica (Psicanlise);

    Teoria Psicodinmica;

    Teoria Cognitiva (Triad of Aaron Beck) o negativismo

    do Prprio, o negativismo do Mundoe o negativismo

    do Futuro;

    Learned helplessness pessoas que aprendem a

    viver sem esperana e a no sonhar ou esperar algo de

    bom na vida.

    Stressfull life events situaes de stress intenso

    como a morte de um pai ou me, representa um evento

    extremamente marcante, sobretudo quando ocorre na

    infncia (idade

  • 7/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    A P O N T A M E N T O S

    18FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2.3. Depresso

    Na Unio Europeia, as formas mais comuns de doena mental so os sindromas ansiosos e

    a depresso. Segundo alguns estudos, em 2020 a depresso constituir a primeira causa de

    morbilidade no mundo desenvolvido. Contudo, existem variaes importantes entre os estados

    membros. Como exemplo cita-se o nmero de suicdios por 100 000 habitantes, que vai de 44 na

    Litunia para 3,6 na Grcia, enquanto que o nmero de internamentos no voluntrios em

    estabelecimentos psiquitricos 40 vezes mais elevado na Finlndia que em Portugal.

    Tendo em considerao a sua elevada prevalncia (cerca de 10% da populao) e a sua

    gravidade, a depresso constitui um importante problema de sade pblica. O primeiro episdio

    ocorre normalmente entre os 30-40 anos de idade.

    O diagnstico da depresso no linear uma vez que existem doenas orgnicas que

    podem mimetizar sintomatologia depressiva.

    Torna-se ento necessrio excluir todas as

    possibilidades antes de iniciar a teraputica

    antidepressiva. Existem guidelines que ajudam

    ao diagnstico correcto. Estas referem quenum intervalo de 2 semanas devem estar

    presentes 5 ou mais sintomas, existindo uma

    alterao do humor em relao ao passado

    (ver pg. 153).

    Uma depresso reactiva uma

    depresso que se deve a algo perfeitamente

    identificvel (ex.: morte de algum querido).

    No entanto, na depresso major(endgena), o

    doente desconhece a causa dos sentimentos e

    sintomas que apresenta. A depresso pode

    ainda atingir determinados patamares de

    gravidade, assumindo caractersticas psicticas.

    On the Threshold of Eternity

    Vincent Van Gohg

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    A P O N T A M E N T O S

    19FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Nota: 15% dos indivduos com depresso major tentam o suicdio.

    Normalmente resolve-se espontaneamente, mas em 50% dos casos ocorre recorrncia

    aps um perodo de 2 anos. Como tal, o tratamento da depresso extremamente importante,

    de forma a precaver recadas.

    2.3.1. Sintomatologia

    Humor deprimido;

    Anedonia corresponde perda da capacidade de sentir prazer, caracterstica dos

    estados gravemente depressivos;

    Reduo do peso (se o indivduo no estiver a praticar dieta) pode tambm

    ocorrer aumento do peso, mas a primeira situao a mais comum;

    Insnia ou hipersnia durante o dia;

    Alteraes psicomotoras;

    Perda de energia ou fadiga;

    Sensao que no vale nada;

    Dificuldade de concentrao;

    Pensamentos recorrentes de morte.

    O perfil das doenas mentais segue um de dois caminhos:

    Doenas neurticas ou neuroses o doente identifica e sabe que est doente;

    Doenas psicticas ou psicoses o doente no reconhece a sua doena;

    No entanto, este aspecto nem sempre to linear. Em certos casos, doentes neurticos

    passam a ter sintomas de doenas psicticas (ex.: delrios, alucinaes).Tipo Caractersticas do diagnstico Notas

    Reactiva

    Perda (eventos marcantes), doena (enfarte

    do miocrdio, cancro), frmacos e outras

    substncias (antihipertensivos, lcool,

    hormonas), outras desordens psiquitricas

    (doena senil).

    Corresponde a mais de 60% de todas as depresses.

    Sindrome depressivo usual: depresso, ansiedade,

    queixas corporais, tenso, culpa. Pode resolver-se

    espontaneamente ou aps tratamento.

    Depresso

    major

    (endgena)

    Eventos adversos no adequados ao grau de

    depresso. Autnomo (no responde s

    mudanas na vida). Pode ocorrer em

    qualquer idade (desde a infncia at 3

    idade). Pode ser determinada biologicamente

    (histria familiar).

    Corresponde a cerca de 25% de todas as depresses.

    Sindrome depressivo usual mais sinais vitais: ritmos de

    sono, actividade motora, libido e apetite anormais.

    Normalmente responde especificamente a

    antidepressivos ou a electroconvulsoterapia. Tem

    tendncia a ocorrer recorrncias durante a vida.

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    A P O N T A M E N T O S

    20FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2.3.2.OSuicdio

    - Existncia de um plano j formulado, muitas vezes baseado em filmes;

    - As tentativas srias anteriores de suicdio constituem um forte factor de risco;

    - Sintomas psicticos;

    - Ingesto simultnea de medicamentos e lcool;

    - Mais frequente em indivduos caucasianos do sexo masculino, em idade mais

    avanada;

    - Indivduos com doenas graves;

    - Perda recente de algum querido e/ou profundo desespero;

    - Isolamento social.

    Por vezes, a prpria terapia pode ser uma faca de dois gumes. Os doentes com depresso

    avanada no possuem foras nem vontade para nada, nem mesmo para cometer suicdio.

    Quando o diagnstico realizado, iniciam normalmente uma teraputica farmacolgica com

    antidepressivos. Nas fases iniciais do tratamento estes pacientes tornam-se mais activos, mas

    mantm os sintomas de depresso. Como tal, a teraputica, se por um lado os ajuda a terem

    mais foras para seguir na vida, por outro pode constituir o impulso que o doente necessitava

    para cometer suicdio. Isto verifica-se em vrios hospitais, onde existem doentes que concretizam

    o suicdio, geralmente 2 semanas aps o incio da teraputica.

    Bipolar afectiva

    (depresso-

    mania)

    Caracterizado por episdios de mania

    cclicos. Apenas mania (raro), apenas

    depresso (ocasional), depresso e mania

    (mais comum).

    Corresponde a cerca de 10-15% de todas as depresses.

    Pode ser mal diagnosticado como endgena se os

    episdios manacos forem ocultados. O carbonato de

    ltio estabiliza o humor. A mania pode tambm requerer

    frmacos antipsicticos. A fase depressiva tratada com

    antidepressivos.

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    A P O N T A M E N T O S

    21FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2.3.3. Caso Clnico

    M.J. uma mulher de 38 anos que se dirigiu ao Centro de Sade da sua rea de

    residncia com queixas de dores nas costas e fadiga, com 2 meses de durao. Um exame fsico

    e laboratorial completo no demonstrou qualquer anormalidade. Um dilogo mais aprofundado

    revelou que M.J. comeou a perder o interesse por quase todas as suas actividades usuais

    (igreja, lavores, jogos de bridge semanais, etc.) durante o mesmo perodo. O facto de ter ganho

    o ltimo torneio de bridge no trouxe qualquer melhora para o seu esprito. M.J. tambm tem

    tido dificuldades em preparar diariamente o jantar para a sua famlia, por se sentir exausta e de

    qualquer forma, nada sabe bem; como resultado, M.J. perdeu cerca de 6 kg no ltimo ms. A

    famlia comentou a sua irritabilidade crescente, que ela prpria atribui ao facto de no dormir

    bem e acordar regularmente s 4h da manh. M.J. sente-se mal por andar sempre to irritada e

    no desempenhar as suas tarefas domsticas como era costume, dizendo mesmo que no

    merece ser me. A paciente no tem ideao suicida, nem histria de distrbio emocional. A sua

    histria clnica anterior no significativa e no faz actualmente qualquer medicao.

    Diagnstico:Depresso, episdio isolado, com melancolia.

