Fisiopatologia e Farmacoterapia

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    1FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    CAPITULO IINVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS

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    2FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I

    1 - INVESTIGAO DE NOVOS FRMACOS

    1.1. Desenvolvimento e autorizao de novos frmacos

    O desenvolvimento de novos frmacos constitui um dos principais motores revolucionrios

    da prtica clnica, diminuindo a morbilidade e mortalidade das populaes em todo mundo. Noentanto, os processos inerentes descoberta, manipulao e autorizao de novas substncias

    farmacolgicas so extremamente morosos e dispendiosos.

    Circuito interactivo do Medicamento de Uso Humano:

    Adaptado dewww.infarmed.pt,14 de Setembro de 2006

    A investigao nesta rea segue normalmente a seguinte ordem de acontecimentos:

    1- Sntese de novas substncias (realizado quase exclusivamente atravs de planeamento

    racional);

    2- Obteno de um grande nmero de molculas ( 1000);

    3- Triagem farmacolgica;

    4- Seleco do composto lder;

    5- Incio da bateria de ensaios (culturas celulares, membranas celulares, tecidos, entre

    outros);

    http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/http://www.infarmed.pt/
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    6- Realizao de ensaios em modelos animais adequados aos estudos (estudo da

    tolerncia, toxicidade, selectividade do composto, mecanismo de aco, entre outros);

    7- Ensaios clnicos que visam confirmar os efeitos farmacolgicos, toxicolgicos, entre

    outros, no Homem.

    Nota:Para cada 1000 molculas sintetizadas, 1 chega a ensaios clnicos e apenas 1 em cada 100 chega a ser comercializada.

    1.1.1. Objectivos dos ensaios clnicos

    Confirmar os efeitos farmacolgicos;

    Avaliar se o efeito farmacolgico determina efeitos teraputicos teis;

    Demonstrar a segurana do frmaco.

    1.1.2. Factores a considerar nos ensaios clnicos

    Histria natural da doena;

    Presena de outras doenas;

    o Ex.: Doentes com Alzeimer ou Parkinson so doentes que tipicamente

    apresentam outras patologias caractersticas da idade em que estas doenas

    se manifestam geralmente (ex.: hipertenso, hipercolesterolmia, diabetes,

    etc.).

    Factores de risco para outras doenas;

    0 anos 8-9 anosDescoberta de

    novas aplicaes

    teraputicas

    20 anosPatente cai nodomnio pblico

    ProdutosNaturais

    SinteseQumica

    CompostoLeader

    2 anos

    Fase I

    Fase II

    Estudos emanimais

    Eficcia?

    Selectividade?

    Mecanismo?

    4 anos

    Estudo da segurana e do metabolismo

    Fase III

    Fase IV

    Ensaios clnicos Marketing

    Produ

    ode

    Genricos

    seguro?Farmacocintica?

    eficaz emHumanos?

    eficaz? Estudosduplamente cegos

    Estudosi n v i t r o

    Farmacovig

    ilncia

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    Influncia do doente a observar;

    A noo de que no existem doentes padro;

    o Por regra, os ensaios clnicos so ensaios rigorosos, cujos critrios de

    seleco dos doentes envolvidos so bastante especficos. No entanto,

    devido s prprias caractersticas da patologia em estudo, das condies

    socio-econmicas e variabilidade inerente a cada indivduo, no existem

    doentes modelo/padro. Isto , os resultados obtidos nos ensaios clnicos

    nem sempre reflectem as caractersticas da populao, devido ao grande

    nmero de variveis no controlveis que podem interferir nos outcomes.

    Para alm disso, o efeito placebo tem grande importncia em vrias reas

    como na rea da psicopatologia. J na rea da oncologia, este efeito no

    seguir os mesmos parmetros que o modelo anterior. Em todo o caso,

    extremamente importante estudar o efeito placebo sempre que possvel.

    1.1.3. Ensaios clnicos de Fase I

    Estes estudos seguem uma metodologia de ensaios abertos, sendo realizados em centros

    de investigao sob orientao de Farmacologistas clnicos experientes que procuram estudar a

    segurana do frmaco, envolvendo a participao de um grupo pequeno de voluntrios saudveis

    (20-25 indivduos). Caso seja prevista elevada toxicidade, os ensaios podero ser realizados em

    doentes voluntrios que no possuam outras opes teraputicas.

    administrada, por via parentrica, uma nica dose de frmaco, calculada a partir dos

    resultados obtidos em estudos de toxicidade animal, estudando-se vrios parmetros

    farmacocinticos do frmaco no Homem (ex.: absoro, semi-vida, metabolismo, intervalo

    toxicidade, entre outras).

