Formas Farmacêuticas de liberação prolongada Profa. Dra. Marcia Eugenia del Llano Archondo.

Formas Farmacêuticas de liberação prolongada

Profa. Dra. Marcia Eugenia del Llano Archondo

Marcia Eugenia del Llano Archondo

Introdução A concepção de regimes terapêuticos apropriados

constitui um fator fundamental para atingir concentrações plasmáticas adequadas com efeito terapêutico e sem toxicidade.

O desenvolvimento de formas farmacêuticas tem como objetivo: Otimizar a administração de medicamentos de modo a controlar

o efeito terapêutico do fármaco Este objetivo é alcançado através da maximização da

biodisponibilidade do fármaco (controle da velocidade de liberação e absorção do fármaco)


Formas farmacêuticas com velocidade controlada

Formas farmacêuticas sólidas

- Liberação de ativos no organismo- Rápida e completa absorção

- Liberação lenta de ativos no organismo- Absorção- Ação prolongada

Comprimidos de ação prolongada, controlada, mantida, lenta, modificada......


Conceitos Liberação prolongada

Liberação de um princípio ativo a partir de uma forma farmacêutica ou de um sistema de liberação durante um período prolongado

Liberação controlada Sistema no qual a velocidade de liberação do princípio ativo é

controlada com maior precisão em comparação com um produto de liberação prolongada.

Sistema de liberação de fármacos Tecnologia utilizada para levar o medicamento até um lugar

determinado do organismo onde o princípio ativo deve ser liberado e absorvido. O primeiro sistema de liberação desenvolvido foi a seringa (1855)


Objetivos Produzir uma forma farmacêutica auto administrável que

permita a infusão constante, do medicamento.

Os medicamentos com velocidade controlada que tem ação prolongada requerem uma administração menos freqüente do medicamento do que as formas convencionais. O paciente não precisa acordar à noite para tomar o medicamento

Obs.: Para alguns autores os termos liberação controlada, prolongada e modificada são sinônimos.


Liberação controlada: vantagens Freqüência de administração reduzida

Aumento da adesão do paciente ao tratamento A variação das concentrações plasmáticas são

reduzidas pois consegue-se manter um nível plasmático adequado.

A quantidade total de fármaco administrada ao doente pode ser reduzida (maior biodisponibilidade)

Margem de segurança aumentada para fármacos potentes

Diminuição de efeitos colaterais em doentes mais sensíveis.


Liberação controlada: Vantagens

Tempo

Co

nc.

do

fá

rma

co

no

sa

ng

ue

CMT

CME

Produto com liberação controlada

Forma farmacêutica convencional

Curvas hipotéticas de nível – tempo do fármaco no sangue, para uma forma farmacêutica sólida convencional e um produto com liberação controlada

O gráfico mostra como em uma forma convencional seria preciso administrar várias doses, enquanto que em uma forma de liberação controlada a administração é menos frequente pois os níveis sanguíneos são mantidos.


Algumas formas farmacêuticas destinam-se à liberação seqüencial de doses completas em uma única unidade medicamentosa.

Estes comprimidos são denominados formas de ação repetitiva.

Tempo

Con

c. d

o fá

rmac

o no

sa

ngue

Forma farmacêutica de múltipla ação ou ação repetitiva

Forma farmacêutica convencional


Desvantagens Não permite o fim imediato da ação terapêutica Perda de flexibilidade no ajuste de regimes posológicos Não se considera:

Estados que alterem a distribuição e metabolização do fármaco

variações significativas entre doentes. O fator econômico tem que ser considerado

(equipamentos e processos mais caros)


Concepção de uma forma de liberação prolongada Uma dose

Liberação imediata de uma quantidade de fármaco para produzir o efeito terapêutico

Liberação gradual e contínua para manter o nível do efeito durante um período prolongado (8 a 12 h)


Concepção de uma forma farmacêutica de liberação prolongada1. Conhecer muito bem a farmacocinética e

farmacodinâmica do fármaco.2. Assegurar que o efeito farmacológico pode ser

correlacionado com os níveis plasmáticos. 3. Conhecer a gama de doses terapêuticas

recomendadas.4. Conhecer as doses mínima e máxima efetiva.5. Conhecer os perfis plasmáticos em função do

tempo para o fármaco.


Características dos fármacos que melhor se adaptam à liberação prolongada1. Não tem velocidades de absorção e excreção nem

muito lentas, nem muito rápidas.

2. Absorção uniforme no trato gastrointestinal

3. São fármacos administrados em doses relativamente pequenas.

4. Devem apresentar boa margem de segurança. Ìndice terapêutico grande = maior segurança

5. Tratamento de condições crônicas no lugar de agudas Medicamentos para condições agudas exigem maior controle

clínico da dose.


Características que tornam os fármacos inadequados para ação prolongada Semi-vida plasmática muito longa

ex. digoxina (34 horas) já tem em si uma ação prolongada. Fármacos administrados em uma única dose Fármacos não absorvidos eficazmente no intestino

ex. Riboflavina. Fármacos muito insolúveis e portanto sua

disponibilidade depende da dissolução. Doses necessárias elevadas

ex. Sulfonamidas


Vantagens das cápsulas de ação prolongada em relação aos comprimidos1. Comprimidos que não se desintegram podem

permanecer no estômgao por periodo de tempo prolongado, atrasando a absorção da dose de manutenção.