    2.3.4. Tratamento

    O tratamento tem como objectivo principal a reduo dos sintomas, das recorrncias e

    eventualmente do suicdio. Em todo o caso, a relao do doente com o seu mdico, familiares e

    amigos de extrema importncia para o sucesso da teraputica instituda.

    Apenas em casos muito severos se recorre hospitalizao destes doentes.

    O doente deve ser informado sobre todos os aspectos da sua doena e tratamento. Para

    alm disso, deve ser feito um aconselhamento ao doente, no sentido de diminuir o stress, o

    consumo de lcool, entre outros.

    A escolha do tratamento deve ser baseada em vrios aspectos.

    Experincia do doente

    Farmacogentica

    Histria familiar de resposta aos antidepressivos

    Situao:

    Depresso reaccional ligeira

    Psicoterapia de suporte;

    Farmacoterapia de curta durao;

  • 7/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    A P O N T A M E N T O S

    22FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Depresses graves, com grande inibio

    psicomotora, risco de suicdio ou depresses

    resistentes teraputica

    Electroconvulsoterapia;

    Predomnio da insnia, inquietao e ansiedade Frmacos sedativos;

    Grande inibio psicomotora Frmacos mais desinibidores;

    Caractersticas do doente Actividade anticolinrgica;

    Depresses melanclicas

    Antidepressores tricclicos (TCAs), inibidores

    selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs)

    e electroconvulsoterapia;

    Depresses atpicas Inibidores da monoaminoxidase (iMAOs);

    Depresses psicticasElectroconvulsoterapia ou combinao de

    antidepressivo com antipsicticos ;

    Potencial de interaces medicamentosas

    Reaces adversas

    Custos

    Prioridades:

    Rapidez do efeito Farmacoterapia e electroconvulsoterapia;

    Eficcia

    A eficcia sempre a longo prazo. Pode ser

    necessrio combinar farmacoterapia com

    psicoterapia;

    Toxicidade do tratamento

    Custo Farmacoterapia e electroconvulsoterapia;

    2.3.4.1. Tratamento farmacolgico

    Os antidepressivos so frmacos com potencial de habituao e dependncia praticamente

    nulos, que possuem vrias indicaes teraputicas:

    Depresso;

    Ansiedade;

    Neurose obcessiva-compulsiva;

    Stress ps-traumtico;

    Fobias; Ataques de pnico;

    Distrbios alimentares;

    Dor crnica.

    Os seus efeitos (aumento dos nveis de noradrenalina, serotonina e dopamina em menor

    escala) apenas se fazem sentir ao fim de 2 a 3 semanas, devido necessidade de ocorrer

    alteraes adaptativas secundrias (ex.: dow-regulation e up-regulation).

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    A P O N T A M E N T O S

    23FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Os antidepressivos possuem uma taxa de eficcia na ordem dos 60%. No entanto, sabe-se

    que 30 a 40% dos resultados obtidos resultam de efeito placebo.

    A durao mdia do tratamento base de antidepressivos depende da resposta e da

    histria clnica anterior, devendo a teraputica ser reavaliada ao fim de 2 meses. Normalmente

    registada uma resposta favorvel de 75%. O tratamento pode prolongar-se por 4 a 9 meses aps

    o registo da remisso dos sintomas ou tornar-se crnico em doentes com dois ou mais episdios

    de depresso. Neste ltimo caso, devido ao prolongamento da teraputica, a dose de

    antidepressivo institudo deve ser diminuda.

    A) Antidepressivos tricclicos (TCAs)

    Constituem frmacos eficazes em todos os tipos de depresso, sobretudo na depresso

    majorsevera com melancolia, actuando atravs da inibio no selectiva das bombas de

    recaptao das monoaminas (noradrenalina, serotonina e dopamina em menor escala).

    Antagonizam ainda os receptores adrenrgicos 1, histaminrgicos e muscarnicos ps-

    juncionais.

    Dentro desta classe, as aminas secundrias (Nortriptilina, Doxepina) so as mais

    potentes inibidoras da recaptao de noradrenalina. Distinguem-se ainda pelas diferenas

    farmacocinticas. Relativamente s aminas tercirias, estas so mais potentes na inibio

    da recaptao de serotonina.

    Como reaces adversas citam-se: sedao; efeitos anticolinrgicos (reteno urinria,

    quadros confusionais, aumento da presso intra-ocular, mucosas secas, obstipao);

    efeitos simpaticomimticos (tremor e insnia); hipotenso ortosttica, alteraes do ritmo

    cardaco; agravamento de diabetes pr-existente, aumento de peso (devido ao

    bloqueio dos receptores histamnicos H1), sudao excessiva, disfuno sexual. As

    intoxicaes agudas so frequentes e potencialmente fatais.

    Etanol e outrosdepressores do SNCHipertenso, hiperpirexia,

    convulses e comaTCAsiMAOs

    Sedao

    txica

    ASSOCIAO

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    A P O N T A M E N T O S

    24FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Como provocam sedao, devem ser administrados noite. Quanto aos efeitos

    simpaticomimticos, poder ser administrado um Bloqueador (ex.: Propranolol) ou

    Lorazepam. Para contrariar o aumento do peso, a alimentao dever ser devidamente

    controlada. J no que diz respeito disfuno sexual, poder ser negociado com o

    paciente a possibilidade de fazer uma pausa durante alguns dias (week end-holiday).

    Interaces: simpaticomimticos, hormonas tiroideias, pimozida, antiarritmicos, anti-

    histamnicos, anticolinrgicos, fenotiazinas, entre outros.

    B) Inibidores selectivos da recaptao da serotonina (SSRIs)

    Estes frmacos possuem eficcia semelhante aos TCAs na depresso major. So mais

    seguros em casos de intoxicao, no antagonizando os receptores 1, histaminrgicos ou

    muscarnicos ps-juncionais.

    Possuem um tempo de semi-vida elevada, devendo decorrer pelo menos 5 semanas de

    washout para a fluoxetina (restantes: 2 semanas) entre a interrupo da teraputica e o

    incio da teraputica com um iMAO.

    Dados sobre um elevado nmero de mulheres grvidas expostas no indicam um

    efeito teratognico da fluoxetina. A fluoxetina pode ser utilizada durante a gravidez, mas

    com precauo, especialmente durante o final da gravidez ou imediatamente antes do

    incio do trabalho de parto, visto terem sido notificados os seguintes efeitos no recm-

    nascido: irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente, dificuldade de suco e em

    dormir.

    Os SSRIs possuem menos efeitos secundrios que os TCAs e os iMAOs (ausncia de

    efeitos colaterais de natureza anticolinrgica e cardiovascular). No entanto, podem causar

    alteraes gastrointestinais e sexuais. Como reaces adversas citam-se ento: alteraes

    gastrointestinais, anorexia, perda de peso, reaces de hipersensibilidade (incluindo

    anafilaxia), xerostomia, ansiedade e irritabilidade, disfuno sexual (impotncia); mais

    raramente convulses, doenas do movimento (discinsia oromandibular com Paroxetina);

    Am i t r i p t i l in a , Am o x a p i n a , Cl o m i p r a m i d a , D e s i p r a m i n a , D o x e p i n a , I m i p r a m i n a , N o r t r i p t i l in a ,

    P r o t r i p t i l i n a , T r i m i p r a m i n a

  • 7/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    A P O N T A M E N T O S

    25FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    sndroma da serotonina (mioclonos, agitao, cibras abdominais, hiperpirexia,

    hipertenso, potencialmente fatal) e prolongamento do tempo de protrombina.

    Esto descritas interaces com frmacos neurolpticos (ex.: Haloperidol), TCAs,

    alguns antagonistas e antiarritmicos, devido inibio do citocromo P450 pela

    fluoxetina.

    C) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina

    Parecem ser mais eficazes no que diz respeito reinsero social de doentes em

    remisso.

    Possui fraco efeito sobre a recaptao de 5-HT, moderada aco anticolinrgica e

    efeitos secundrios menos graves.

    Pode constituir uma alternativa aos SSRIs.

