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Função Endócrina do Tecido Adiposo Função Endócrina do Tecido Adiposo INTRODUÇÃO LEPTINA CONSIDERAÇÕES Prof. RENATO MOREIRA NUNES Universidade Federal de Juiz de Fora Journal Club Função Endócrina do Tecido Adiposo [email protected] lIPODISTROFIA ADIPOKINES TECIDO ADIPOSO MACRÓFAGO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
Prof RENATO MOREIRA NUNES
Universidade Federal de Juiz de Fora
Journal Club
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
renatomnunesuolcombr
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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LEOPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz
Annu Ver Pathol Mech Dis 2007
Prevalecircncia da obesidade como risco epidemioloacutegico
IMC como meacutetodo de diagnoacutestico IMC gt 30
Progressatildeo de 2002 para 2007 para 2012
Homens aumento de 378 para 472 para 526
Mulheres aumento de 320 para 385 para 447
INTRODUCcedilAtildeO
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Classificaccedilatildeo Valor do IMC
Baixo peso lt185
Eutrofia 185-249
Preacute-obesidade 250-299
Obesidade Grau I 30-349
Obesidade Grau II 35-399
Obesidade Grau III gt400
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Obesidade resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia e
hipertensatildeo satildeo manifestaccedilotildees presentes no que chamamos de
siacutendrome X
Estas manifestaccedilotildees apresentam um aumento do risco
cardiovascular para morbidade e mortalidade
A obesidade parece ser a principal causa da siacutendrome X mas natildeo
estaacute ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no
organismo pode causar resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia
e aterosclerose
Em oposiccedilatildeo ratos e indiviacuteduos com lipoatrofia apresentam os
mesmos sintomas
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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo
Reconhecimento da Funccedilatildeo endoacutecrina no tecido adiposo
(adipokines)
Tecido adiposo e resistecircncia a insulina
1993 Fator de necrose tumoral mediadores inflamatoacuterios e
macroacutefagos
Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950
Experimento de parabiose
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Rato OBOB
sem leptina obeso
Rato OBOB DBDB
diabeacutetico e obeso
Mostrar filme da
leptina
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
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TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
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Figura 2
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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INTRODUCcedilAtildeO
LEOPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz
Annu Ver Pathol Mech Dis 2007
Prevalecircncia da obesidade como risco epidemioloacutegico
IMC como meacutetodo de diagnoacutestico IMC gt 30
Progressatildeo de 2002 para 2007 para 2012
Homens aumento de 378 para 472 para 526
Mulheres aumento de 320 para 385 para 447
INTRODUCcedilAtildeO
LEOPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
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MACROacuteFAGO
Classificaccedilatildeo Valor do IMC
Baixo peso lt185
Eutrofia 185-249
Preacute-obesidade 250-299
Obesidade Grau I 30-349
Obesidade Grau II 35-399
Obesidade Grau III gt400
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Obesidade resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia e
hipertensatildeo satildeo manifestaccedilotildees presentes no que chamamos de
siacutendrome X
Estas manifestaccedilotildees apresentam um aumento do risco
cardiovascular para morbidade e mortalidade
A obesidade parece ser a principal causa da siacutendrome X mas natildeo
estaacute ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no
organismo pode causar resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia
e aterosclerose
Em oposiccedilatildeo ratos e indiviacuteduos com lipoatrofia apresentam os
mesmos sintomas
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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo
Reconhecimento da Funccedilatildeo endoacutecrina no tecido adiposo
(adipokines)
Tecido adiposo e resistecircncia a insulina
1993 Fator de necrose tumoral mediadores inflamatoacuterios e
macroacutefagos
Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950
Experimento de parabiose
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Rato OBOB
sem leptina obeso
Rato OBOB DBDB
diabeacutetico e obeso
Mostrar filme da
leptina
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
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Figua 1
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httpquarkqmcufscbrqmcwebartigoscolaboracoesleptinahtml
Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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MACROacuteFAGO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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LEPTINA
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz
Annu Ver Pathol Mech Dis 2007
Prevalecircncia da obesidade como risco epidemioloacutegico
IMC como meacutetodo de diagnoacutestico IMC gt 30
Progressatildeo de 2002 para 2007 para 2012
Homens aumento de 378 para 472 para 526
Mulheres aumento de 320 para 385 para 447
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Classificaccedilatildeo Valor do IMC
Baixo peso lt185
Eutrofia 185-249
Preacute-obesidade 250-299
Obesidade Grau I 30-349
Obesidade Grau II 35-399
Obesidade Grau III gt400
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Obesidade resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia e
hipertensatildeo satildeo manifestaccedilotildees presentes no que chamamos de
siacutendrome X
