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FármacosHipnóticos e Sedativos

Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015

Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão do Sistema Nervoso Central

Ansiólise x Sedação x HipnoseAnsiólise x Sedação x Hipnose

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Fármacos Sedativos e HipnóticosFármacos Sedativos e Hipnóticos

� É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo

� De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de hipnótico por ano

� 16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos

Tratamento dos Distúrbios do Sono

Sono...Sono...

Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado pela sucessão cíclica de diversas alterações

psicofisiológicas

� Conservação da energia;

� Redução da temperatura cerebral;

� Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores

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5HT – serotonina, Ach – acetilcolina, BF – prosencéfalo basal, DA – dopamina, DRN – núcleo dorsal da rafe, Hcrt – hipocretina (orexina), His – histamina, LC – locus coeruleus, LDT – tegmento

laterodorsal, NA – noradrenalina, PRF formação reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, TMN – núcleo tuberomamilar, vPAG – substância cinzenta periaquedutal

ventral, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)

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GABA – ácido γ-amino butírico, Gal – galanina, VLPO – núcleo preoptico medial ,(Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)

Ach – acetilcolina, Glu – glutamaro, Gly – glicina, LDT – tegmento laterodorsal, PRF – formação reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)

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Transtornos do SonoTranstornos do Sono--VigíliaVigília-- DSM 5 DSM 5 --

Insônia Hipersonia Narcolepsia

Transtornos do Sono Relacionados com a Respiração

Transtornos do Ritmo Circadiano

Parassonias

Transtorno de InsôniaTranstorno de Insônia

� Dificuldade de iniciar o sono (insônia inicial)

� Dificuldade de mantes o sono (insônia intermediária)

� Despertar precoce(insônia final)

� Sono não restaurador

Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono pelo menos três noites na semana por no mínimo três mesespelo menos três noites na semana por no mínimo três meses

1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia6 – 10% sofrem de transtorno de insôniaPrevalência maior em mulheres (1,5x)

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� Principal neurotransmissor inibitório encefálico

� Amplamente distribuído no SNC

Fármacos Hipnóticos e Sedativos Fármacos Hipnóticos e Sedativos GABAérgicosGABAérgicos

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BarbitúricosBarbitúricos

1903 - Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital)- Demora para início de ação- Efeito de longa duração (1½ dia!!)

1912 – Síntese do fenobarbital (Luminal)- Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante- Perfil farmacológico mais adequado

NH NH

O

OO

Síntese de mais de 300 análogos!!

R.E.A.

% ionizaçãoInício de

AçãoDuração de Ação

pH = 1 pH = 5 pH = 7,4

PentobarbitalpKa = 8,5

3,0 x 10-6 0,03 7,3 10 – 15 min 3 – 4 h

FenobarbitalpKa = 7,5

3,0 x 10-5 0,3 44,2 1 h 10 – 12 h

Ácido barbitúricopKa = 4,0

0,09 90,9 99,9 inativo inativo

ACIDEZ

8

Mecanismo de Ação

Baixas DosesBaixas Doses

Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva de receptores GABAde receptores GABAAA

↑ duração da abertura do canal de Cl- na presença de GABA

Ação depressora do SNC

Mecanismo de Ação

Altas DosesAltas Doses

Agonismo de receptores GABAA

Antagonismo de receptores AMPA

Efeitos inespecíficos (membrana celular??)

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� No momento da administração i.v.: queda da pressão arterial, laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório.� Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote.

Reações AdversasReações Adversas

Tolerância e DependênciaTolerância e Dependência� Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal� Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SNC� Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito euforizante)� Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e convulsões (mais graves)

� Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação)� Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo)� Potentes indutores enzimáticos – CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!!