    D)Inibidores selectivos da recaptao da dopamina

    Estes frmacos possuem fraca aco sobre a recaptao de NA ou 5-HT e moderado

    efeito anticolinrgico. So estimulantes do SNC, utilizados na depresso e na desabituao

    tabgica. As reaces adversas aumentam com a dose, citando-se: enjoo, xerostomia,

    sudao, tremor, agravamento da psicose,

    E) Inibidores selectivos da recaptao da noradrenalina e serotonina

    Possuem baixa afinidade para os receptores adrenrgicos, histaminrgicos e

    muscarnicos ps-juncionais. Como tal, apresentam um bom perfil para os casos de

    pacientes que no respondem teraputica com TCAs.

    Como reaces adversas citam-se: nuseas, vmitos, obstipao, xerostomia, insnia,

    tonturas, trmula, hipertenso e alteraes sexuais.

    Ci t a lo p r a m , E sc i t a lo p r a m , F lu o x e t i n a , F lu v o x a m i n a , P a r o x e t i n a , S e r t r a l i n a

    M a p r o t i l i n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 2g e r a o ) , Re b o x e t i n a ( E d r o n a x )

    B u p r o p i o n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 2 g e r ao )

  • 7/22/2019 Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    26FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    F) Inibidores irreversveis da MAO no selectivos

    Inibem os enzimas MAO (monoaminoxidase A e B), aumentando as reservas citoslicas

    de noradrenalina e serotonina nos terminais neuronais. Quando aplicados num quadro

    normal sem depresso no exercem os seus efeitos. Apenas so activos em estados de

    depresso sria, humor reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao

    psicomotora, hipersensibilidade rejeio, depresso atpica.

    As principais reaces adversas deste grupo prendem-se com a inibio da MAO

    heptica. Quando esta bloqueada, as aminas da dieta no so metabolizadas, podendo

    atingir o SNC onde causam hipertenso aguda descontrolada grave, que pode culminar em

    morte por hemorragia cerebral. Esta reaco adversa conhecida pela reaco do queijo,

    uma vez que este rico em aminas simpaticomimticas como a tiramina. Deve-se alertar

    os pacientes para adoptarem uma dieta que exclua alimentos ricos em aminas como

    queijo, enchidos, favas, entre outros. Para alm disso, podem tambm ser incompatveis

    com outros frmacos metabolizados pela MAO. Isto porque ao serem co-administradosexiste risco de overdose (ex.: anfetaminas ou petidina) e por outro lado, pode ocorrer

    interaco com frmacos que possuam ou promovam a libertao de aminas

    simpaticomimticas (ex.: Antidepressivos tricclicos, antigripais). Por isso, os inibidores da

    MAO so raramente utilizados como 1 opo no tratamento de quadros de depresso.

    Outras reaces adversas descritas incluem: perturbaes do sono, aumento do peso,

    hipotenso postural e perturbaes sexuais (Fenelzina).

    G) Inibidores reversveis da MAO-A

    A inibio selectiva da MAOApermite aumentar os nveis de noradrenalina, serotonina

    e dopamina. provvel que apresentem melhor resposta em doentes com humor

    reactivo, irritabilidade, hiperinsnia, hiperfagia, agitao psicomotora, hipersensibilidade

    rejeio, depresso atpica.

    Cl o r g i l i n a , F e n e l z in a , I p r o n i a zi d a , I s o c a r b o x a z i d a , T r a n i l c ip r o m i n a

    M i l n a c i p r a n o , V e n l a f a x i n a ( a n t i d e p r e s s i v o d e 3 g e r a o )

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    27FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Tal como os inibidores no selectivos da MAO, apresentam tambm risco de

    desencadear crises hipertensivas com a ingesto de alimentos ricos em tiramina, mas em

    menor grau, uma vez que a inibio selectiva.

    Como reaces adversas citam-se: boca seca, vertigens, aumento de peso, insnia,

    hipotenso ortosttica, disfuno sexual, agitao, estados confusionais, aumento das

    transaminases.

    No devem ser co-administrados com SSRIs pelo risco de sndroma da serotonina (que

    pode assemelhar-se ao sndrome neurolptico maligno e ser diagnosticado como tal), nem

    com TCAs pelo risco de efeitos hiperadrenrgicos.

    H) Outros antidepressivos

    FRMACO CARACTERSTICAS

    Mirtazapina

    (antidepressivo

    de 3 gerao)

    - Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2pr-juncionais centrais e dos receptores 5-HT2e 5-

    HT3e histaminrgicos;

    - Pode causar sonolncia, aumento do apetite e do peso (devendo-se por isso fazer uma dieta

    alimentar) e enjoo.

    Trazodona

    (antidepressivo

    de 2 gerao)

    - Inibe a recaptao de serotonina;

    - Antagonista dos receptores 5-HT2Aps-juncionais e histamnicos;

    - Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao.

    Mianserina

    - Antagonista dos auto- e hetero-receptores 2pr-juncionais centrais;

    - Reaces adversas semelhantes s dos antidepressivos tricclicos;

    - Podem surgir alteraes hematolgicas, principalmente nos idosos.

    Nefazodona

    (antidepressivo

    de 3 gerao)

    - Antagonista da recaptao de noradrenalina e serotonina;

    - Antagonista dos receptores 5-HT2Aps-juncionais;

    - Provoca sonolncia, enjoo, insnia, nuseas e agitao.

    Mo c l o b e m i d a , P i r l i n d o l

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    A P O N T A M E N T O S

    28FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Bloqueia a recaptao de:

    Frmaco SedaoAco

    antimuscarinica5-HT NA Dopamina

    AMITRIPTILINA +++ +++ +++ ++ 0

    AMOXAPINA ++ ++ + ++ +

    BUPROPIONA 0 0 +,0 +,0 +

    CITALOPRAM 0 0 0 0 0

    CLOMIPRAMINA +++ ++ +++ +++ 0

    DESIPRAMINA + + +++ +++ 0

    DOXEPINA +++ +++ + + 0

    FLUOXETINA + + 0,+ 0,+ 0,+

    FLUVOXAMINA 0 0 +++ 0,+ 0,+

    IMIPRAMINA ++ ++ +++ ++ 0

    MAPROTILINA ++ ++ 0 +++ 0

    MIRTAZAPINA +++ 0 0 0 0

    NEFAZODONA ++ +++ 0,+ 0 0

    NORTRIPTILINA ++ ++ +++ ++ 0

    PAROXETINA + 0 +++ 0 0

    PROTRIPTILINA 0 ++ ? +++ ?

    SERTRALINA + 0 +++ 0 0

    TRAZODONA +++ 0 ++ 0 0

    VENLAFAXINA 0 0 ++ ++ 0,+

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    29FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    2.3.4.1.1. Riscos da utilizao de antidepressivos na gravidez e lactao

    Frmaco BIO DISP(%)

    Ligao aProt. Plasm.

    (%)T1/2(H) Metabolitos activos

    [Teraputicas]plasmticas(ng/mL)

    AMITRIPTILINA 31-61 82-96 31-46 Nortriptilina 80-200

    AMOXAPINA n.d. n.d. 8 7-,8-Hidroxi n.d.

    BUPROPIONA 60-80 85 14-37Hidroxi, triohidro,

    eritrohidro25-100

    CITALOPRAM 51-93 70-80 23-75 Desmetil n.d.

    CLOMIPRAMINA n.d. n.d. 22-84 Desmetil 240-700

    DESIPRAMINA 60-70 73-90 14-62Hidroxi,

    triohidro,eritrohidro>125

    DOXEPINA 13-45 n.d. Ago-24 Desmetil 30-150

    ESCITALOPRAM 80 56 27-59 5-Desmetil n.d.

    FLUOXETINA 70 94 24-96 Norfluoxetina n.d.

    FLUVOXAMINA >90 77 Jul-63 Nenhum n.d.

    IMIPRAMINA 29-77 76-95 Set-24 Desipramina >180MAPROTILINA 66-75 88 21-52 Desmetil 200-300

    MIRTAZAPINA n.d. n.d. 20-40 Desmetil n.d.

