Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Disciplina de Genética e...

Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto AlegreFundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

Disciplina de Genética e EvoluçãoDisciplina de Genética e EvoluçãoProfessores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. AlexandreProfessores: Elizabeth C. Castro e Claudio O.P. Alexandre

G I O V A N IG I O V A N I G H E N OG H E N O

H I S T Ó R I C OH I S T Ó R I C O

A descrição da deterioração das funções cognitivas e de personalidade, bem como delírios de grandeza e paranóia, já existiam no séc. XV a.C.

O interesse pelo estudo e tratamento da esquizofrenia ressurgiu no séc. XVIII.


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No início, havia muitas teorias, tais como a teoria da reação social, que sustentava que a esquizofrenia era uma reação saudável a um mundo insano.


1919 - Emil Kraepelin - realiza estudos descrevendo a

“Demência Precoce” e a psicose maníaco-depressiva, em

que se baseiam as atuais descrições dos sintomas da

esquizofrenia. Entretanto, suas observações clínicas eram

ainda longitudinais, extensas e meticulosas.

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Na mesma época, Eugen Bleuler ressalta o início não invariavelmente precoce da doença e compacta o cisma e a fragmentação funcional da mente no termo “esquizofrenia”(divisão da mente) e considera quatro sintomas fundamentais, os quatro “A’s”:


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Associações anormais

Afeto anormal

Autismo

Ambivalência

C O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E SC O N C E I T O E I M P L I C A Ç Õ E S

A esquizofrenia pode ser definida como uma

perturbação psiquiátrica causada por

comportamento psicótico ou amplamente

desorganizado, além de marcada disfunção

social, por pelo menos seis meses, sem

associação com outros transtornos.


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É um problema de saúde pública.

O custo financeiro é calculado em bilhões de dólares por

ano.

Gastos com cuidados médicos e sociais e com a

incapacidade dos pacientes de contribuírem à sociedade.

Incalculável é o custo do sofrimento humano do paciente,

família e amigos.


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O transtorno deixa variados graus de prejuízo residual e os

pacientes tem dificuldades em terminar estudos e em

manter empregos.

Relacionamentos interpessoais negativamente alterados e

baixa auto-estima.


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10% dos esquizofrênicos cometem suicídio.

R E N A NR E N A N L O P E SL O P E S

E P I D E M IE P I D E M I

1% da População Mundial

Brasil:

30% dos leitos de instituições hospitalares e psiquiátricas(100 mil leitos/dia)

15% de todas as primeiras consultas em ambulatórios de psiquiatria

Prevalência: 1% da População Brasileira

O L O G I AO L O G I A

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E P I D E M IE P I D E M I O L O G I AO L O G I A

Engloba todas as áreas geográficas e todas as sociedades

Incidência e Prevalência:

Populações Urbanas versus Populações Rurais

Menor poder sócio-econômico

Fenômeno da decadência social

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E P I D E M IE P I D E M I O L O G I AO L O G I A

Homens versus Mulheres

Negros

Estado Sócio-Econômico

Estado Civil:Separados ou Divorciados: 3- 4 x

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C A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C AC A R A C T E R I Z A Ç Ã O C L Í N I C A

F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A

Fenótipo característico: difícil estabelecimento

Critérios diagnósticos

Critérios atualmente aceitos: American Psychiatry Association(DSM-IV)

Novos métodos e nova caracterização fenotípica

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F E N Ó T I P O D A E S Q U I Z O F R E N I A

Heterogeneidade clínica e genética

“É prudente designar a esquizofrenia como uma síndrome clínica e há perspectivas de que exista mais de

uma entidade da doença passível de identificação.”

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Sintomas Característicos: Positivos e Negativos

Sintomas Positivos: * Alucinações

* Delírios

* Perturbações da forma e curso do pensamento

* Comportamento desorganizado

* Agitação psicomotora

* Negligência de cuidados pessoais

persecutórios

de grandeza

de ciúmes

somáticos

místicos

fantásticos

(incoerência, tangencialidade, desagregação e falta de lógica)

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Sintomas Negativos: * Pobreza do conteúdo do pensamento e da fala

* Embotamento ou rigidez afetiva

* Sensação de não conseguir sentir prazer

* Isolacionismo

* Avolição

* Falta de persistência em atividades laborais ou escolares

* Déficit de atençãoFFFCMPA


DIAGNÓSTICO

1. Dois ou mais dos seguintes: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento amplamente desorganizado ou catatônico e sintomas negativos.