FarmacocinéticaFarmacocinética

� Depressão intensa do SNC (paciente comatoso), respiração pode estar diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial.� Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais� Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina

� Outros depressores do SNC � Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K, contraceptivos orais, entre outros)

Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas

Uso em Gravidez e LactaçãoUso em Gravidez e Lactação� Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA� São excretados através do leite materno

SobredosagemSobredosagem

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FenobarbitalFenobarbital

NH NH

O

OOCH3

Indicação: anticonvulsivante

PrimidonaPrimidona

NH NH

S

OOCH3

CH3 CH3

Indicação: anestésico geral

NH NH

OOCH3

TiopentalTiopental

Indicação: anticonvulsivante

Cl

N

N+

NH

CH3

O

Benzodiazepínicos

� Introduzidos na terapêutica na década de 60

� Efeitos sobre o SNCansiolítico rápidosedativo/hipnóticoanticonvulsivanterelaxante muscularamnésia anterógrada

Clordiazepóxido

� Principais representantes: alprazolam, bromazepam, clonazepam, cloxazolam, diazepam,estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam

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Mecanismo de Ação

Modulação alostérica positiva Modulação alostérica positiva de receptores GABAde receptores GABAAA

↑ freqüência de abertura do canal de Cl- na presença de GABA

Ação depressora do SNC

FarmacocinéticaMoléculas bastante lipofílicas;

Rapidamente absorvidas no TGI;

Alcançam rapidamente o SNC;

Ligação às proteínas plasmáticas – correlacionada a lipofilia;

Substratos de enzimas do citocromo P450

DURAÇÃO DE EFEITO DURAÇÃO DE EFEITO RELACIONADA A RELACIONADA A FORMAÇÃO DE FORMAÇÃO DE

METABÓLITOS ATIVOSMETABÓLITOS ATIVOS

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Cl

N

N+

NH

CH3

O

Cl

N

N+

NH2

O

Cl

NH

N+

O

OCl

NH

N

O

Cl

N

N

OCH3

Cl

NH

N

O

OH

Cl

NH

N+

O

O

OH

Cl

NH

N+

O

O

OH

Cl

NH2

N+

O

OH

COOH

Cl

NH

N

OOH

Cl

NH

N

O

OH

diazepam

clordiazepóxido

oxazepam

Diazepam - t½ = 30 hNordiazepam - t½ = 60 h

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� Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular� Risco maior de dependência física, mas também psicológica� Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa.� Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito

Tolerância e DependênciaTolerância e Dependência

SobredosagemSobredosagem� Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do SNC (etanol)� Medidas de suporte� Admnistração de flumazenil (↓ t½)

� Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo do desempenho motor.

Reações AdversasReações Adversas

� Efeito sinérgico com outros depressores do SNC (etanol)� Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a metabolização de benzodiazepínicos� Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos� Ácido valpróico – episódios psicóticos� Fisostigmina – antagonismo parcial do efeito depressor central dos benzodiazepínicos� Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa.

Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas

Uso em Gravidez e LactaçãoUso em Gravidez e Lactação� Maioria dos fármacos classificada nas classes D e X do FDA� São excretados através do leite materno

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Benzodiazepínicos x BarbitúricosBenzodiazepínicos x Barbitúricos

� Maior índice terapêutico;

� Maior segurança na sobredosagem;

� Não provocam indução enzimática;

� Menor incidência de tolerância;

� Menor propensão ao abuso.

Benzodiazepínicos como Hipnóticos Benzodiazepínicos como Hipnóticos Insônia de Curta DuraçãoInsônia de Curta Duração

(até 3 semanas)(até 3 semanas)

Benzodiazepínicos de Curta Duração de Ação

Estazolam (Noctal® )1 – 2 mg/dia

pacientes com dificuldade para “pegar no sono”, sem sintomas de ansiedade, idosos

RAMs: ansiedade de rebote, despertar precoce, episódios de amnésia

� Duração máxima de tratamento: 1 mês

Benzodiazepínicos de Longa Duração de Ação

Flurazepam (Dalmadorm ®)15 – 30 mg/dia

pacientes com sintomas de ansiedade

RAMs: sedação residual, prejuízo cognitivo (dia seguinte e a longo prazo)