    NEFAZODONA 15-23 98 02-AbrHidroxi, m-clorofenil,

    piperazinan.d.

    NORTRIPTILINA 32-79 93-95 18-93 10-hidroxi 50-150

    PAROXETINA 50 95 24 Nenhum n.d.

    PROTRIPTILINA 77-93 90-95 54-198 n.d. 70-170

    SERTRALINA n.d. 98 22-35 Desmetil n.d.

    TRAZODONA n.d. n.d. 04-Setm-cloro-, fenil-,

    piperazinan.d.

    VENLAFAXINA n.d. 23-30 04-Out O-Desmetil n.d.

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    A P O N T A M E N T O S

    30FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    A Teratognese

    Nem os antidepressivos tricclicos nem os inibidores selectivos da recaptao de

    serotonina so associados a efeitos teratognicos srios.

    A exposio fluoxetina ou a TCAs no parece afectar o QI global, o

    desenvolvimento comportamental nem a linguagem das crianas.

    Existe pouca informao disponvel acerca da segurana dos inibidores da

    monoaminoxidase, bupropiona, nefazodona, trazodona e outros antidepressivos mais

    novos na gravidez.

    Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30

    B - Toxicidade neonatal

    Os neonatos expostos no tero a TCAs podem apresentar sintomas usualmente

    leves e transitrios. O tratamento com TCAs ao longo da gravidez pode ocasionar

    sndrome de retirada no neonato com mioclonias, convulses transitrias, taquipnia,

    taquicardia, irritabilidade e sudorese profusa. Pode ser ainda registado obstipao

    intestinal e reteno urinria como consequncia de efeitos anticolinrgicos.

    Os SSRIs podem ocasionar hipotonia, dificuldade na alimentao, hipoglicmia,

    hipotermia e agitao.

    Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30

    C Lactao

    A paroxetina, sertralina e nortriptilina apresentam, normalmente, nveis

    plasmticos no recm-nascido extremamente baixos ou indetectveis. No foram

    registadas reaces adversas nos lactentes com essas medicaes.

    A fluoxetina pode atingir nveis plasmticos altos no recm-nascido, causando

    vmitos, diarreia, clicas e diminuio do sono. Existem evidncias de que a fluoxetina

    que passa para o leite materno pode causar diminuio da curva peso-crescimento, com

    uma mdia de 392 gramas a menos no 6. ms.

    Adaptado dehttp://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0,30 de Outubro de 2006-10-30

    2.3.4.1.2. Perda de eficcia com o tempo

    http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0http://virtualpsy.locaweb.com.br/destaque_janela.php?cod=537&cor=#D3E5D0
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    A P O N T A M E N T O S

    31FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Avaliao da adeso teraputica;

    Aumentar a dose do antidepressivo;

    Descontinuao do frmaco escolhido, por outro;

    Associar teraputica, frmacos que aumentem a eficcia da teraputica

    farmacolgica seleccionada:

    o Amantadina;

    o Buspirona;

    o Pindolol.

    2.3.4.2. Tratamento no farmacolgico

    A) Fototerapia

    Estudos demonstraram existir uma relao entre a

    exposio luz solar e as variaes do humor. Isto porque

    a luz estimula a produo de melatonina, uma substncia

    que interfere no humor.

    Devido localizao geogrfica, os pases Nrdicos

    so abrangidos por perodos longos sem luz solaralternados com perodos sem noite, favorecendo o

    aparecimento de depresses sazonais. Estas condies

    parecem estar relacionadas com as elevadas taxas de

    depresso nestes pases.

    A fototerapia recomendada em indivduos que

    possuem desordens afectivas sazonais, perturbaes do

    ritmo-circadianas ou problemas oftalmolgicos ligeiros.

    B)Electroconvulsoterapia

    A electroconvulsoterapia a melhor teraputica disponvel para doentes com depresso

    em fase muito avanada, quando existe necessidade de resposta rpida (risco de suicdio) ou

    quando existem riscos (gravidez) ou falha da resposta de outros tratamentos, possuindo eficcia

    e segurana comprovadas.

    Electroconvulsoterapia

    Fototerapia

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    A P O N T A M E N T O S

    32FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Os choques induzidos provocam libertao de aminas no organismo humano, melhorando

    o prognstico da patologia.

    Indivduos com presso intracraneana elevada, leses cerebrais, enfarte do miocrdio

    recente, hemorragia intracerebral recente ou condies vasculares instveis no podem ser

    submetidos a esta teraputica.

    As principais reaces adversas descritas so transitrias, citando-se entre elas:

    disfunes cognitivas (confuso e perturbaes da memria), disfunes cardiovasculares, apneia

    prolongada, mania, cefaleia, nuseas e miopatia.

    Podem surgir recorrncias frequentes na ausncia de farmacoterapia de manuteno.

    C)Psicoterapia

    A psicoterapia outra opo teraputica que deve ser instituda sempre que exista

    possibilidade e motivao. Dependendo da fase e do tipo de depresso, nem sempre corresponde

    teraputica de primeira opo.

    Pode ser instituda em simultneo com a farmacoterapia quando se registam respostas

    parciais s teraputicas institudas ou quando as alteraes do humor so crnicas.

    D) Erva-de-So-Joo - H i p e r ic u m p e r f o r a t u m

    Tradicionalmente esta planta foi utilizada durante

    muitos sculos, por mulheres sbias, para combater a

    melancolia e ansiedade. considerado um suplemento dos

    antidepressivos na melhoria do humor, aumentando a

    disponibilidade da serotonina, noradrenalina e dopamina

    nas sinapses neuronais. tambm popular no tratamento

    de insnia, fadiga e sintomatologia associada menopausa.

    Ohiperico o composto natural presente nesta planta responsvel pelas propriedades citadas.

    Hipericum perforatum

    Erva de S. Joo

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    A P O N T A M E N T O S

    33FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    3 - DEPRESSO NO CONTEXTO DA DOENA BIPOLAR

    A doena bipolar uma patologia caracterizada pela

    existncia de episdios de mania alternados comepisdios de depresso. Esta desordem afecta cerca de

    1% da populao dos EUA.

    Normalmente surge por volta dos 20 a 30 anos. No

    entanto, podem existir sintomas que indiciam o inicio

    desta doena na adolescncia.

    A prevalncia igual nos dois sexos. No entanto, uma

    vez diagnosticada a doena, homens e mulheres

    parecem sofrer mais de episdios manacos e depressivos, respectivamente.

    Existem critrios de diagnstico que permitem identificar esta patologia (ver anexos, pg.

    154). No episdio manaco o estado de humor marcado por uma elevao anormal e

    sustentada, caracterizada por autoestima exacerbada, diminuio do sono, distraco, excessivo

    envolvimento em actividades, entre outros.

    O diagnstico diferencial extremamente importante para identificar e separar os efeitos

    txicos causados pela administrao de estimulantes simpaticomimticos e a mania secundria

    induzida por hipertiroidismo, SIDA, desordens neurolgicas (doenas de Huntington e Wilson) e

    acidentes cerebrovasculares.

    3.1. Sintomatologia (ver pg.154)

    Elao do humor;

    Irritabilidade;

    Reduo do sono (2h/dia);

    Verborreicos abundncia de palavras com poucas ideias;

    Fuga de ideias referem no conseguir acompanhar a velocidade do pensamento;

    Distractibilidade - no so capazes de manter uma tarefa;

    Agitao psicomotora; Desinibio;

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    A P O N T A M E N T O S

    34FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Starry Night, pintado em 1889 por Vincent van Gogh, um quadro

    bastante associado s fases manacas deste pintor.