    Inerente ao nmero de participantes neste estudo, a probabilidade de ocorrer e serem

    registados efeitos txicos bastante reduzida. Como tal, o estudo da farmacocintica essencial

    nesta fase de ensaios clnicos, aproveitando-se toda a informao que possa ser recolhida

    (alteraes da funo heptica, hematolgica, renal, entre outras).

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    1.1.4.Ensaios clnicos de Fase II

    Nesta fase, os estudos seguem uma metodologia de ensaios cegos simples (placebo,

    controlo positivo, frmaco novo), sendo realizados em grandes centros clnicos especializados

    como hospitais universitrios. Incidem sobre um grupo maior de voluntrios (100 a 200) que

    sofrem da patologia para a qual o frmaco demonstrou potencial, pretendendo-se estudar a sua

    eficcia. Existem critrios rigorosos de seleco que avaliam os doentes com grande detalhe

    antes de entrarem nos ensaios.

    Est ainda presente um grupo controlo sujeito administrao de placebo ou da melhor

    medicao disponvel no mercado at ao momento para a patologia em causa.

    Como o nmero de indivduos implicados no estudo maior, os investigadores esto

    tambm atentos possvel toxicidade do frmaco.

    Esta fase pode demorar vrios anos e, caso seja demonstrada eficcia, o frmaco

    prossegue para estudos posteriores.

    1.1.5.Ensaios clnicos de Fase III

    Estes estudos visam estabelecer a segurana e eficcia do frmaco em causa.

    Constituem a ltima grande fase de estudos antes da teraputica ser aprovada pelas

    entidades competentes, envolvendo milhares de pacientes dispersos por vrios centros

    hospitalares.

    Os estudos so realizados atravs da execuo de ensaios duplamente cegos e cruzados.

    O operador desconhece o que est a administrar, assim como o paciente desconhece o que est a

    receber. Por outro lado so cruzados uma vez que todos os grupos recebem placebo, o frmaco

    em estudo e o melhor frmaco disponvel no mercado para a patologia em causa.

    *Semana de washout semana de lavagem necessria para remover o frmaco do organismo.

    Como nas fases anteriores, os investigadores esto atentos ao aparecimento de reaces

    adversas. Alguns efeitos txicos, como os mediados por processos imunolgicos, tornam-se

    normalmente evidentes nesta fase.

    Semana 1 *Semana 2 Semana 3

    Grupo 1 Aspirina Placebo Frmaco em estudo

    Grupo 2 Placebo Frmaco em estudo Aspirina

    Grupo 3 Frmaco em estudo Aspirina Placebo

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    O esquema posolgico escolhido de acordo com a informao obtida nas fases

    anteriores, seleccionando-se o mais semelhante ao esquema a ser utilizado no mercado.

    Os investigadores envolvidos nesta fase so, normalmente, especialistas nas doenas alvo

    do novo medicamento.

    1.1.6.Ensaios clnicos de Fase IV

    O medicamento, aps sujeito aos processos de aprovao, entra no mercado, sendo

    activados os mecanismos de farmacovigilncia. Estes so constitudos por estudos que

    monitorizam a segurana do novo frmaco na populao alvo, estando atentos s eventuais

    reaces adversas raras (1 para 10 000) no detectadas durante as fases anteriores.

    Ex.: A substncia activa Tolcapone foi aprovada como frmaco administrado no

    tratamento de Doena de Parkinson. Detectou-se posteriormente efeitos hepatotxicos em

    estudos de farmacovigilncia tendo sido retirado do mercado. Actualmente apenas utilizado

    como ltima opo em casos de resistncia teraputica.

    Tabela Resumo

    FaseDurao da

    amostraQuem? Porqu?

    Fase I

    1 Administrao em Humanos

    (ensaios abertos)

    3-6meses

    n=20-50

    Voluntrios saudveis;

    Por vezes doentes (ex.:

    oncolgicos, HIV, etc.);

    Tolerncia, dosagem, cintica, metabolismo,

    segurana, efeitos farmacolgicos;

    Fase II

    Investigao clnica

    (ensaios cegos)

    6-12 meses

    N= 60-300

    Voluntrios doentes;

    Necessrio existir um

    grupo controlo;

    Eficcia na patologia, gama de doses

    adequadas, estimativa da magnitude e

    variabilidade do efeito;

    Fase III

    Ensaios clnicos formais

    (ensaios duplamente cegos e

    cruzados)

    1-3 anos

    N= 250-1000Voluntrios doentes;

    Eficcia, taxa de ocorrncia de efeitos

    adversos, anlise farmacoeconmica;

    Fase IV

    Ensaios ps-mercado

    (Farmacovigilncia)

    Doentes tratados com o

    frmaco;

    Padres de utilizao, eficcia e toxicidade

    adicionais, procurar e investigar as possveis

    diferenas farmacogenticas entre as

    populaes (ex.:diferentes graus de

    metabolismo);

    A indstria responsvel pelo desenvolvimento destes novos medicamentos, pode explorar