FORMULAÇÃO MAGISTRAL DE LIBERAÇÃO MODIFICADA

FORMULAÇÃO MAGISTRAL DE LIBERAÇÃO MODIFICADA

INTRODUÇÃO

As formulações de liberação modifi cada é um tema bem conhecido no setor da industria farmacêutica desde varias décadas atrás, e já existem equipamentos industriais mais que ad-equados para produzir esse tipo de forma farmacêutica. Por um outro lado, no setor magistral que é do nosso interesse, a situação não é tão adequada como na industria por vários motivos, a saber: 1) Os lotes de manipulação não excedem, pelo geral, os 100 gramas, com media de ta-manho de lotes em 20-30 gramas correspondente a não mais que 50 ou 100 unidades em capsulas. 2) Esses tamanhos de lotes não permitem uma correta aplicação das técnicas desen-volvidas para a industria e então adequações são necessárias objetivando a correta qualidade do medicamento magistral principalmente no que diz a teor, uniformidade de conteúdo, e fundamental-mente, perfi l de dissolução. 3) No setor magistral não existem ainda hoje, equipamentos adequados para produzir essas formas de liberação modifi cada capazes de manejar tão pequenas quantidades corretamente.

Os três motivos principais apontados acima é um desafi o que o setor magistral deve enfrentar e nos aqui discutiremos algumas soluções que deram bons resultados na manipulação magistral de formas farmacêuticas de liberação modifi cada.

CLASSIFICAÇÃO DOS SISTEMAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA ( SLM )Os “Sistemas de Liberação Modifi cada” (SLM) podem-se dividir nas seguintes categorias:

A) Liberação Diferida (Delayed release) Termo usado pelo FDA e USP.O Princípio Ativo se libera a determinados tempos ou em determinadas zonas a partir de uni-dades de liberação imediata, as quais constituem uma única forma de dosifi cação. Exemplo: • Cápsulas de grânulos revestidos cuja coberta desagrega-se em tempos diferentes ou diferentes partes do Aparelho Digestivo. • Comprimidos entéricos onde a liberação diferida se realiza por um coating barreira.

por Jorge Sassone

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Como se observa nessa figura acima, DR consegue incrementar o tempo durante o qual são mantidos níveis plasmáticos eficazes o qual melhora o cumprimento por parte do paciente, mas faz que se produzam oscilações dentro do intervalo terapêutico. B) Liberação Prolongada (Sustained Release) – termo usado FDA ou Liberação Extendida (Extended Release) – termo usado USP

Pode-se apresentar em duas modalidades:

• Liberação Prolongada (propriamente dita): O processo de liberação se faz de forma mais lenta que nos processos convencionais durante um período de tempo extendido. • Liberação Controlada (LC): A liberação modula-se de tal forma que se mantém constantes no tempo os níveis plasmáticos e terapêuticos.

Em muitos casos de princípio ativo de caráter peptídico ou protéico quantos aqueles que apresentam farmacocinética ou farmacodinâmica sujeita a ritmos circadianos, a otimização passa pela obtenção de uma “Liberação Pulsátil”, a qual pode-se definir como a capacidade


que possui um sistema para liberar um princípio ativo a velocidades muito grandes ou muito pequenas durante um intervalo de tempo desejável.Estamos trabalhando atualmente com essas formas.

C)LiberaçãoemAlvoEspecífico(SiteSpecificTargeting) Refere-se à vetorizar a droga diretamente no órgão ou tecido lesionado.Satisfaz somente o aspecto espacial da liberação. D)LiberaçãoemReceptorEspecífico(RecpetorTargeting) Vetoriza-se a droga diretamente no receptor alvo para a droga dentro de um órgão ou tecido.Também só é satisfeito o aspecto espacial da liberação.

VANTAGENS POTENCIAIS DO SLM

- Melhor cumprimento pelo paciente graças a uma administração mais fácil, mais adequada e menos freqüente.

- Emprega menor quantidade total de droga: • Diminui ou elimina os dois efeitos colaterais: locais ou sistêmicos. • Menor potenciação ou redução na atividade da droga de uso crônico. • Minimiza acumulação de droga devido ao uso crônico.-Melhoraaeficiêncianotratamentodevidoaosníveisconstantesdedroganosangue: • Cura ou controla condições mais rápido. • Reduz flutuações de droga no sangue. • Melhora a biodisponibilidade de algumas drogas. • Diminui a intolerância gástrica. • Melhora as características de liberação de princípios ativos obtidos por biotecnologia.