Estas manifestaccedilotildees apresentam um aumento do risco
cardiovascular para morbidade e mortalidade
A obesidade parece ser a principal causa da siacutendrome X mas natildeo
estaacute ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no
organismo pode causar resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia
e aterosclerose
Em oposiccedilatildeo ratos e indiviacuteduos com lipoatrofia apresentam os
mesmos sintomas
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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo
Reconhecimento da Funccedilatildeo endoacutecrina no tecido adiposo
(adipokines)
Tecido adiposo e resistecircncia a insulina
1993 Fator de necrose tumoral mediadores inflamatoacuterios e
macroacutefagos
Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950
Experimento de parabiose
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Rato OBOB
sem leptina obeso
Rato OBOB DBDB
diabeacutetico e obeso
Mostrar filme da
leptina
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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LEPTINA
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A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
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Figua 1
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httpquarkqmcufscbrqmcwebartigoscolaboracoesleptinahtml
Figua 1
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
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MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
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CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
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CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
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MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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LEPTINA
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Obesidade resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia e
hipertensatildeo satildeo manifestaccedilotildees presentes no que chamamos de
siacutendrome X
Estas manifestaccedilotildees apresentam um aumento do risco
cardiovascular para morbidade e mortalidade
A obesidade parece ser a principal causa da siacutendrome X mas natildeo
estaacute ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no
organismo pode causar resistecircncia perifeacuterica a insulina dislipidemia
e aterosclerose
Em oposiccedilatildeo ratos e indiviacuteduos com lipoatrofia apresentam os
mesmos sintomas
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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo
Reconhecimento da Funccedilatildeo endoacutecrina no tecido adiposo
(adipokines)
Tecido adiposo e resistecircncia a insulina
1993 Fator de necrose tumoral mediadores inflamatoacuterios e
macroacutefagos
Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950
Experimento de parabiose
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Rato OBOB
sem leptina obeso
Rato OBOB DBDB
diabeacutetico e obeso
Mostrar filme da
leptina
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
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Figua 1
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
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TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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MACROacuteFAGO
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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LEPTINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo
Reconhecimento da Funccedilatildeo endoacutecrina no tecido adiposo
(adipokines)
Tecido adiposo e resistecircncia a insulina
1993 Fator de necrose tumoral mediadores inflamatoacuterios e
macroacutefagos
Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950
Experimento de parabiose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Rato OBOB
sem leptina obeso
Rato OBOB DBDB
diabeacutetico e obeso
Mostrar filme da
leptina
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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LEPTINA
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Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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httpquarkqmcufscbrqmcwebartigoscolaboracoesleptinahtml
Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTRODUCcedilAtildeO
LEOPTINA
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
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MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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A INTRODUCcedilAtildeO
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
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Bibiliografia
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A
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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A A leptina eacute uma proteiacutena codificada pelo gene ob sendo
um hormocircnio sintetizado pelo tecido adiposo cujo receptor
encontra-se principalmente no hipotaacutelamo (JEANRENAUD amp
JEANRENAUD 1996 TARTAGLIA 1997 BRUNNER et al
1997 WALDER et al 1999 RABEN amp ASTRUP 2000) Apesar
de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo a
leptina pode tambeacutem ser produzida por outros tecidos
humanos como o do estocircmago do epiteacutelio das mamas e da
placenta (CASABIELL et al1997 BADO et al1998
HOGGARD et al 2001)
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A administraccedilatildeo de leptina em ratos levou a
diminuiccedilatildeo da fome do peso e da resistecircncia
a insulina
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros
patamares e mostrou sua relaccedilatildeo com outros tecidos e sua