A cápsula em contrapartida se desintegra no estômago liberando partículas que passam desimpedidas para o intestino.

2. Segurança estatística da liberação do fármaco nas formas encapsuladas, já que a liberação do fármaco a partir dos grânulos é altamente provável.

Se o núcleo do comprimido falha ao liberar a dose, toda a dose de manutenção é prejudicada.


Estratégias para modificação da liberação de um fármaco1. Modificação do fármaco

2. Modificação na forma farmacêutica


Modificações no fármaco1. Modificação das propriedades físicas e

químicas do fármaco.

Complexo com fármaco: com solubilidade lenta nos líquidos orgânicos.CF, sólido CF, solução F

Adsorbato com fármacoAF, sólido F

Pró-farmacoPF, sólido PF, solução PF, plasma F


Modificação da forma farmacêutica2. Modificação das propriedades físico-químicas

das formas farmacêuticas: Granulos revestidos ou encapsulados. Comprimidos obtidos a partir de misturas de granulos

com liberação do fármaco em velocidades diferentes. Comprimidos com liberação modificada (núcleo):

comprimidos em várias camadas: uma camada externa preparada a partir de um granulado que

se desintegra rapidamente e um núcleo que se desintegra mais lentamente (dose de manutenção).

comprimidos com revestimento Matrices


Glóbulos revestidos

1. Fármaco + solventes orgânicos (acetona e etanol)2. Revestimento = esferas de açúcar e amido.3. Alguns dos grânulos são revestidos com material lipídico

Cera de abellha ou derivados da celulose, ex. etilcelulose4. O revestimento é realizado em diferentes espessuras

(coloração diferente) A variação na espessura reflete a velocidade em que o

fármaco será liberado, proporcionando a ação prolongada5. Estes grânulos são misturados em proporções de modo a se

obter a combinação adequada.6. São colocados em cápsulas ou compactados em

comprimidos.


Microencapsulação Fármaco encapsulado em partículas microscópicas

Formação de finos revestimentos de meterial de “parede” em torno da substância que está sendo encapsulada.

Material de “parede” = gelatina, polímeros sintéticos como álcool polivinílico, etilcelulose, cloreto de polivinil.

Processo:1. Dissolver a gelatina em água2. Adição do material a ser encapsulado e mistura3. Adição de um segundo material: Ex. Acácia4. Adição de material aditivo que fará a gelatina se concentrar em

diminutas gotículas que irão revestir o material a ser encapsulado5. As microcápsulas formadas são pequenas partículas de material

revestido que fluem livremente O material de parede está entre 2 a 20% do peso total.

6. A variação da espessura da parede resulta em diferentes velocidades de liberação.


Princípios que permitem retardar a liberação dos fármacos Existem dois princípios básicos envolvidos na

modificação da liberação do fármaco em formulações da ação prolongada:

1. Formação de matrices

2. Princípio de barreira


Sistemas matriciais O fármaco encontra-se disperso em uma matriz, em material que retarda

sua liberação. Esta matriz poderá ser depois encapsulada ou comprimida

A liberação é controlada por processos físicos como: permeação da matriz pela água, difusão do fármaco a partir da matriz, erosão da matriz.

O fármaco pode: estar dissolvido na matriz e ser liberado por difusão através da matriz Estar disperso na matriz ser partilhado entre a matriz e os líquidos orgânicos.

A matriz pode ser preparada a partir de: materiais insolúveis ou materiais erodíveis


Matrices como mecanismo para retardar a liberação de fármacos.

a. Modelo de rede: O fármaco é insolúvel no material retardante (polímero)

b. Modelo de dispersão: O fármaco é solúvel no material retardante (polímero)


Materiais utilizados como retardantes em matrizes na formulação de comprimidos.Características da matriz Material

Insolúvel, inerte PolietilenoCloreto de polivinilaCopolímero de acrilato e metilacrilatoEtilcelulos

Insolúvel, erodível Cera de carnaúbaMonoestearato de polietilenoglicolTriglicéridos

Hidrofílica MetilceluloseHidroetilceluloseHidroxipropilmetilceluloseCarboximetilceluloseGalactomanoseAlginato de sódio


Sistemas matriciais

É importante: natureza do retardante, solubilidade do fármaco efeito de adição dos diluentes, quantidade de fármaco, misturas de fármacos e interações entre fármaco e matriz.


Princípio de barreira Sistemas com uma barreira

A camada retardante do material é imposta entre o fármaco e o meio de dissolução.

São importantes: a composição da barreira as propriedades físico-químicas, a espessura e a integridade da barreira.

A liberação do fármaco acontece por: difusão através da barreira, permeabilidade da barreira pelo meio de eluição seguido da difusão

do fármaco, erosão da barreira, ruptura da barreira.


Modelo de barreira para liberação de ação modificadas

Reservatório do fármaco

Ruptura da barreira

Erosão da barreira

Difusão do fármaco através da barreira

Permeação da barreira pelo meio de eluição e difusão do fármaco

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