TERMINOLOGIA EM SLM


- Economia: • Embora o preço x unidade é maior, o custo médio do tratamento sob o tempo total é menor • Diminuição no custo de enfermagem, hospitalização, menor tempo perdido de trabalho- Desvantagens: • Redução na quantidade de princípio ativo absorvido via oral, particularmente naqueles apresentando uma janela de absorção • Possibilidade de sobre doses pela alteração do sistema de liberação • Possível desenvolvimento de tolerância quando um medicamento é aplicado durante um tempo prolongado

APLICAÇÃO SLM NO SETOR MAGISTRAL

Como pode ser percebido do quadro anterior que resume a classificação geral dos SLM, o setor magistral atualmente só pode manipular com certa eficácia e segurança algumas das formas farmacêuticas SLM, mas não ainda, todas elas devido aos motivos mencionados na introdução.

Assim, nesse tópico só discutiremos dois tipos de formulações magistrais de liberação mod-ificada por ser os mais requeridos no setor:

- Liberação entérica: um caso particular de DR ( Delayed Release, DR no quadro acima)- Liberação prolongada propriamente dita ( SRPD no quadro acima)

Liberação entérica ( DR ): Na farmacia magistral não é tão simples preparar esse tipo de formulas da forma mais con-vencional, quer dizer, revestimento de capsulas com um revestimento entérico, devido a que não existe no mercado instrumentos a escala de 100 capsulas ou menos. Entretanto, podemos apelar a certos recursos que mostraremos aqui. Em geral, na farmacia de manipulação, podem-os optar por dois métodos para esta forma farmacêutica:

1) Capsulas de liberação entérica por revestimento entérico de capsula dura convencional (pH dependente) 2) Formulação de liberação entérica com capsula dura convencional sem revestimento entérico ( independente do pH)

1) CAPSULAS DE LIBERAÇÃO ENTéRICA POR REVESTIMENTO ENTéRICO DE CAPSULA DURA CONVENCIONAL (PH DEPENDENTE)

A formulação que contém a cápsula dura convencional é de liberação convencional rápida. A capsula dura convencional usada, é logo revestida com um revestimento entérico a base de polímeros insolúveis em médio acido, mas solúveis em médio tamponado pH 6,8.

Exemplo:Eudragit L ( acrilato de etilo/ acido metacrilico = 1/1)Acetoftalato de celulose ( CAS)Acetoftlato de polivinilo ( Sureteric) ( PVAP)Acetosuccinato de Hidroxipropilmetilcelulose ( HPMCAS)Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulose ( HPMC FT)


A porcentagem de polímero entérico usado em capsulas de gelatina dura varia em torno a 5-12 % sobre o peso total da capsula com formulação no seu interior.

Exemplo:

Se o PM da capsula + formulação convencional for de 250 mg, então a capsula deve ser revestida com polímero entérico desde 14 mg até 34 mg, de maneira que o PM da capsula fi nal devera ser 264 – 284.

Procedimento:

1) Encher a capsula de gelatina dura com formulação convencional como acostumado. 2) Revestir a capsula anterior com uma solução do polimero em solvente orgânico de acordo a sua solubilidade ( Alcool, Acetona, Cloreto de metileno, etc.) aplicando-o em forma de spray com as capsulas em movimento, e a uma temperatura não maior que 30 C para evitar fusão da gelatina. Trabalhar sob capela 3) Parar a aplicação quando atingido o PM indicado acima.

Preparação da solução de polímero entérico:

Polimero entérico ( ex: Eudragit L100 ) 6,0 gTrietilcitrato ( plastifi cante) 0,6 gTalco ( pigmento) 3,0 gAgua ( co-solvente) 5,0 gIsopropanol ou Acetona 85,4 gTotal 100 g

PROCEDIMENTO DE REVESTIMENTO MAGISTRAL

Para solucionar o problema da falta atual de revestidora a escala magistral, apresentamos esse procedimento aqui que deu bons resultados no nosso laboratório experimental e em muitas farmácias magistrais.