comunicaccedilatildeo atraveacutes da secreccedilatildeo de vaacuterios hormocircnios
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Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
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Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Figua 1
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
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PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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A
INTRODUCcedilAtildeO
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Figua 1
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Lipodystrophy Caused by an R482W
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Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
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Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
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Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 3
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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LEPTINA
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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LEPTINA
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
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A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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O receptor para leptina no hipotaacutelamo (janus-kinase) faz com que
haja a transduccedilatildeo do gene pelo nuacutecleo que media o receptor de
leptina
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LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
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A leptina natildeo tem efeito apenas na supressatildeo do apetite outro efeito estaacute no gasto
energeacutetico prevenccedilatildeo de acuacutemulo de lipiacutedios em tecidos perifeacutericos e supressatildeo da
expressatildeo da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fiacutegado
A uniatildeo de ratos ob com ratos SDC-1 mutados diminui a expressatildeo da obesidade
aumenta o gasto energeacutetico mas manteacutem a hiperfagia
Estudos mostram que a leptina estimula a oxidaccedilatildeo de lipiacutedios nos muacutesculos e no
fiacutegado pela ativaccedilatildeo da AMPK
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
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Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
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Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
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CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
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DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
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MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que
tinham descoberto a cura para obesidade bem como das doenccedilas a
ela associada como diabetes e dislipidemia
Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos
deficientes de leptina apresentam uma melhora destes fatores bem
como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com
lipodistrofia deficiente de leptina
Entretanto pacientes com deficiencia de leptina satildeo muito raros A
maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistecircncia
perifeacuterica aacute leptina
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Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
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Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
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TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
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SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEOPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Descoberto Gene Responsaacutevel pela Obesidade
10 de setembro de 2007
Dois nuacutemeros e duas letras CD38 Este eacute o gene que estudado haacute quatro
anos por pesquisadores americanos e brasileiros eacute o responsaacutevel pela atividade
reguladora do peso corporal e da obesidade
Os testes foram realizados com camundongos em laboratoacuterio e foi verificado
que na ausecircncia do CD38 os animais que consumiram calorias em maior
quantidade natildeo tiveram ganho de peso Com a presenccedila do gene os
camundongos submetidos agrave mesma dieta hipercaloacuterica engordaram quatro vezes
mais Segundo um dos autores do estudo o especialista brasileiro Eduardo Chini da
Cliacutenica Mayo a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduccedilatildeo dos depoacutesitos de gordura aleacutem de outros benefiacutecios para a sauacutede
O estudo foi divulgado no FASEB Journal no mecircs de novembro Segundo o pesquisador brasileiro jaacute estaacute em negociaccedilatildeo com a induacutestria farmacecircutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a accedilatildeo do gene
Com as co-participaccedilotildees de duas outras especialistas brasileiras Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares a pesquisa indica que apesar das evidecircncias de que os genes teriam a mesma accedilatildeo nos seres humanos ainda satildeo necessaacuterios mais uns 10 anos de estudos segundo o Dr Chini
ldquoO melhor tratamento contra a obesidade ainda eacute a velha receita dieta e exerciacuteciosrdquo conclui o pesquisador
httpwwwabesoorgbrreportagensgene_resp_obesidadehtm
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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RESISTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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LEPTINA
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS
PORTADORES DE LIPODISTROFIA