2. Presentes por um período significativo durante 1 mês com alguns sinais do transtorno persistindo por pelo menos 6 meses.

3. Associados com acentuada disfunção social ou ocupacional.

4. A perturbação não é melhor explicada por um Transtorno Esquizoafetivo ou Transtorno do Humor com Características Psicóticas, nem se deve aos efeitos diretos de uma substância ou a uma condição médica geral.

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CURSO CLÍNICO

Primeiras Manifestações:

• Adolescência / Início da idade adulta• Início Precoce• Início Tardio• “Fase Prodrômica”: * Deterioração da higiene e cuidados pessoais

* Comportamento incomum* Ataques de raiva

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CURSO CLÍNICO

Sensações corporais distorcidas Fisicamente desajeitados Sinais neurológicos leves (confusão esquerda/direita, incoordenação) Despreocupação com higiene pessoal e aparência Retraimento social e falta de motivação Afeto inadequado Perda de interesse ou prazer Depressão, ansiedade, raiva Perturbações no padrão de sono e dificuldade de concentração

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CURSO CLÍNICO


Transtornos do pensamento e da fala:

* Afrouxamento de associações* Associação reverberante* Neologismos* Verbigeração* Ecolalia* Bloqueios de pensamento* Aprosódia* Mutismo (horas/dias)

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EVOLUÇÃO

Doença crônica marcada por deterioração progressiva ?

CURSO HETEROGÊNEO ( ! )

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S U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I AS U B T I P O S D E E S Q U I Z O F R E N I A

Importância Genética

Definição

Implicações para prognóstico e tratamento

DSM-IV: Paranóide, Desorganizado, Catatônico Indiferenciado e Residual

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Tipo Paranóide:* Predomínio de delírios ou alucinações auditivas* Relativa preservação do funcionamento cognitivo e do afeto

Tipo Desorganizado:* Afeto inadequado ou embotado* Discurso e comportamento desorganizados

Tipo Catatônico:* Acentuada perturbação psicomotora

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Tipo Indiferenciado:* Paciente claramente esquizofrênico, mas não pode ser encaixado em um dos outros tipos.

Tipo Residual:* Evidências de perturbação esquizofrênica, na ausência de um conjunto completo sintomático para um outro subtipo de esquizofrenia.

* Presença de sintomas negativos ou sintomas positivos atenuados. (discurso levemente desorganizado, crenças incomuns...)

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Louis Wain(1860-1939)

T R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M ET R A N S T O R N O E S Q U I Z O F R E N I F O R M E

Características idênticas às da esquizofrenia, exceto:

a) Duração total da doença: 1-6 meses

b) Prejuízo no funcionamento social ou ocupacional pode ou não ocorrer.

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P R O G N Ó S T I C OP R O G N Ó S T I C O

Definição e determinação variáveis

Melhor prognóstico:

* Início agudo* Idade mais tardia de aparecimento* Eventos precipitadores* Perturbação do humor associada* Breve duração dos sintomas* Formas paranóide e catatônica* Bom funcionamento social e pessoal prévio à doença* Ausência de anormalidades cerebrais estruturais* Funcionamento neurológico normal* Ausência de história familiar de esquizofreniaFFFCMPA

PAULOPAULO ROGÉRIOROGÉRIO AGUIARAGUIAR

NEUROIMAGEM E A NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTALHIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL

O que é a hipótese neurodesenvolvimental?

Qual a contribuição das neuroimagens?

Principais achados nos estudos de neuroimagem A maioria dos estudos têm demonstrado:

* Diminuição do volume total do tecido cerebral. * Aumento do LCR. * Aumento dos ventrículos cerebrais.