Trata-se simplesmente de usar uma panela de chapa ou construída de tecido que possa suportar uma temperatura máx-ima de aquecimento de 40-50 C provida desde uma chapa aquecedora ou, melhor, por médio de ar quente. Essa panela deve ter uma curvatura tal que permita o fácil movimento regular das capsulas quando ela é manualmente agitada com movimen-tos circulares e/ou pendulares, enquanto a solução de revestimento é espalhada em forma de spray sob as capsulas. Nessa forma cada um das capsulas recebera aproximadamente a mesma quantidade


de solução de revestimento durante o tempo que demore a aplicação total do revestimento. Assim, cada camada de liquido de revestimento deposita-se sob a superfície de cada capsula, e o solvente é evaporado a uma temperatura baixa de 30-32 C deixando uma película de reves-timento entérico depositado sob as capsulas. Por repetição desse processo unitário, se obtém finalmente um filme entérico robusto e continuo. Os parâmetros a controlar e registrar nesse procedimento são:

1) Velocidade de aplicação do liquido com um sistema spray simples facilmente obtido no mercado; trata-se de um envase plástico ou em vidro fechado com uma bombinha que produz spray do liquido.2) Temperatura das capsulas, controlada com uma pistola laser facilmente obtida no

mercado ( $R 50-100 ). Essa temperatura não deve exceder os 32 C para não derreter as capsulas de gelatina.3) Movimento continuo das capsulas em fora manual para assegurar um espalhamento homogêneo do liquido na massa total de capsulas. Só nessa forma, absolutamente cada capsula será gastroresistente.

Pela otimização de todos esses parâmetros fundamentais, as capsulas devem estar tempo todo o suficientemente secas como para não grudar umas a outras durante todo o processo de aplicação. Após da aplicação de todo o liquido, devem- se secar as capsulas sempre a 30-32 C ate peso constante.

2) FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO ENTéRICA COM CAPSULA DURA CONVENCIONAL SEM REVESTIMENTO ENTéRICO (INDEPENDENTE DO PH)

Usando um excipiente que retarde a liberação do API de forma a este começar a liberar de-pois de ultrapassar o estomago, quer dizer desde o duodeno na frente, consegue-se o mesmo efeito de liberação entérica anterior.

Nessa opção de formulação, usam-se polímeros de natureza hidrofílica com alto poder gelif-icante ou de natureza hidrofóbica, ou combinação delas, como ser:

Hidrofilicos:HPMC 4000 cps ou 15.000 cpsCarboximetilceluloseHidroxietilcelulose de alta viscosidadeMetilcelulose de alta viscosidadeÁlcool polivinilico de alta viscosidadePolimeros de acido acrílico: Carbomer ou Carbopol 934

Hidrofobicos:Palmitato de cetilaEtilceluloseCera de carnaúba Álcool estearilicoAcido esteárico

A proporção do polímero para obter liberação entérica independente do pH depende muito do polímero usado e do API ( ingrediente ativo) considerado, mas alguma guia pode ser indicada nos seguintes exemplos:

As porcentagens aqui indicadas são em base a formulação total incluindo o ativo e outros possíveis excipientes como ser diluentes fl uidifi cante e antiadherente para o enchimento de capsulas:

Etilcelulose: 1-2 % acompanhada de 3-5 % de PVP K-30 para liberação a partir dos 45-60 minutos.

HPMC 4000 ou 15.000 cps: 3-4 % + Lactose SD 10-15 % para liberação após 60 minutosPalmitato de cetila 3-4 % + HPMC 4000 cps 5 % para liberação após 60 minutos.HPMC 4000 ou 15000 cps 2-4 % sozinha para liberação após 45 minutosCMC 2-5 % para liberação após 45-60 minutos.

A manipulação nesse tipo de formulações deve ser em fase úmida para poder incorporar o API na matriz hidrofílica, hidrofóbica ou hidrofílica-hidrofobica. Usa-se água, água-etanol ou etanol puro como solventes de granulação. Outras vezes, usa-se simplesmente tratamento tér-mico para produzir a incorporação do API na matriz fundida.

Liberação prolongada propriamente dita ( SRPD ):O objetivo dessa formulação é estabelecer níveis regulares de liberação do principio ativo,

seguindo uma cinética de ordem 0, quer dizer, o principio ativo libera-se com velocidade constante durante todo o trajeto do tubo gastrointestinal. Isso da uma reta em perfi l de dissolução in vitro.



Na pratica, o mecanismo para conseguir esse tipo de liberação é exatamente igual que o anterior caso de liberação entérica independente do pH, mas com proporções maiores de polímeros gelificantes.