A lipodistroia diabeacutetica eacute uma doenccedila caracterizada por uma deficiecircncia de
tecido adiposo generalizada ou localizada resistecircncia aacute insulina esteatose
hepaacutetica hiperfagia e hipertrigliridicemia Pode ser geneacutetica ou adquirido
espontacircneamente ou por HIV droga induzida
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Dyslipemia in Familial Partial
Lipodystrophy Caused by an R482W
Mutation in the LMNA Gene
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial
Lipodystrophy of the Dunnigan Type
Due to a LMNA R482W Mutation
Show Muscular and Cardiac
Abnormalities
Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the
Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show
Muscular and Cardiac Abnormalities
The Journal of Clinical Endocrinology amp
Metabolism Vol 89 No 11 5337-5346
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 2
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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LEPTINA
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lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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CONSIDERACcedilOtildeES
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RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
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INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
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CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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LEPTINA
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lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuiccedilatildeo do
tecido adiposo e resistencia a insulina
Ratos A-ZIPF-1 desenvolve um tecido adiposo natildeo visiacutevel (WAT)
e apresentam acuacutemulo de gordura no fiacutegado satildeo hiperfaacutegicos
diabeacuteticos baixos niacuteveis de leptina elevados niacuteveis de insulina
glicose aacutecidos graxos e trigliceriacutedeos
aP2-SREBP-1c expressa elevados niacuteveis de proteiacutena 1c no tecido
adiposo que controla a expressatildeo do gem promotor aP2 levando a
diminuiccedilatildeo de aproximadamente 70 do WAT (uma expressatildeo mais
branda do que o A-ZIPF-1 Apresentam fiacutegado gorduroso baixos
niacuteveis de leptina glicose insulina e trigliceacuterides altos
A anaacutelise deste trecircs modelos ajuda a entender a lipodistrofia
humana e mostra a importacircncia fisioloacutegica do tecido adiposo na
manutenccedilatildeo da homeostase da glicose e dos lipiacutedios plasmaacuteticos
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TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIPF-1
O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes
nos modelos A-ZIPF-1 sendo provavelmente a causa a expressatildeo de
leptina Assim como o transplante apresentou mudanccedilas em ratos obob
P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para
mudanccedila dos sintomas
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Figura 2
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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
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A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
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A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
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MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
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Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
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A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
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Figura 3
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
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RESISTINA
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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
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PAI-1
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
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RBP-4 e VISFATIN
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 2
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido
adiposo como um oacutergatildeo endoacutecrino
A secreccedilatildeo de proteiacutenas estaacute relacionada aacute regulaccedilatildeo de vaacuterias
funccedilotildees bioloacutegicas como no controle do gasto energeacutetico
sensibilidade aacute insulina metabolismo de lipidios inflamaccedilatildeo e
imunidade
Exemplos de fatores de secreccedilatildeo do tecido adiposo
GASTO ENERGEacuteTICO GLICOSE E METABOLISMO LIPIacuteDICO
Leptina adiponectina resistina proteiacutena ligadora de retinol 4
visfatina proteiacutena ligadora de angiopoitina 4 lipase lipoproteacuteica
aacutecidos graxos livres
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO
Adiposina fator de complemento B proteiacutena de estimulaccedilatildeo da acilaccedilatildeo
SISTEMA FIBROLIacuteTICO
Ativaccedilatildeo e inibiccedilatildeo de plasminogecircnio
MEDIADORES INFLAMATOacuteRIOS
FNT IL-6 Fator de quimiotaacutetico para monoacutecitos MIF receptor antagonista para IL-1
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinogecircnio
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
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CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
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PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A desregulaccedilatilde da expressatildeo do tecido adiposo estaacute
relacionado a vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas
Algumas dessas proteiacutenas seratildeo apresentadas aqui
ADIPONECTINA
Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes
