OBESIDADE

CANCER

DIABETES

CORONARIOPATIAS

DOENÇA INFLAMATÓRIA

CASOS DE OBESIDADE

Fisiopatologia III – OBESIDADE – Ana Campa

TABLE 1. Classification of Overweight and Obesity by Percentage of Body Fat, Body Mass Index, Waist Circumference, and

Associated Diseases Risk

Body Mass Index, kg/m2 Disease Risk* Relative to Normal Weight and Waist Circumference

Men, ≤102 cm; Women, ≤88 cm Men, >102 cm; Women, >88 cm

Underweight <18.5 ... ...

Normal 18.5–24.9 ... ...

Overweight 25.0–29.9 Increased High

Obesity, class

I 30.0–34.9 High Very high

II 35.0–39.9 Very high Very high

III (extreme obesity) ≥40 Extremely high Extremely high

Disease risk for type 2 diabetes, hypertension, and cardiovascular disease.

From the Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The

Evidence Report: National Institutes of Health.7

Fisiopatologia III – OBESIDADE – Ana Campa

Objetivos:

-Identificar as etapas que compreendem a hiperplasia e

hipertrofia do tecido adiposo

-Reconhecer os elementos que correlacionam a

obesidade com diabetes, doença cardiovascular e

hipertensão

-Contextualizar a obesidade como uma doença

inflamatória

-Inflamação Obesidade (papel da microbiota

intestinal)

-Identificar etapas na adipogênese que podem sofrer

interferência por compostos visando uma terapêutica

anti-obesidade

BRASIL

Obesidade e Escolaridade

Célula mesenquimal

Pré-adipocito

Adipócito maduro

Biologia do adipócito

proliferação

proliferação

diferenciação

diferenciação

hipertrofia

morte

CONFLUÊNCIA

IBMX, DEX, INSULINA INSULINA

Dia 0 Dia 3 Dia 8

Dia 2Alterações

morfológicas

Dia 8Lipídeos

intracelulares

Expansão

clonal

Acúmulo de lipídeos

intracelulares

C/EBP

PPARγ

C/EBP

Ativação de enzimas

lipogênicas

Diferenciação de pré-adipócitos 3T3-L1

SEM (scanning electron

microscope) micrograph of fat

cells

Lipogênese e lipólise em adipócitos

Inicialmente os

droplets são

recobertos por

adipofilina, com

o

amadurecimento

eles são

recobertos pela

perilipina que

auxilia na ação

de lipases.

Lipogênese e lipólise em adipócitos

Lipid droplets in human adipocytes

Marcação de ouro para

adipofilina é claramente

vista para a membrana

do RE imediatamente

adjacente aos “lipid

droplets” (flecha). A

membrana do RE se

amolda ao redor do

contorno do lipid

droplets.

Adipofilina está envolvida

na diferenciação de adipócitos

perilipin (red)

lipid (green)

nuclei (blue)

lipid droplet

identified by

an arrow in C

and D is

coated with

perilipin

Adipócitos

&

Macrófagos

1993- Existência de um estado inflamatório envolvendo o tecido adiposo e seu papel na obesidade e suas complicações (Hotamisligil et al.)

Tecido adiposo branco

TNF

ObesidadeA adição de um ac anti-TNF

↑a sensibilidade à insulina desses animais.

Forte associação entre uma citocina pró-inflamatória produzida e secretada pelo tecido adiposo e o desenvolvimento de resistência a insulina associada com a progressão da obesidade

↑TNF

1994 – descoberto o hormônio leptina (uma citocina especificamente produzida pelo tecido adiposo)

Nasce o conceito de adipocitoquina ou adipoquina

Tecido adiposo branco

leptina

Diversas proteínas e fatores secretados pelo Adipócito

(Adaptado de International Journal of Obesity 28, S12-S21, 2004)

tecido adiposo

ganho de peso obesidade

Ativação e infiltração de macrófagos

efeitos locais

efeitos sistêmicos

endotélio

LeptinaMCP-1hipóxia

?