    Indiscrio sexual;

    Envolvimento excessivo em actividades que lhes do prazer;

    3.2. Caso clnico

    J. M., uma professora solteira de 30 anos de idade, natural de Inglaterra, foi arrastada

    pelos pais ao Hospital, cada um deles puxando por um brao. Quando o mdico entra na sala da

    consulta, a doente anda sem parar, cantando alto o We Are The Champions. A ateno da

    doente transfere-se rapidamente para

    outra coisa e fala sobre 8 assuntos

    diferentes durante os 2 primeiros minutos

    da consulta. Embora primeira vista J.M.

    se mostre amistosa e atrevida,

    oferecendo-se para mostrar ao mdico

    uma contuso no cimo da coxa, quando

    ele sugere a sua hospitalizao, enfurece-

    se e ameaa agredi-lo. Este episdio teve

    incio sbito h 10 dias, pouco tempo

    depois de J.M. ter rompido com o seu

    namorado. Desde essa altura passou a

    dormir somente algumas horas por noite, perdeu cerca de 4 quilos, encomendou livros escolares

    na ordem de vrios milhes de euros para os seus alunos e tem feito dzias de telefonemas

    interurbanos. Faltou s reunies escolares de preparao do novo ano lectivo e iria comear as

    aulas durante a semana seguinte. Contudo, na altura em que se realizou o exame inicial, tinha

    reservado um bilhete de avio para o Brasil, com partida marcada para algumas horas mais

    tarde.

    Diagnstico:Doena bipolar, episdio de mania.

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    A P O N T A M E N T O S

    35FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    3.3. Tratamento

    3.3.1. Ltio

    O tratamento da mania realizado atravs da administrao oral de um io inorgnico na

    forma de carbonato de ltio. O mecanismo de aco no totalmente compreendido,

    suspeitando-se que este possa interferir com a formao de inosiltrifosfato e AMPc.

    Trata-se de um frmaco importante, no s no tratamento mas tambm na profilaxia,

    apresentando uma taxa de eficcia de 70 a 80% em 1 a 2 semanas. Os efeitos teraputicos

    podem ser observados ao fim de 7-10 dias de tratamento. Durante este perodo, poder ser

    administrado Lorazepam (1 a 2mg a cada 4 horas) ou Clonazepam (0,5 a 1mg a cada 4 horas)

    para controlar a agitao.

    Esta teraputica apresenta bastantes inconvenientes, obrigando monitorizao

    sangunea semanal do frmaco, devido estreita janela teraputica, especialmente quando os

    doentes apresentam concomitantemente doena renal.

    As reaces adversas graves so raras. Como principais reaces adversas citam-se:

    nuseas, sede, poliria, hipotiroidismo, hipercalcmia, tremor, fraqueza, confuso mental,

    dificuldades de concentrao, incoordenao, ataxia e teratognese. A dose excessiva aguda

    causa confuso, convulses e disritmias cardacas. Esto ainda descritas interaces com IECAS,

    analgsicos, anti-hipertensores, cisapride, diurticos, agonistas 5-HT1, metoclopramida,

    domperidona, relaxantes musculares, parassimptico-mimticos e teofilina.

    3.3.2. Outros frmacos

    Estas teraputicas possuem bastantes efeitos adversos, como apatia excessiva, entre

    outros, pelo que os doentes tendem a rejeitar estes medicamentos.

    A - Carbamazepina

    A carbamazepina um anticonvulsivante que apresenta um espectro de reaces adversas

    descritas relacionadas essencialmente com o tubo digestivo, a pele e o sistema nervoso central.

    Deve-se realizar controlo hematolgico antes e durante o tratamento, uma vez que existe risco

    de estabelecimento de anemia aplstica e agranulocitose. A carbamazepina possui ainda aco

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    A P O N T A M E N T O S

    36FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    anticolinrgica, podendo desencadear ou agravar situaes de glaucoma e sindromas

    confusionais em doentes idosos.

    B Valproato

    Frmaco utilizado em pacientes que no respondem, respondem pouco ou no toleram a

    teraputica com ltio. Verificou-se que a sua administrao vantajosa em pacientes que

    experimentam ciclos rpidos (ex.: mais de 4 episdios por ano) ou em pacientes que apresentam

    mania disfrica.

    hepatotxico e como tal, a funo heptica deve ser avaliada antes e depois do incio da

    medicao, a intervalos curtos, durante os primeiros seis meses.

    Como reaces adversas comuns citam-se: nuseas, vmitos, tremor aumento do peso e

    trombocitopenia.

    Encontram-se descritas interaces com o lcool e outros depressores do SNC, que levam

    potenciao do efeito depressor. Anticonvulsivantes e barbitricos aumentam os seus nveis

    plasmticos quando co-administrados com valproato. A co-administrao com cido

    acetilsaliclico, dipiridamol e varfarina pode elevar o risco de hemorragia. A associao com

    clonazepam pode precipitar-se crises de ausncias. Os salicilatos e a cimetidina podem aumentar

    os nveis do valproato e a colestiramina reduz a sua absoro.

    C Antipsicticos tpicos

    Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para

    mais informaes consultar pg.73), para controlar a agitao em doentes refractrios s

    benzodiazepinas.

    Como efeitos adversos indesejveis citam-se: reaces extrapiramidais, Parkinsonismo

    induzido, distonia, acatsia e discinsias. Como tal, a utilizao destes frmacos encontra-se

    limitada.

    Cl o r o p r o m a z in a , H a l o p e r i d o l

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    A P O N T A M E N T O S

    37FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    D Antipsicticos atpicos

    Os antipsicticos atpicos podem ser importantes no tratamento da mania aguda (para

    mais informaes consultar pg. 73), para controlar a agitao em doentes refractrios s

    benzodiazepinas. Parece existir maior tolerncia, relativamente aos sintomas extrapiramidais,

    registando-se melhorias na qualidade de vida destes doentes.

    So eficazes em doses baixas, no induzindo efeitos adversos neurotxicos.

    Podem ser utilizados em monoterapia ou em combinao com estabilizadores do humor

    tradicionais (ltio, valproato de sdio) ou carbamazepina, registando-se um aumento da adeso

    teraputica por parte dos doentes bipolares.

    3.3.3. Teraputicas experimentais

    Outros anticonvulsivantes: levetiracetam, fenitona;

    Tamoxifeno;

    Mexiletine(antiarrtmico, anticonvulsivante, analgsico);

    cidos gordos W3- constituintes naturais das gorduras animais e vegetais.

    Calcitonina;

    Nota:

    Na mania podem ainda ser utilizados: a Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato,

    Benzodiazepinas como adjuvante (causando sedao), antidepressivos nas fases de depresso

    severa, devendo ser evitados no tratamento de manuteno uma vez que existe risco de

    precipitarem mania ou acelerarem a frequncia dos ciclos. A perda da eficcia com o tempo

    obriga a adopo de uma teraputica combinada.

    C lo z a p i n a , O l a n z a p i n a , Q u e t i a p i n a , Ri s p e r i d o n a e Z i p r a z i d o n a

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    A P O N T A M E N T O S

    38FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    The Scream - Edvard Munch

    4 - PERTURBAES DA ANSIEDADE

    4.1. Ansiedade

    Trata-se de uma sensao benfica e

    fundamental para a competncia social e

    profissional. No entanto, quando esta sensao

    constante e exagerada, podem-se gerar conflitos

    que perturbam gravemente o indivduo,

    evoluindo para uma situao patolgica.

    A ansiedade, enquanto estado patolgico,

    corresponde a 15-20% das diferentes situaes

    clnicas apresentadas em psiquiatria. uma

    desordem com mais semelhanas s neuroses

    que s psicoses, uma vez que o indivduo

    capaz de identificar a causa.

    A ansiedade reactiva uma ansiedade

    que se inicia devido a um acontecimento/situao perturbadora. Por exemplo, quando

    diagnosticada uma doena os pacientes geram apreenso em relao ao prognstico da mesma.

    Por outro lado, existem frmacos, como os antidepressivos (ex.: fluoxetina) que so altamente

    ansiognicos durante as primeiras semanas de administrao. por este motivo que muitos

    clnicos optam por fazer uma associao entre ansiolticos e antidepressivos.

    Caso a ansiedade seja focalizada em algo, pode evoluir para uma fobia. A fobia algo

    muito subjectivo que se caracteriza por um medo intenso focalizado num

    objecto/situao/espao.