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Consequênicias do Uso Crônico de Consequênicias do Uso Crônico de BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

� Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono

� Desenvolvimento de insônia rebote

� Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção da medicação

� Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e demência em idosos (reversível)

� Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e intoxicações

BZDs BZDs -- Outras Outras Indicações TerapêuticasIndicações Terapêuticas

Anticonvulsivantes ClonazepamDiazepam

Medicação Pré-Anestésica ClordiazepóxidoDiazepamLorazepamMidazolam

Auxiliar na Desintox. Alcoólica Clordiazepóxido

Relaxante Muscular Diazepam

T. Ansiedade Social Clonazepam

Trasntorno do Pânico AlprazolamClonazepam

T. Ansiedade Generalizada (efeito agudo)

BromazepamClonazepamCloxazolam

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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --

Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono.

Duração de efeito mais curta (↓ t½)

Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que contém a subunidade α1

Efeito mais seletivo – sedativos e hipnóticos

Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta

Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C)

Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses

Potencial de abuso ainda em discussão

Efeitos antagonizados por flumazenil

Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --

Zolpidem

Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h)Duração tratamento recomendada: 7

– 10 diasEstudos demonstram eficácia por até

12 mesesEfeito permanece até 1 semana após

interrupção da medicaçãoMulheres metabolizam o fármacos mais lentamente (uso de menores

doses)RAMs: sonolência, tonturas, cefaleia,

náuseas, diarréia, amnésia, pesadelos

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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --

International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): 214–224.

Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --

Zaleplona

Uso ao deitar (t½ = 1h)Pode ser repetido em casos de

despertarDuração tratamento: 7 – 10 dias

RAMs: sedação tonturas, fotofobia, parestesias, cefaléia,

ataxia

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Hipnóticos NãoHipnóticos Não--BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos-- “Z” drugs “Z” drugs --

ZopiclonaEszopiclona

Agonistas GABAA α1 e α2Indicados para indução e

manutenção do sono (t½ = 5,3h)Único aprovado para tratamento de longa duração (12 meses)!RAMs: sabor desagradável na

boca, boca seca, sedação, tonturas náuseas, cefaléia

Tratamento Farmacológico da InsôniaTratamento Farmacológico da InsôniaTodos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do

sono!!

Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono.

Barbitúricos e Benzodiazepínicos

↓ fase 1

↑ fase 2

↓ fase 4

↓ sono MOR (fase 5)

Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona

↓ fase 1

↑ fase 2

↑ fases 3 e 4

Zaleplona ↓ fase 1

↑ fases 3 e 4

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Novos Hipnóticos com Novos Hipnóticos com Mecanismo de Ação NãoMecanismo de Ação Não--GABAérgicoGABAérgico

Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.

Melatonin

RamelteonRamelteon-- EUA e Japão EUA e Japão --

Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o sono (curta e longa duração)

Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) no núcleo supraquiasmático do hipotálamo.

Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono

Uso: 30 min antes de deitar

Não é uma substância controlada

Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia

Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento)

Sem indícios de potencial de abuso

RAMs: tonturas, fadiga

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SuvorexantSuvorexant-- EUA e Japão EUA e Japão --

Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou manter o sono

Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e OX2R)

Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MOR e NMOR)

Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹)

RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%)

Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas

Sem relatos de insônia rebote e amnésia

Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados

Anticonvulsivantes(TI ou epilepsia acompanhada de

insônia)

GabapentinaPregabalinaTiagabina

Antidepressivos(depressão acompanhada de insônia)

MirtazapinaAmitriptilinaTrazodonaDoxepina

Agomelatina

Anti-histamínicos(efeito sedativo transitório)

DifenidraminaHidroxizina

Prometazina

Outros Fármacos para o Tratamento da InsôniaOutros Fármacos para o Tratamento da Insônia

Antipsicóticos(insônia associada a psicose)

OlanzapinaQuetiapina