Proteiacutena globular com 3 domiacutenios de ligaccedilatildeo
Mulheres apresentam uma maior concentraccedilatildeo que os
homens
Apresenta uma diminuiccedilatildeo em obesos e em indiviacuteduos
que apresentam dietas ricas em gorduras
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenccedilas cardiovasculares
hipertensatildeo siacutendrome metaboacutelica e esta presente em ratos e humanos
portadores de lipodistrofia
A hipoadiponectinemia aumenta a
resistecircncia aacute insulina
A Domain structure of adiponectin
B Adiponectin forms trimers from single monomers
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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LEPTINA
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
A ausecircncia de adiponectina ocorre por mutaccedilatildeo e o tratamento
utilizando o hormocircnio mostra em alguns estudos que isto melhora a
resistecircncia aacute insulina bem como o perfil de lipiacutedios plasmaacuteticos bem
como os niacuteveis de obesidade em ratos
Eviecircncias mostram que o muacutesculo e o fiacutegado tambem satildeo
favorecidos pela presenccedila de adiponectina quanto a deposiccedilatildeo de
lipiacutedios Ocorre tambeacutem inibiccedilatildeo da produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
O estiacutemulo da quebra de lipidios no muacutesculo inibe a produccedilatildeo de
glicose pela neoglicogecircnese no fiacutegado
O adenovirus pode inibir a accedilatildeo de neoglicogecircnese da
adiponectina
Ratos mutagecircnicos para hiperexpressatildeo de adiponectina e obesos
e diabeacuteticos apresentam melhora do perfil de glicose mas natildeo do
peso corporal
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Esta melhora estaacute associada a maior utilizaccedilatildeo dos acidos graxos e ao aumento
do gasto energeacutetico agrave niacutevel muscular
Combs et al regenerou a adiponectina no tecido colaacutegeno e observou um elevado
clearence de lipidios e aumento da accedilatildeo da lipase lipoproteacuteica supressatildeo da
resistecircncia agrave insulina bem como diminuiccedilatildeo do TNF
Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor accedilatildeo na
ausecircncia de adiponectina
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Nos uacuteltimos anos ceacutelulas para receptores de adiponectina foram
clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fiacutegado
Os receptores apresentam sete domiacutenios de membrana apesar da
topologia ser oposta ao Grupo G de proteiacutenas receptoras pois o N
terminal eacute interna e co C terminal eacute externo
Estes siacutetios apresentam ligaccedilatildeo negativa na presenccedila de insulina
Em ratos obob hiperinsulinecircmicos esta expressatildeo estaacute ainda
mais suprimida
Alguns estudos mostra que a T-caderina eacute o receptor para
adiponectina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
A adiponectina possui ainda efeito
antiinflamatoacuterio e efeito
antiateroscleroacutetico
Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear
Impedindo a adesatildeaacuteo do monoacutecito
Inibe tambeacutem a expressatildeo do magroacutefago
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 3
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Figura 3
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTRODUCcedilAtildeO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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INTRODUCcedilAtildeO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RESISTINA
Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos obob
e dbdb
Sugestiva sua relaccedilatildeo com resistecircncia aacute insulina em obesos
Relacionada a produccedilatildeo de glicose hepaacutetica
Apresenta efeito controverso na contribuiccedilatildeo da obesidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RESISTINA
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)
Uma proteiacutena da seacuterie das inuacutemeras uroquinases e ativadoras de
plasminogecircnio e inibidora de fibrinoacutelise
Presente no fiacutegado e plaquetas O aumento de PAI-1 estaacute
relacionado ao aumento do risco de doenccedilas cardiovasculares e
tramboacuteticas
Observado em indiviacuteduos com infarto do miocaacuterdio profunda
trambonse venal diabetes tipo 2 e obesidade
Associado fortemente a deposiccedilatildeo de gordura hepaacutetica
A expressatildeo de PAI-1 eacute induzida por interleucina -1 TNF- α Fator
Beta de crescimento transformante estrogecircnio Trombina e insulina
Ratos transgecircnicos que expressam PAI-1 apresentam
desenvolvimento de trombose
Estudos mostram possiacutevel relaccedilatildeo entre obesidade e resistecircncia
a insulina relacionado a PAI-1
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
PAI-1
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)
Egrave um produto do tecido adiposo endoacutecrino relacionada a
resistecircncia aacute insulina encontrada principalmente no fiacutegado e no
muacutesculo
VISFATIN
Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na
gordura subcutacircnea embora possa ser encontrada na gordura
marrom fiacutegado e tecido muscular
Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas natildeo
apresenta competiccedilatildeo por este em ralaccedilatildeo aacute mesma
Parece estar relacionada com a fosforilaccedilatildeo do receptor de
insulina
A administraccedilatildeo de Vasfarin a ratos diabeacuteticos causa uma raacutepida
reduccedilatildeo da glicose
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
RBP-4 e VISFATIN
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Kevin G Murphy amp Stephen R Bloom Are all fats created equal Nature Medicine 12 32 - 33 (2006)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
httpwwwebiotradecombuyfcstnewtechimagesjak_stat_il-6gif