    4.2. Ataques de pnico

    Por definio, so imprevisveis e recorrentes. Surgem instantaneamente e caracterizam-

    se por um aumento progressivo e abrupto dos sintomas durante 10 minutos. Passado cerca de 60

    minutos estes sintomas desaparecem. Podem ser facilmente confundidos com problemas

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    A P O N T A M E N T O S

    39FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    cardiovasculares, respiratrios, neurolgicos e endcrinos sendo fundamental a realizao de

    diagnstico diferencial.

    Parece existir prevalncia de ataques de pnico em determinados perodos da vida,

    nomeadamente aps a adolescncia e nos adultos jovens. No entanto, existem casos onde se

    registam vrios ataques de pnico no mesmo ano.

    Com o aumento da frequncia dos ataques, estes indivduos referem conseguir prev-los

    atravs da identificao do aumento da ansiedade.

    O doente estabelece uma ligao entre o local, situao ou acontecimento em que surgem

    os ataques de pnico, passando a evit-los. Este comportamento designado por

    comportamento de evitamento e, quando generalizado, pode conduzir restrio severa dos

    estilos de vida destes indivduos.

    4.2.1. Sintomatologia (ver pg.154)

    - Palpitaes;

    - Sensao de morte iminente;

    - Hipersudorese;

    - Tremor;

    - Sensao de falta de ar e asfixia;

    - Sensao de choque eminente;

    - Sintomatologia GI: nuseas, clicas, entre outros;

    - Alterao no equilibro motor;

    - Parestesias alterao da percepo tctil;

    - Arrepios;

    - O indivduo sente-se impotente para controlar os sintomas;

    - Rubor;

    - Sensao de levitao os doentes relatam que durante os ataques de pnico, parecem

    sair do seu prprio corpo e observar a situao de cima;

    - Tenso muscular;

    - Formigueiro nas mos.

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    A P O N T A M E N T O S

    40FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    4.2.2.Agorafobia

    Patologia frequente nos pacientes que sofrem de ataques de pnico, muito embora

    existam indivduos com ataques de pnicos mas sem agorafobia. Corresponde a um aumento da

    ansiedade ou medo adquirido e irracional relacionado com locais ou situaes onde o indivduo se

    sente desprotegido e inseguro. Os doentes relatam a sensao de que no vo conseguir escapar

    com vida dessas situaes. Tratam-se de medos agorafbicos que envolvem, tipicamente,

    determinados grupos caractersticos de situaes: estar fora de casa no acompanhado, estar no

    meio de uma multido ou permanecer numa fila, estar numa ponte, viajar de autocarro, comboio

    ou automvel.

    4.2.3. Caso clnico

    B. uma mulher de negcios com 27 anos de idade e uma histria de 3 anos de ataques

    de pnico. O seu primeiro ataque de pnico ocorreu subitamente quando estava em casa a ver

    televiso. Este facto passou-se 3 meses aps a morte do av paterno e 1 ms depois de ela ter

    anunciado a sua inteno de se casar. O ataque comeou por uma sensao de choque elctrico

    que lhe subia pela coluna vertebral, acompanhada por sensao de terror. O corao comeou a

    bater rapidamente, as mos crisparam-se e mal podia respirar. A doente sentia-se quente,

    trmula e desorientada, convencida de que ia morrer rapidamente. Embora quase no

    conseguisse falar, chamou um mdico. Cerca de 10 minutos depois, a sensao de terror tinha-se

    desvanecido e os outros sintomas estavam a desaparecer, mas ainda se sentia fraca e

    atemorizada. Um exame mdico completo excluiu qualquer estado fsico geral, no existindo

    evidncia do uso de substncias. Durante a semana seguinte, B. teve mais 5 episdios de pnico

    que ocorreram inesperadamente em diferentes situaes. Os episdios caracterizavam-se por

    sbito aparecimento de sensaes de choque elctrico na coluna vertebral, palpitaes cardacas,

    tonturas, formigueiros nos dedos, medo de enlouquecer e sensao de irrealidade. B. Aceitou a

    prescrio de uma benzodiazepina, mas recusou-se a consultar o psiquiatra recomendado pelo

    mdico de famlia. Determinada a no deixar que os sintomas interferissem com a sua vida,

    compeliu-se a continuar a trabalhar. Algumas semanas mais tarde, a frequncia e a intensidade

    dos ataques comearam a diminuir, mas B. continuou a ter episdios de pnico intermitentes

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    A P O N T A M E N T O S

    41FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    vrias vezes por ms, durante os 2 anos seguintes. Estes ocorriam normalmente quando estava

    no metro ou no autocarro superlotados, quando se estava a exercitar numa bicicleta esttica,

    quando se encontrava na expectativa de uma confrontao ou quando estava relaxada na cama,

    durante a noite.

    Depois de uma promoo profissional recente, a frequncia dos ataques de pnico

    aumentou para um ritmo de vrias vezes por semana. Passou a ficar 14h/dia no emprego,

    embora sentisse que a sua ansiedade a estava a tornar indecisa e a diminuir a sua eficincia.

    Andava permanentemente preocupada com o facto de poder ser despedida. Embora se sinta

    muitas vezes desconfortvel em lojas, no cinema e em restaurantes superlotados, B. continua a

    forar-se a ir a estes lugares; todavia, evita andar de metro e conduzir em tneis.

    B. veio consulta porque os seus sintomas pioraram e o noivo leu algures que existiam

    novos tratamentos para os sintomas de pnico. No obstante, parece pouco empenhada no

    exame mdico. Reservada e desconfiada, replica frequentemente s questes com Para que

    interessa tudo isso?. Parece sensvel s crticas e confessa ter receio de que discutir os seus

    problemas com um terapeuta apenas sirva para lhe agravar a ansiedade.

    Diagnstico: Perturbao de pnico sem agorafobia.4.2.4. Etiologia

    A etiologia destas patologias desconhecida, mas sabe-se que existe uma predisposio

    gentica. Por outro lado, indivduos que sofrem de ataques de pnico parecem dispor de

    alteraes ao nvel do sistema nervoso autnomo. Isto , o limiar da estimulao do SN perifrico

    encontra-se diminudo.

    Em cerca de 65% dos pacientes (2/3) possvel evocar ataques de pnico atravs da

    infuso de lactato de sdio, iombina e dixido de carbono.

    A activao noradrenrgica no locus coeruleuse dos neurnios serotoninrgicos na dorsal

    raphe encontra-se tambm descrita nestes casos.

    4.2.5. Tratamento

    Nas situaes agudas deve-se proceder administrao de benzodiazepinas e outros

    ansiolticos como definem as guidelines.

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    A P O N T A M E N T O S

    42FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    As benzodiazepinas no tratam a doena. Apenas aliviam os sintomas nas situaes

    agudas. Isto porque quer a biodisponibilidade quer a lipossolubilidade so maiores nestes

    frmacos, atingindo rapidamente o SNC onde exercem os seus efeitos ao potenciar os efeitos

    inibitrios do GABA.

    O tratamento da patologia realizado recorrendo administrao de SSRIs, isto ,

    inibidores selectivos da recaptao de serotonina (ex.: fluoxetina, paroxetina, entre outros).

    O tratamento tem como objectivo diminuir a frequncia e intensidade dos ataques de

    pnico. Se o doente reconhece as situaes ou sensaes que antecedem os ataques de pnico,

    deve utilizar as benzodiazepinas como tratamento sintomtico no ataque agudo. No entanto, nem

    todas as benzodiazepinas devem ser utilizadas no tratamento de situaes agudas (ex.:

    Clonazepam actua mais lentamente).

    A buspirona, ao contrrio das benzodazepinas, no causa dependncia nem sonolncia,

    sendo tambm utilizada no tratamento desta desordem.

    essencial a existncia de pareceres especializados na rea da psiquiatria, quando se

    registam estas patologias.

    Abordagem cognitivaO doente deve conhecer

    a sua patologia.