Complicações

resistência à insulinaaterosclerose

PCR, SAA

IL-6, TNF-, IL-1

resistina, PAI-1, ICAM, iNOS

Perda de peso

(↓hipertrofia

↓produção de compostos

pró-inflamatórios

Angpt14ApelinaIL-1βIL-6LeptinaMIFMMP2MMP9

MT-3PAI-1HIF-1VEGFVisfatinaGlut-1Glut-3TNF-α

Adiponectina

Haptolobina

PPARγ

aP2

Adipócito (murino ou humano)

Expressão gênica sensível à hipóxia

Adaptado de British Journal of Nutrition (2008), 100, 227-235

SAA

↑ de tamanho ↑ produção de fatores pró-inflamatórios (ex. IL-8 e SAA)

Infiltração de macrófagos no tecido adiposo subcutâneo de indivíiduos obesos (A) e após 3 meses de cirurgia de perda de peso (E).

Cancello R et al., Diabetes 54:2277-2286, 2005

Todos os macrófagos marcaram para HAM56, um marcador de macrófagos maduros e CD68, um marcador de atividade fagocítica

OBESITY INFLAMMATION

Metabolic syndrome

mitRE

adipócito

“droplets”

fenótipo proinflamatório e resistente a insulina

adipócito“droplets”

processamento do excesso de ácidos graxos

↓desacoplamento mitochondrial

↓↑espécies reativas de oxigênio

↓estresse oxidativo

mit

Estresse mitocondrial

RE

adipócito“droplets”

comprometimento de modificações

pós-translacionais de proteínas (enovelamento)

↓formação de mais “droplets”

comprometimento do controle do colesterol

↓↑da liberação de ácidos graxos livres e mediadores inflamatórios

↓resistência à insulina no músculo, fígado e tecido adiposo

Estresse do retículo endoplasmático

mitRE

adipócito

“droplets”

* Citocinas (adipocinas

proteínas pró inflamatórios MCP-1

(recruta monócitos)

e M-CSF (conversão de monócitos a m)

* Leptina(influencia inibitória

sobre o consumo de alimentos)

Ob mouse - or technically Ob/Ob, meaning that it lacks the leptin genes on both

chromosomes - produces no leptin in its fat cells. As a consequence it never gets

the ‘don’t eat’ signal, so it eats all the time and becomes obese.

Terapia com leptina de

criança deficiente

Entretanto a detecção de altas concentrações de leptina em indivíduos obesos

sugere que a resistência a leptina mais do que a deficiência de leptina é mais

comum na obesidade humana)

leucócitos, plaquetas, célula endotelial

(expressam receptores de leptina)

leptinaativação celular

↑ capacidade de recrutar células do sistema imune

↑moléculas de adesão

↑ produção de ROS

agregação plaquetária,

↑ adesão à proteínas da MEC → trombose

Efeitos sistêmicos

da leptina

↑[leptina]

• Eventos cardiovasculares agudo

• Reestenose pós angioplastia coronariana

• AVC

Leptina tb se relaciona com marcadores da aterosclerose subclínica

(espessamento da carótida e calcificação da coronária

Inibição da sinalização desencadeada pela leptina tem sido considerada

uma estratégia promissora para retardar a progressão da aterosclerose

em indivíduos obesos hiperlipêmicos

Em obesos que tem hiperleptinemia a redução de leptina pode melhorar

o quadro de risco.

mitRE

adipócito

“droplets”

* Citocinas

* Leptina

*↓adiponectina(adiponectina ↑ a sensibilidade

a insulina e age como um

agente anti-inflamatório,

possivelmente pelo ↑NO

e ↓moléculas de adesão)

Figure 1. The induction of reactive oxygen species (ROS) generation and inflammation

(NF-κB activation) by macronutrient intake, obesity, free fatty acids, leptin, infection,

smoking, mental stress and genetic factors. Interference with insulin signaling (insulin

resistance) leads to hyperglycemia and proinflammatory changes. Proinflammatory

changes [increased tumour necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6)] also lead

to the inhibition of insulin signalling and insulin resistance. Inflammation in β-cells leads

to β-cell dysfunction, which in combination with insulin resistance leads to type 2

diabetes. Abbreviations: CRP, C-reactive protein; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2

diabetes.

Tecido Adiposo

Visceral X subcutâneo

Tecido adiposo

visceral produz maior

quantidade de

mediadores

inflamatórios

Adiponectina

adipócito

m

TNF-

A função dos macrófagos no tecido adiposo permanece incerta.

• m depuram células mortas (necróticas e apoptóticas), visto que a hipertrofia de

adipócitos leva a necrose e portanto ativação de macrófagos.