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NEUROIMAGEM E A NEUROIMAGEM E A HIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTALHIPÓTESE NEURODESENVOLVIMENTAL

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Outros achados: Parentes próximos de esquizofrênicos têm ventrículos significativamente maiores do que controles correlatos.

Gêmeos monozigóticos discordantes para esquizofrenia foram significativamente concordantes no que se refere ao aumento ventricular observado em TC e RNM.

As anormalidades cerebrais já estavam presentes no início da doença, sem evidências de progressão em estudos de seguimento.

Estudos pós-morte de pacientes com esquizofrenia não mostraram aumento no processo degenerativo .

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A união desses achados, com a ausência de gliose no cérebro de esquizofrênicos sugere uma origem neurodesenvolvimental das anormalidades cerebrais.

Metanálise

AmígdalaHipocampoParahipocampoTálamoGiro temporal superior

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EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE:EVIDÊNCIAS QUE SUSTENTAM A HIPÓTESE:

As alterações de volume ventricular já estão presentes em pacientes recém-diagnosticados e até mesmo em pessoas que anos mais tarde viriam a manifestar a doença.

O fato de a perda de tecido nervoso não ser progressiva, avaliado por estudos de neuroimagem.

A ausência de gliose significativa , o que depõe contra o modelo de doença neurodegenerativa.

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Alterações na citoarquitetura cortical que sugerem uma origem no desenvolvimento do cérebro durante a gestação.

Anormalidades neurológicas e comportamentais sutis presentes já na infância, em pacientes que mais tarde viriam a desenvolver esquizofrenia.

Os fatores de risco ambientais associados a esquizofrenia são pré ou perinatais.

Em modelos experimentais, lesões de lobo frontal ou temporal induzidas na infância só vêm a manifestar-se na idade adulta, o que coincide com o início dos sintomas em esquizofrênicos.

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G I O V A N IG I O V A N I G H E N OG H E N O

FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE FATORES NÃO GENÉTICOS NA GÊNESE DA ESQUIZOFRENIADA ESQUIZOFRENIA

As complicações obstétricas são mais comuns em pacientes esquizofrênicos.

Foi relatada uma relação entre o início do transtorno antes dos 22 anos e uma grande prevalência de transtornos obstétricos.

F A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O SF A T O R E S N Ã O - G E N É T I C O S

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• Explicações para a hipótese:

1- Os genes que condicionam a vulnerabilidade à esquizofrenia podem também afetar o desenvolvimento inicial do embrião aumentando a possibilidade de complicações na gestação e no parto


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2-Influências adversas sobre o cérebro em desenvolvimento no início da gestação criam um risco para complicações no parto e, posteriormente, para o surgimento da esquizofrenia.

Ex: fetos no segundo trimestre da gestação durante epidemias de influenza encontram-se em risco aumentado para desenvolver esquizofrenia quando adultos.

Ex: hipóxia no cérebro em desenvolvimento - comprometimento do hipocampo.


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Fatores supostos:

Época do ano - meses de inverno.Zonas urbanas.Deficiências nutricionais. Primogênitos de pequenas famílias. Caçulas de grandes famílias.

Temperatura elevada decorrente de doença materna.


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Hipótese Viral:

Consistente com excessos sazonais e diferenças geográficas.

Exposição viral durante o segundo trimestre de gravidez pode aumentar o risco para o desenvolvimento da doença.

Vírus e auto-imunidade - neurotropismo e síndromes psicóticas tipo-esquizofrênicas em pacientes com LES, SIDA e sífilis terciária.


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Fatores não-genéticos x fatores genéticos

• A interação entre as complicações obstétricas e as desordens genéticas pode ser a chave do esclarecimento da etiologia da doença.

• Estudos recentes reafirmam a idéia de que a hipóxia fetal e a predisposição genética à esquizofrenia atuam aditivamente ou interativamente no aumento do risco da expressão fenotípica da esquizofrenia.


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PAULOPAULO ROGÉRIOROGÉRIO AGUIARAGUIAR

GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIAGENÉTICA DA ESQUIZOFRENIA

Está bem estabelecido na literatura que existe um forte componente genético na esquizofrenia.