    Abordagem comportamentalTentar expor o indivduo ao medo de

    forma a existir confrontamento e

    respectiva dessensibilizao

    Frmacos

    Antidepressivos + Benzodiazepinas

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    A P O N T A M E N T O S

    43FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Frmaco Aco T ,h Outras caractersticasEstruturamolecular

    Benzodiazepinas

    Diazepam

    (Valium)Rpida 20-70

    Possui metabolitos activos; causa alguma

    sedao;

    Flurazepam

    (Dalmane)Rpida 30-100

    Flurazepam um pr-farmaco; possui

    metabolitos activos; causa alguma

    sedao;

    Triazolam

    (Halcion)Intermdia 1.5-5

    Sem metabolitos activos; pode induzir

    confuso e delrio especialmente nos

    idosos;

    Lorazepam

    (Ativan)Intermdia 10-20

    Sem metabolitos activos; conjugao

    directa com glucurondos no fgado;

    Alprazolam

    (Xanax)Intermdia 12-15

    Possui metabolitos activos; pouca sedao;

    pode ter actividade antidepressiva e

    antipnico; causa dependncia e tolerncia

    facilmente;

    Clordiazepxido

    (Librium)Intermdia 5-30

    Possui metabolitos activos; causa sedao

    moderada;

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    A P O N T A M E N T O S

    44FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Oxazepam

    (Serax)Lenta 5-15

    Sem metabolitos activos; conjugao

    directa com glucurondos; quase sem efeito

    sedativo;

    Temazepam Lenta 9-12Sem metabolitos activos; causa sedao

    moderada;

    Clonazepam

    (Klonopin)

    Lenta 18-50Sem metabolitos activos; causa sedao

    moderada;

    Outros ansiolticos

    Buspirona

    (BUSPAR)2 semanas 2-3

    Possui metabolitos activos dose 10-20mg

    tid; no causa sedao; o lcool no

    potencia os seus efeitos; til em pacientes

    com demncia ou traumatismo craniano;

    4.3. Desordem de ansiedade generalizada

    Corresponde a uma preocupao irreal, com grande incidncia familiar, em que o paciente

    no consegue identificar a causa aparente dos seus sintomas. Crianas com muitos medos, em

    adultos tornam-se indivduos particularmente afectados por estas desordens.

    Pode ser observado, em 80% dos casos, agregao a desordens como fobias sociais,

    depresso, entre outras, abuso de lcool ou de frmacos sedativos e ansiolticos.

    Os sintomas caractersticos dos ataques de pnico como palpitaes, taquicardia, falta de

    ar, entre outros, no esto presentes nesta patologia. O indivduo identifica que tudo o perturba,

    mesmo as coisas mais insignificantes, gerando-se uma irritabilidade e preocupao excessiva no

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    A P O N T A M E N T O S

    45FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    controlvel. Esta desordem pode constituir um factor predisponente para outras patologias como

    doenas cardiovasculares.

    Muitos dos indivduos com desordens de ansiedade generalizada afirmam que sempre

    sofreram de ansiedade e nervosismo durante a sua vida.

    Embora mais de metade dos que se apresentam para tratamento relatem incio na infncia

    ou adolescncia, no raro o incio dar-se aps os 20 anos.

    O curso desta patologia crnico, embora flutuante, piorando durante os perodos de

    stress. Os sintomas surgem e permanecem durante 6 meses.

    4.3.1. Sintomatologia

    - Inquietao;

    - Insnia inicial;

    - Irritabilidade;

    - Distrbios GI;

    - Cansao, fadiga;

    - Humor;

    - Tenso muscular;

    - Dificuldade em concentrar-se numa

    actividade;

    4.3.2. Caso clnico

    C.A., uma mulher de 31 anos,

    empregada bancria h 5 anos. Tem

    desempenhado as suas funes de forma

    irrepreensvel. H 3 meses atrs comeou

    a faltar ao emprego e a irritar-se

    facilmente com alguns clientes e colegas

    de trabalho. Durante a consulta no mdico

    da empresa queixou-se de cansao e

    tenso, problemas de estmago e diarreia

    frequentes. No tem histria anterior de doena mental; admite enervar-se com pequenas

    coisas. Para contrariar este estado, a paciente diz tomar longos banhos de imerso. O exame

    fsico revelou-se normal. No tem histria familiar de doena mental.

    O exame mental foi baseado na sua apresentao e comportamento, humor, componentesensorial e pensamentos:

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    A P O N T A M E N T O S

    46FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    - Apresentao e comportamento: a paciente apresenta-se cuidadosamente vestida

    e com bom aspecto, fala com discurso coerente mas abana constantemente a perna

    direita, batendo com o p direito, suavemente, na mesa. Refere que, ocasionalmente, tem

    dificuldade em adormecer, apesar de dormir bem durante o resto da noite.

    - Humor: ansiosa e preocupada com a avaliao clnica.

    - Exame sensorial: orientado em relao ao tempo, ao lugar e sua pessoa.

    - Pensamentos: nega ter qualquer tipo de alucinaes visuais ou auditivas. Declara

    ter, por vezes, dificuldade em falar, ser incapaz de relaxar e ficar agitada e irrequieta

    facilmente. Admite ser difcil para ela trabalhar, actualmente, e pretende melhorar a sua

    performance. Mostra boa capacidade de auto-anlise e avaliao e est motivada para

    tratamento. Nega ter ideao suicida.

    Diagnstico: Desordem de ansiedade generalizada.

    4.3.3. Tratamento

    O tratamento de desordens de ansiedade realizado atravs da administrao de

    benzodiazepinas. Estas actuam em receptores especficos, localizados na estrutura do receptor

    GABAA, sendo ansiolticas. Podem modificar o sono desde que se atinjam as doses eficazes.As benzodiazepinas distinguem-se essencialmente pelas propriedades farmacocinticas.

    Nesta patologia, no existem preocupaes que os frmacos actuem imediatamente.

    A dose deve ser a mnima necessria, no se recomendando a administrao prolongada

    por mais de 1 ms (risco de dependncia).

    Nota: o diazepam (Valium ) tambm utilizado como relaxante muscular, pr-

    anestsico, ansioltico e anticonvulsivante, estando disponveis formulaes para administrao

    rectal (til quando se pretende administrar a crianas ou doentes cujas caractersticas impeam a

    administrao do frmaco por outras vias).

    4.3.3.1. Benzodiazepinas

    A Metabolismo

    Oxidao heptica e conjugao com cido glucornico. Lorazepam, lormetazepam,

    oxazepam e temazepam apenas sofrem conjugao; clonazepam e nitrazepam sofrem

    nitroreduo;

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    A P O N T A M E N T O S

    47FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    O compromisso da oxidao (idoso, doena heptica, inibidores metablicos) favorece a

    elevao das concentraes plasmticas de benzodiazepinas e/ou dos seus metabolitos;

    Clobazepam (desmetilclobazepam), clorazepato, clordiazepxido, diazepam e prazepam

    (desmetildiazepam), flunitrazepam (desmetilflunitrazepam), flurazepam (desalquilflurazepam) e

    quazepam (oxoquazepam e desalquilflurazepam) originam metabolitos activos com aco muito

    longa (T 100h);

    O clorazepato um pr-frmaco (DMDZ) activado em meio cido.

    B Aco/Distribuio

    Quanto velocidade de absoro as benzodiazepinas so lipoflicas sendo rapidamente

    absorvidas e distribudas pelo SNC. Possuem um incio de aco rpido (30-60 min) e intenso;

    A distribuio favorecida pela lipofilicidade, nomeadamente pelo tecido adiposo.

    Consequentemente o efeito curto;

    Quanto ao potencial de abuso, alguns doentes sentem rpido incio de aco, ao passo que

    outros sentem tonturas ou perda de controlo e euforia;

    Diazepam, clorazepato > lorazepam, oxazepam > clordiazepxido

    A via IM deve ser evitada para o diazepam e clordiazepxido uma vez que pode provocar

    absoro varivel (velocidade e extenso).