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TECIDO ADIPOSO INFLAMACcedilAtildeO E RESISTEcircNCIA Agrave INSULINA
Estudos recentes vem mostrando uma relaccedilatildeo entre inflamaccedilatildeo
crocircnica e obesidade insuzida por diabetes
O TNF-α eacute normalmente o primeiro fator inflamatoacuterio encontrado
no tecido adiposo de obesos diabeacuteticos e contribui para a resistecircncia
aacute insulina
Outros exemplos de fatores inflamatoacuterios associados a esta
condiccedilatildeo satildeo
C-jun N-terminal kinase (JNK) inibidor de NF-kB kinase Beta
(IKKβ) proteiacutena kinase C theta (PKCθ) IL-6 e proteiacutena de Sinal
supressor da citocina (SOCS)
O tecido adiposo secreta inuacutemeros fatores de inflamaccedilatildeo como o
TNF-α proteiacutena quimiotaacutetica para monoacutecito e interleucina 1 beta
Pesquisas recentes relacionam o macroacutefago como importante na
produccedilatildeo de fatores inflamatoacuterios relacionando este com a
resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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lIPODISTROFIA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
TNF-α
Eacute uma citocina envolvida em inflamaccedilotildees sistecircmicas e eacute um
membro de um grupo de citocinas que estimulam a reaccedilatildeo de fase
aguda O fator de necrose tumoral causa a morte apoptoacutetica da
ceacutelula proliferaccedilatildeo celular diferenciaccedilatildeo inflamaccedilatildeo origina
tumores e replicaccedilatildeo viral
O papel mais importante do TNF eacute a regulaccedilatildeo das ceacutelulas imunes
A sua desregulaccedilatildeo e em particular superproduccedilatildeo implica em
diversas doenccedilas humanas assim como o cacircncer
Presente em tecido adiposo de indiviacuteduos com resistecircncia a
insulina e ratos obesos
A exposiccedilatildeo crocircnica a TNF-α leva a resistecircncia aacute insulina e a
neutralizaccedilatildeo da accedilatildeo da TNF-α leva a melhora da resposta
glicecircmica
O mecanismo relacionado a esta accedilatildeo estaacute na inibiccedilatildeo da accedilatildeo da
insulina possivelmente por diminuiccedilatildeo da fosforilaccedilatildeo da tirosina
supressatildeo da adiponectina e ativaccedilatildeo da serinatreonina quinase
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
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de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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INTRODUCcedilAtildeO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
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A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
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E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
IKKβ e JNK
Satildeo Quinases da serina e treonina ativadas pelo estiacutemulo
inflamatoacuterio
Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKKβ e o controle
deste fator no fiacutegado parece melhorar a resistecircncia a insulina mas
natildeo quando controlado no muacutesculo
JNK eacute ativado por diversos estiacutemulso incluindo citocinas stress e
aacutecidos graxos
Sua accedilatildeo estaacute relacionada com a ativaccedilatildeo de complexos proteiacutecos
C-jun e c-fos
Sua atividade estaacute anormalmente aumentada no fiacutegado muacutesculo e
tecido adiposo de animais obesos
Algumas observaccedilotildees demonstram que o JNK estaacute relacionado
como mediador da resistecircncia aacute insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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INTERLEUCINA-6
A IL-6 eacute produzida por monoacutecitos macroacutefagos linfoacutecitos e
fibroblastos e estimula a produccedilatildeo de ceacutelulas de imunoglobulina B a
proliferaccedilatildeo de ceacutelulas T a ativaccedilatildeo do mecanismo natural de morte
celular e citotoxidade Parece que a accedilatildeo da IL-6 natildeo eacute somente local
mas tambeacutem ocorre em um niacutevel sistecircmico induzindo a siacutentese
hepaacutetica de proteiacutenas de fase aguda que satildeo observadas durante a
inflamaccedilatildeo (Heinrich et al 1990)
Relacionada com o adipoacutecito e com a resistecircncia a insulina
A administraccedilatildeo de IL-6 parece aumentar o gasto energeacutetico e
diminuir a adiposidade
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MACROacuteFAGO
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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O PAPEL DO MACROacuteFAGO NA INFLAMACcedilAtildeO
E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
O tecido adiposo natildeo eacute constituiacutedo apenas por ceacutelulas de gordura
mas tambeacutem por outras ceacutelulas como preacute-adipoacutecito macroacutefago e
ceacutelulas endoteliais
Estudos recentes mostram a contribuiccedilatildeo dos macroacutefagos para a
inflamaccedilatildeo do tecido adiposo em obesos
Qual a relaccedilatildeo entre macroacutefago obesidade e resistecircncia a
insulina
Presenccedila de receptores de membrana tipo proteiacutena-G (CCR2)
CCR2 parece estimular a reduccedilatildeo do consumo alimentar
A CCR2 parece estar relacionada com a atraccedilatildeo do macroacutefago
para o tecido adiposo e suas consequumlecircncias no processo
inflamatoacuterio levando a resistecircncia aacute insulina
Os estudos de Cint et al mostram que a accedilatildeo do macroacutefago no
tecido adiposo seria para a apoptose da ceacutelula entretanto este se
funde com a ceacutelula de gordura
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E A RESISTEcircNCIA A INSULINA
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CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
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three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