“As informações disponíveis são compatíveis com a hipótese de que o componente genético predisponente consiste de múltiplos genes agindo de forma aditiva, sendo que o genótipo predisponente à esquizofrenia só seria manifesto quando o número de genes e de fatores não-genéticos presentes for maior do que um valor limiar”

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Essa hipótese tem apoio em diversos achados como:

A ausência de concordância completa entre gêmeos monozigóticos.

A espectro de gravidade da doença

A queda abrupta na frequência entre parentes de segundo e terceiro graus em relação àqueles de primero grau.

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HERANÇA MULTIFATORIAL

* Definição : fatores genéticos + fatores não genéticos.

* Traços multifatoriais são geralmente de natureza quantitativa e estão distribuídos continuamente na população, seguindo um padrão de distribuição de freqüências semelhantes a uma curva normal (gaussiana).

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Freqüências de distribuição de um traço seguindo um modelo de dois loci e dois alelos. Note o padrão contínuo.

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* Doenças poligênicas ocorrem em famílias. É importante definir o grau de relação genética de indivíduos estudados em relação a um probando afetado.

* Os parentes de primeiro grau compartilham metade do material genético com o probando, enquanto os parentes de segundo grau compartilham um quarto e os de terceiro, um oitavo.

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Quando se considera a existência de uma base genética multifatorial para uma doença, é fundamental lembrar que:

* Não é a doença que é geneticamente determinada, mas sim a suscetibilidade para a doença. No caso da esquizofrenia, note que os genes não codificam os sintomas, mas sim proteínas envolvidas no funcionamento do SNC.

* Diferentes fenômenos genéticos podem aumentar a suscetibilidade para a mesma doença, ou seja, determinantes genéticos das doenças multifatoriais podem ser heterogêneos.

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HERANÇA MULTIFATORIAL COM EFEITO DO LIMIAR


* A inclusão do conceito de limiar ao de herança multifatorial visa explicar a ocorrência de traços de distribuição não-contínua provenientes de graus de suscetibilidade genética continuamente distribuídos.

* Alguns indivíduos acima de certo limar de suscetibilidade genética irão desenvolver a doença, especialmente se forem expostos aos desencadeantes ambientais apropriados.

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Distribuição de suscetibilidade genética para uma determinada característica segundo o modelo de herança multifatorial com efeito do limiar

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Avaliação do risco de recorrência segundo o modelo da herança multifatorial com efeito do limiar.

* Esse modelo fornece algumas previsões quanto ao risco de recorrência em parentes de probandos afetados.

* Relação com grau de parentesco.

* Não segue padrões mendelianos.

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Riscos de recorrência representam riscos médios.

Aumenta com o número de parentes afetados.

Aumenta com a severidade da doença nos indivíduos afetados de uma mesma família.

Será tanto maior quanto menor for a freqüência da doença na população geral.

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Para a maioria das doenças multifatoriais, risco de recorrência na prole é de aproximadamente 5%.

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A N D R ÉA N D R É F E R R E I R AF E R R E I R A

ESTUDOS NA GENÉTICA DA ESTUDOS NA GENÉTICA DA ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA

ESTUDOS FAMILIARES - FUNDAMENTOSESTUDOS FAMILIARES - FUNDAMENTOS

» Visam avaliar se a doença agrega-se em famílias

» Agregação familiar: Risco dos Parentes > Risco da população geral

» Semelhança entre parentes: Genética e Exposição Ambiental

» Não são evidência conclusiva para transmissão genética

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ESTUDOS FAMILIARES - RESULTADOSESTUDOS FAMILIARES - RESULTADOS

» O risco para a esquizofrenia nos parentes de primeiro grau de probandos afetados varia amplamente entre os estudos, mas é sempre maior do que o risco da população em geral (aumento de 5 a 10 vezes).

» Neuroimagem em Estudos Familiares: pais hígidos de esquizofrênicos têm ventrículos cerebrais anormalmente aumentados.