• m modulam a função de adipócitos; cross-talk entre estas células aumenta a

produção de mediadores pela outra, ex ↑TNFa, IL-6, NO por macrófagos que inibem

a produção de adiponectina.

X

colon linfonodos, miocárdio e grandes artérias

associação entre inflamação e tecido adiposo

está anatomicamente associado com certos tecidos

colon linfonodos, miocárdio e grandes artérias

hipertensão (angiotensina II)

comprometimento da vasodilatação dependente do endotélio

produção aumentada de O2- em grandes artérias

infiltração de linfócitos T produtores de TNF no tecido adiposo próximo aos vasos

associação entre inflamação e tecido adiposo

está anatomicamente associado com certos tecidos

LOCAL X SISTÊMICO

hipertrofia e ativação

mediadores

No plasma não atingem

concentrações suficientes

para causar uma inflamação

mas sensibilizam células

para um segundo estímulo

(priming)

células endoteliais, leucócitos e plaquetas

LOCAL X SISTÊMICO

hipertrofia e ativação

mediadores

No plasma não atingem

concentrações suficientes

para causar uma inflamação

mas sensibilizam células

para um segundo estímulo

(priming)

concentrações locais de adipocinas muito elevadas

inflamação ativa na microcirculação

do tecido adiposo visceral

Embora tecidos distantes do tecido adiposo obeso não

exibam uma resposta inflamatória exuberante, eles

estão expostos a concentrações elevadas de adipocinas

derivadas do pool de adipócitos.

A ação destas substâncias acopladas com sua

habilidade de reduzir a resistência a insulina aumenta a

resposta destes tecidos distantes ao estresse adicional

e estímulos inflamatórios.

Assim, ocorre a injúria tecidual e disfunção de órgãos

como cérebro coração e intestino.

aumentando o risco da isquemia do miocárdio,

choque isquêmico, sepsis e esteatose

↑fatores

pró-coagulantes

Aterosclerose

acelerada

Obesidade

Diabetes

(resistência à insulina,

hiperinsulinemia, intolerância

à glicose)

Síndrome Metabólica

DCV

DRC

choque

↓HDL

↑TG

(dislipidemia)

Hipertensão

OBESITY INFLAMMATION

Metabolic syndrome

Inflamação gerando a obesidade

Variação do peso corporal

(4 semanas)

C LPS HF

Supressores de apetite extratos de Hoodia gordoni

Bloqueadores de enzimas da digestão P. vulgaris (derivados de feijão

branco e trigo

Ativadores do metabolismo cafeina e epinefrina

Efeitos específicos sobre a biologia do adipócito

↓ ingestão

↓ absorção

↑metabolismo

TRATAMENTO DA OBESIDADE

TRATAMENTO DA OBESIDADE

Futuro ?

Antiinflamatórios

Inibidores de leptina

Pró-bióticos

Anticorpos anti citocinas

(↓diferenciação para a dipócitos,

↑diferenciação para osteoblastos Inibidores

de PPARs,

↑apoptose de adipócitos,......

Adipócitos humanos

Isolamento e cultivocelular de adipócitoshumanos.

Célula mesenquimal

Pré-adipocito

Adipócito maduro

Biologia do adipócito

proliferação

proliferação

diferenciação

diferenciação

hipertrofia

morte

Quercetinamaçãs, cebolas, chá, brócolis e vinho tinto

Resveratrol sementes e película de uvas pretas e vinho tinto

Genisteína soja

Obesidade

central

↑ácidos graxos não

esterificados

↓adiponectina

↑citocinas pró-inflamatórias

↑resistina↓adiponectina

↑citocinas pró-inflamatórias

Estado pró-

inflamatório

e pró-

trombótico

↓HDL

↑TG

(dislipidemia)

Inflamação vascular

(aterogênese)

resistência

à insulina

↑insulina

↑glicose

disfunção vasculardisfunção endotelial

↑PA

Infarto doença renal acidente vascular cerebral choque sepse

Ingestão alimentar

Absorção intestinal

Metabolismo

Adiponectina

Leptina

Renina-angiotensina- aldosterona

Reabsoção de sódio

Atividade pró-coagulatória

Disfunção endotelial

Triglicerídeos

HDL

Tolerância à glicose

Resistência à insulina