Os níveis de concentração desse polimero são tais que consegue-se liberação total na faixa 8-24 hs dependendo de ditas concentrações, e do tipo de polímero usado. Assim, agora teremos:

Etilcelulose: 5-6 % acompanhada de 3-5 % de PVP K-30 para liberação total em 12-16 hsHPMC 4000 ou 15.000 cps: 5-10 % + Lactose SD 10-15 % para liberação total em 16- 20 hsPalmitato de cetila 7 % + HPMC 4000 cps 60 % para liberação total em 16 hsHPMC 4000 ou 15000 cps 50 % sozinha para liberação total em 12-18 hsCMC 10 % para liberação total após 12 hs.

EXEMPLOS DE APLICAÇÃO

Nesse tópico apresentamos, como sempre, exemplos de preparados com liberação modifi-cada aplicando os fundamentos aprendidos acima:

SULFAZALASINA E MESALAZINAAmbas drogas são usadas no tratamento de processos inflamatórios do intestino, incluindo

colitis ulcerativa, e doença de Crohn. Também são indicadas para uso em artritis reumatoidea e outros tipos de artritis inflamatória como artritis psoriatica.

A sulfalazina e a mesalazina estão relacionadas quimicamente, e a ultima é metabolito da primeira. Alias, a Sulfazalasina metaboliza em Sulfapiridina + Mesalazina ( 5-ASA: 5-amino-sal-icilic acid)

ESTRUTURA DA SULFASALAZINA

ESTRUTURA DA MEZALASINA OU 5-ASA

ESTRUTURA DA SULFAPIRIDINA

A Mesalazina pareceria ser a responsável da ação da Sulfalazina após metabolização dela mesmo no intestino, mas o problema é que a Sulfapiridina produzida é uma sulfonamida bacte-rial com solubilidade muito dependente do pH , solúvel em médio básico diluído devido acidez do hidrogênio da sulfonamida; assim existe alto risco dela cristalizar após de absorção na bexiga ou uretra, o qual conduz a bloqueio e doenças como granulocitosis( elevados valores de granu-locitos no sangue ) e Hipospermia ( redução do volume de esperma por baixo de 2 ml). Assim a Sulfasalazina apresenta sérios efeitos adversos e por isso esta caindo em desuso.

A Mesalazina assim pois, esta mais em uso porque não tem esse problema.Sulfasalazina e Mesalazina absorvem-se muito pouco e por isso acredita-se que agem di-

retamente no interior do intestino. Por esta ultima causa então é melhor formular ambas como liberação modificada, seja, liberação prolongada ou liberação entérica.



Em Farmacias de Manipulação que podem conseguir capsulas verdadeiramente entéricas, ou produzir-las a partir de capsulas de gelatina por revestimento com um polímero entérico, poderia ser usada para ambas drogas a seguinte formulação :

FORMULAÇÃO ENTERICA

Sulfasalazina ou Mesalazina 500,0 mgLactose SD 230,0 mgCroscarmelosa sódica 19,0 mgEstearato de magnésio 7,50 mgCapsula enterica 1,0Peso médio do formulado x unidade 750,0 mgProcedimento: para 100 capsulas • Misturar em misturador magistral ou sacola plástica durante 5 minutos em forma intensa:API 50,0 gLactose SD 23,0 gCroscarmelosa sodica 1,9 gEsterato de magnésio 0,750 g • Passar toda a formulação pela malha de 1 mm para quebrar grumos, e volver a misturar por 5 minutos adicionais em forma intensa como em 1) Fracionar em capsulas entericas em 750 mg de peso médio, ou fracionar em capsulas convencionais com o mesmo peso e depois revestir com revestimento entérico como antes indicado.

NOTA: Um assunto muito importante em revestimentos entéricos é a compatibilidade química entre o polímero entérico usado e o ingrediente ativo. Obviamente devem ser quimicamente compatíveis em solução para evitar interferencia químicas que anulem a ação biológica do API. Infelizmente, por falta de espaço, não daremos aqui noções sob essa incompatibilidade; esse será um tema aparte segura-mentetratadoemalgumoutroartigocientificodessemesmoautor.