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lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
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glucose uptake and modulation of insulin secretion
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A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
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ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
CONSIDERACcedilOtildeES FINAIS
A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funccedilatildeo
endoacutecrina do tecido adiposo e sua relaccedilatildeo com outros tecidos
A caracterizaccedilatildeo e o reconhecimento de vaacuterias substacircncias
produzidas no tecido adiposo expandiu o conhecimento relacionado
com a obesidade e suas desordens apesar do reconhecimento dos
diversos fatores inclusive geneacuteticos relacionados a esta desordem
Egrave necessaacuterio o reconhecimento do tecido adiposo como
endoacutecrino para o entendimento de parte dos processos relacionados
com a obesidade e a resistecircncia a insulina
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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PERGUNTAS
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
amp Sons New York
HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
CONSIDERACcedilOtildeES
lIPODISTROFIA
ADIPOKINES
TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo ldquoQue a comida seja teu alimento e o alimento teu remeacutediordquo Hipoacutecrates
ldquoDeus criou os alimentos o diabo o sal e os molhosrdquo James Joyce
ldquoEstocircmago faminto natildeo tem ouvidosrdquo Jean de la Fontaine
ldquoNatildeo haacute amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimentordquo George Bernard Shaw
ldquoApoacutes um bom jantar pode-se perdoar qualquer um inclusive os parentesrdquo Oscar Wilde
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Bibiliografia
ASHIMA R S FLIER J S Adipose tissue as an endocrine organ TEM v11 n8 p327-
332 2000
CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
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whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
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Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
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expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
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12901998
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
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three proteins (subunits) that together make a
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activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
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CEDDIA R B Jr W N W LIMA F B CARPINELLI AR CURI R Pivotal role of leptin
in insulin effects Braz J of Med and Biol Res v31 p715-7221998
CONSIDINE R V CARO J F Leptin and the regulation of body weight Int J Biochem
Cell Biol v29 n11 p1255-1272 1997
DEVLIN TM Textbook of Biochemistry with clinical correlations 1997 4 ed John Wiley
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HOUSEKNECHT K L PORTOCARRERO C P Leptin and its receptors regulators of
whole-body energy homeostasis v15 n6 p457-475 1998
LEHNINGER A L NELSON DL COX MM Princiacutepios de Bioquiacutemica 1995 2 ed
Sarvier Satildeo Paulo
MARZOCCO A TORRES BB Bioquiacutemica Baacutesica 2 ed 1999 Guanabara Koogan Rio
de Janeiro
PERRONE L Del GIUDICE E M Genetic regulation of appetite and fatnesscurrent
knowledge and future prospectives Nutr Res v18 n9 p1631-1648 1998
PROLO P WONG M L LICINIO J Leptin Int J of Biochem amp Cell Biol v30p1285-
12901998
SCHUBRING C BLUM W F KRATZSCH J DEUTSCHERJ KIESS W Leptin the ob
gene product in female health and disease Eur J of Obs amp Gin v88 p121-127 2000
A
INTRODUCcedilAtildeO
LEPTINA
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TECIDO ADIPOSO
MACROacuteFAGO
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
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that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
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raquo Citocina eacute um termo geneacuterico empregado para designar um extenso grupo de moleacuteculas envolvidas na emissatildeo de sinais entre as ceacutelulas durante o desencadeamento das respostas imunes Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas ceacutelulas como Monoacutecitos macroacutefagos Linfoacutecitos e outras que natildeo sejam linfoacuteides Todas as citocinas satildeo pequenas proteiacutenas ou peptiacutedeos algumas contendo moleacuteculas de accediluacutecar ligadas (glicoproteiacutenas) As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias interferons (IFN) interleucinas (IL) fator estimulador de colocircnias (CSF) fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb) e fator de transformaccedilatildeo de crescimento (TGF b)
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
Bio 620 ndash Renato Moreira Nunes
raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
Funccedilatildeo Endoacutecrina do Tecido Adiposo
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raquo 5AMP-activated protein kinase or AMPK consists of
three proteins (subunits) that together make a
functional enzyme conserved from yeast to humans
that plays a role in cellular energy homeostasis It is
expressed in a number of tissues including the liver
brain and skeletal muscle The net effect of AMPK
activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation
and ketogenesis inhibition of cholesterol synthesis
lipogenesis and triglyceride synthesis inhibition of
adipocyte lipolysis and lipogenesis stimulation of
skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle
glucose uptake and modulation of insulin secretion
by pancreatic beta-cells