    C Excreo renal

    Tempo de semi-vida curto (alprazolam, lorazepam, oxazepam), atingindo rapidamente Css,

    sendo o risco de acumulao mnimo;

    Devem ser administrados em vrias tomas dirias de dose parcial;

    As benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo devem ser administradas 1x/dia ao deitar.

    D Ligao a protenas plasmticas

    Elevada ligao s protenas plasmticas, especialmente nas de tempo de semi-vida e tempo

    de eliminao longo.

    E Reaces adversas

    Depresso do SNC, tonturas, sedao, compromisso psicomotor, ataxia, desorientao,

    confuso, irritabilidade, agresso e excitao;

    Compromisso da memria antergrada (deficiente armazenamento da memria), sobretudo

    com benzodiazepinas de elevada afinidade para o receptor (midazolam, lorazepam).

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    A P O N T A M E N T O S

    48FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    F Abuso e dependncia

    O risco de abuso maior em doentes com histria de abuso de outros frmacos (lcool,

    sedativos);

    O risco de dependncia resulta da cronicidade da doena;

    As benzodiazepinas de curta durao so as que tm maior potencial para induzir

    dependncia;

    Em casos de intoxicao est indicado o flumazenilo.

    G Tolerncia

    Frequente para o efeito sedativo, relaxante muscular e anticonvulsivante;

    Raro para o efeito ansioltico.

    H Doentes geritricos/crianas

    Reaces paradoxais frequentes nas crianas e idosos. Caracteriza-se por irritabilidade,

    agresso, excitao, pesadelos, alucinaes, iluses, comportamento inadequado, ataques

    de raiva, entre outros. Quando isto ocorre o tratamento deve ser imediatamente suspenso.

    I Gravidez e aleitamento

    Contra-indicadas. No entanto o Midazolam utilizado como pr-anestsico em cirurgias e

    partos.

    J Doena heptica

    Risco de acumulao e complicaes subsequentes.

    L Descontinuao da teraputica

    Sintomas rebound (efeito ricochete): regresso imediato mas transiente aos sintomas iniciais,

    com maior intensidade. Este fenmeno mais frequente em benzodiazepinas de tempo de

    semi-vida curto;

    Recorrncia: regresso aos sintomas iniciais com igual intensidade;

    Sndroma de abstinncia: presena de novos sintomas acompanhados de agravamento dos

    sintomas pr-existentes;

    Ansiedade, insnia, agitao, tenso muscular, irritabilidade. Nuseas, viso turva,

    diaforese, pesadelos, depresso, ataxia (menos frequente). Tinite, confuso, alucinaes,

    convulses, psicose (raro);

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    A P O N T A M E N T O S

    49FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    Aparecimento mais precoce (24-48h vs 3-8 dias) e intenso com benzodiazepinas de tempo

    de semi-vida curto, doses elevadas e uso prolongado (>3-6 semanas);

    Pode ser minimizado diminuindo progressivamente a dose (ex: 25%/semana at 50% e

    depois 1/8 cada 4-7 dias). Com benzodiazepinas de tempo de semi-vida curto pode trocar-

    se por uma benzodiazepinas de tempo de semi-vida longo antes da suspenso da

    teraputica.

    M Interaces

    Farmacodinmicas: lcool e outros depressores do SNC;

    Farmacocinticas (ex.: a cimetidina diminui a metabolizao heptica do diazepam

    potenciando a aco deste);

    Frmacos de aco central (neurolpticos, tranquilizantes, antidepressivos, hipnticos,

    analgsicos, narcticos, lcool) quando co-administrados com benzodiazepinas provocam

    mtua intensificao de aco;

    Relaxantes musculares: intensificao de aco;

    Cimetidina: intensificao do efeito sedativo do diazepam;

    Dissulfiram: atraso do catabolismo do diazepam;

    Nos doentes sujeitos a tratamento permanente com outros frmacos como anti-

    hipertensores, Bloqueadores , glicosdeos cardacos, anti -coagulantes, antidiabticos e

    contraceptivos devem ser tomadas precaues aquando da co-administrao de

    benzodiazepinas;

    A co-administrao com analgsicos narcticos pode provocar aumento da euforia e da

    dependncia psquica;

    Substncias que inibem certas enzimas hepticas (particularmente o citocromo P450) podem

    potenciar a actividade das benzodiazepinas. Este efeito, embora em menor grau, tambm

    registado nas benzodiazepinas metabolizadas apenas por conjugao.

    N Administrao

    A teraputica deve ser monitorizada, devendo a administrao ser inferior a 4 a 6 semanas

    (dependncia vs recorrncia);

    A administrao pode ser intermitente (3-4 semanas) quando os sintomas so recorrentes

    ou contnua quando os sintomas so persistentes;

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    A P O N T A M E N T O S

    50FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    O diazepam pode ser administrado por via oral, IV e IM (soluo no-aquosa irritante) e

    rectal (crianas, doentes agitados ou com convulses). O midazolam pode ser administrado

    IV em soluo aquosa.

    AnsiedadeAco curta

    (tempo de semi-vida de 6-12h)Aco intermdia

    (tempo de semi-vida de 12-24h)Aco prolongada

    (tempo de semi-vida de >24h)

    Alprazolam (ataques de

    pnico);

    Oxazepam.

    Bromazepam;

    Lorazepam (utilizado na

    insnia, como indutor da

    anestesia e no mal epilptico

    [i.v.]).

    Clobazam;

    Clorazepato dipotssico

    (epilepsia);

    Clorodiazepxido (abstinncia

    alcolica);

    Diazepam (relaxante

    muscular, anticonvulsivante);

    Prazepam.

    InsniaAco muito curta Aco curta Aco intermdia Aco prolongada

    Midazolam (meios de

    diagnstico);

    Triazolam;

    Zolpidem*.

    Brotizolam;

    Temazepam;

    Zoplicone* (possui

    algumas propriedades

    aditivas).

    Estazolam;

    Flunitrazepam;

    Lormetrazepam.

    Flurazepam;

    Quazepam.

    *Frmacos agonistas dos receptores das benzodiazepinas, mas que no so benzodiazepinas.

    4.3.3.2. Buspirona

    uma azopirona;

    No actua no receptor das benzodiazepinas;

    Actua como agonista parcial dos receptores 5-HT1A;

    Provvel actividade agonista/antagonista dos receptores da dopamina;

    Causa efeitos ansiolticos que demoram algum tempo a surgir, acompanhados por poucos

    efeitos sedativos;

    No apresenta propriedades anticonvulsivantes, relaxantes musculares, hipnticas ou

    compromisso motor;

    No produz tolerncia, dependncia nem sndrome de abstinncia;

    Anticonvulsivante Pr-anestsico

    Diazepam Clonazepam

    Flunitrazepam Diazepam

    Midazolam Nitrazepam

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    51FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    No interactua com o lcool;

    No tem potencial de abuso ou desinibitrio;

    Sofre extenso efeito de primeira passagem;

    Demora algumas semanas a desenvolver efeito ansioltico (4-6 semanas);

    Frmaco de interesse na ansiedade crnica persistente ou casos de histria de abuso de

    lcool ou outros frmacos;

    Sem interesse nas situaes que requerem efeito ansioltico imediato ou em SOS;

    Encontra-se contra-indicada na gravidez, lactao e nas crianas. Deve-se ter especial

    ateno nos casos de insuficincia renal ou heptica;

    Reaces adversas: parestesias, tonturas, cefaleias, nervosismo, sonolncia, alterao dos

    sonhos, diminuio da concentrao, excitao, alteraes do humor, taquicardia,

    palpitaes, viso turva, nuseas, vmitos, boca seca, dor abdominal/gstrica, diarreia,

    obstipao, frequncia e hesitao urinria, artralgias, hiperventilao, rash, edema,

    prurido, afrontamentos, queda do cabelo, pele seca, cefaleias, fadiga e astenia.

    4.4. Doenas fbicas

    Medo marcado e persistente de uma

    situao ou objecto. A exposio destes

    indivduos ao objecto/situao em causa,

    resulta num aumento de ansiedade imediata,

    podendo alterar o comportamento do

    indivduo.

    - Algumas fobias so apren