Em farmácias de manipulação que não conseguem capsulas entéricas pode se optar pela formulação de liberação prolongada usando capsulas de gelatina convencionais:

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

Sulfasalazina ou Mesalazina 500,0 mgPovidona K-30 25,0 mgEtilcelulosa 10 Cps viscosidade 8,0 mgTalco 9,0 mgCelulose microcristalina PH 102 200,5 mgEstearato de magnésio 7,50 mgCapsula convencional 1,0Peso médio do formulado x unidade 750,0 mg


PROCEDIMENTO: PARA 100 CAPSULAS

•Premisturaremgeralcompistilodurante5minutosatehomogeneidade: API 50,0 g Povidona K-30 2,5 g Talco 0,90 g •Prepararumasoluçãosegundo: Etilcelulose 10 cps 0,80 g Etanol pa 14,0 g•Amassarcomasolução2)nointeriordogralamassandoateobterumamassaúmidaqueformeumapedraquandoapertadanamão.Essapedradeveserfacilmentequebradacomosdedos.•Secaramassaemestufa,chapa,ounoarquentetendocuidadodefazer-losobcapelaparaeliminaroetanolqueseevapora.Devemficarnofinal,grânulosdurosebemsecos.Peneirarpelamalhade1mmparacalibrar.•Misturaressesgrânulosde4),comosseguintesmateriaispreviamentepeneiradospelamalhade1mm: Celulose microcristalina PH 102 20,050 g Estearato de magnésio 0,750 g•5ou10minutosdemisturaintensa,dependendoaformademisturaserãosuficientes.•Fracionaremcapsulasdegelatinaconvencionaisem750mgdepesomédio.

AUTOR: DR. JORGE SASSONE – PROQUIMO-IMPROVEMENT

PRODUTO: MESILATO DE CODERGOCRINA 6 MG CAPSULAS SRO (SRPD NO QUADRO)

AÇÃO TERAPêUTICA: VASO DILATADOR CEREBRAL

FóRMULA UNITáRIA : cada cápsula contem

Matéria prima Miligramas %P/PMesilato de codergocrina 6,0 3,7Palmitato de cetila 12,0 7,4Hidroxipropilmetilcelulosa 91,3 56,0LactosaSD 52,1 31,92Estearato de magnésio 1,6 0,98Conteúdo:163mgCápsuladegelatinaduraCapsugelNo3:1unidade


FORMULA OPERACIONAL: paraumlotepadrãode200cápsulasSRO

a)Conteúdo:Mesilatodecodergocrina100%(*) 1,2gramasPalmitato de cetila 2,4 gramasHidroxipropilmetilcelulos(**) 18,30gramasLactosaSD 10,42gramasEstearato de magnésio 0,32 gramas Total 32,64 gramas

(*)Equivalenteáumteordeprincipioativode100%(**)TestarcomMethocelK4MeMethocelK15MdaColorcomporexemplob)Receptáculo:200capsulasdegelatinadura,oblongas,tamanhoNo3comcoredesenhoaeleição

MANIPULAÇÃO:

GRANULAÇÃOFundirembéquerdevidroapropriado,a55-60C:Palmitato de cetila 2,4 gramasAdicionarsobagitaçãocombastão,emantendoatemperaturaem55-60C:Mesilato de codergocrina 1,20 gramasAgitaratéformarumasuspensãohomogênea.Acrescentarcom:Hidroxipropilmetilcelulosa 9,0gramas(50%dototaldaHPMC4000ou15.000cps)AmassaratéhomogeneidadeAGREGAR:LactoseSD 10,42gramasAmassarhomogeneamentedurante10minutos.SECAGEM Ogranuladocoloca-seemprateleirasrevestidascompapellaminadoeencaminhaparaestufadesecagemventilada,aprox1horaoumenosa35C.Checarotempoateopófiquesecocomnãomaisque2-3%umidaderesidual.Outrosmétodos:microndas,radiofreqüência,vácuo,etc.Oconteúdodeumidadedeveoscilarnafaixa2–3%Tamisado:pelamalhade1,0mmFORMULAÇÃO FINALMisturaropófinoobtidoanteriormentecom:Hidroxipropilmetilcelulosa 9,3gramas(orestodeHPMCquefaltavaagregar)Estearato de magnésio 0,32 gramasAmbosexcipientespreviamentepassospelamalhade1,0mmMisturarlentamentedurantenomaisque5minutos.Encapsulado:capsulasazulebrancaousimilaresNo3comPM:163mgcada,200capsulas

AUTOR: DR. JORGE SASSONE


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14.- ELAN PHARMA INTERNATIONAL LTD US PAT APPLICATION US 2011/0223244 A1, ALCOHOL RESISTANT ENTERIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

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