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ESTUDOS FAMILIARES - CONCLUSÃOESTUDOS FAMILIARES - CONCLUSÃO

» Os estudos familiares na esquizofrenia mostram um risco significativamente maior para a esquizofrenia em parentes próximos de pessoas afetadas do que seria esperado na população em geral.

» O grau de agregação familiar encontrado na esquizofrenia sugere a atuação de fatores genéticos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - FUNDAMENTOSESTUDOS DE GÊMEOS - FUNDAMENTOS

» Visam avaliar o grau de influência de fatores genéticos e não-genéticos na agregação familiar de uma característica.

» Gêmeos monozigóticos (MZ) são geneticamente idênticos enquanto gêmeos dizigóticos (DZ) compartilham em média metade do material genético.

» Supõe-se que tanto os gêmeos MZ quanto os DZ compartilham um ambiente comum quase no mesmo grau.

» As taxas de concordância entre gêmeos MZ e DZ são comparadas em diferentes casos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - RESULTADOSESTUDOS DE GÊMEOS - RESULTADOS

» O risco para esquizofrenia no co-gêmeo de um probando esquizofrênico é muito maior em MZs do que em DZs.

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Concordância entre gêmeos MZs: 48%

Concordância entre gêmeos DZs: 17%

ESTUDOS DE GÊMEOS - DIFICULDADESESTUDOS DE GÊMEOS - DIFICULDADES

» Existem poucos gêmeos MZs separados precocemente e criados em ambientes significativamente distintos.

» A separação freqüentemente não foi total ou ocorreu tardiamente.

» Viés: somente gêmeos muito similares e que foram criados separadamente despertam grande interesse científico.

» Não é possível diferenciar fatores genéticos de fatores não-genéticos de atuação precoce (ex.: fatores intra-uterinos) através de estudos de gêmeos.

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ESTUDOS DE GÊMEOS - CONCLUSÕESESTUDOS DE GÊMEOS - CONCLUSÕES

» Estudos de gêmeos sugerem que fatores genéticos influenciam consideravelmente o grau de agregação familiar aumentado na esquizofrenia.

» Fenômeno da penetrância reduzida: o genótipo de propensão à esquizofrenia não é expresso em alguns indivíduos que o possuem.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE ADOÇÃO - FUNDAMENTOS

» Visam separar influências genéticas de influências não-genéticas na agregação familiar de uma característica.

» Dois desenhos básicos de estudo são possíveis.

Modelo do Adotado Afetado: encontrar pessoas adotadas afetadas e verificar se a característica em questão ocorre na família biológica ou adotiva.

Modelo de Pais Biológicos Afetados: verificar se os filhos adotados de pais afetados irão desenvolver a característica no novo ambiente.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS

MODELO DO ADOTADO AFETADO: diferentes estudos,

utilizando variados critérios diagnósticos, demonstraram que

tanto a esquizofrenia quanto as chamadas “doenças do espectro

da esquizofrenia” foram mais comuns em parentes biológicos

afetados do que em controles.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ADOÇÃO - RESULTADOS

MODELO DE PAIS BIOLÓGICOS AFETADOS: esses

estudos encontraram aproximadamente 17% de risco a mais

para esquizofrenia nos adotados de mães esquizofrênicas do

que em controles. Essa relação de risco é semelhante àquela

que ocorre em filhos de esquizofrênicos não cedidos para

adoção.

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ESTUDOS DE ADOÇÃO - CONCLUSÕESESTUDOS DE ADOÇÃO - CONCLUSÕES

Os estudos de adoção demonstram que a presença de

um progenitor esquizofrênico aumenta o risco na

prole não apenas para esquizofrenia, mas também para

alguns trantornos psicóticos associados.

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ESTUDOS DE GENÉTICA MOLECULARESTUDOS DE GENÉTICA MOLECULAR

» Visam identificar marcadores genéticos para a esquizofrenia (genes de suscetibilidade).

» Estudos de Ligação: buscam identificar marcadores genéticos que sejam segregados junto a genes muito influentes na doença.

» Estudos de Associação: procuram identificar genes que estejam diretamente associados com a doença.

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ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Procuram definir a probabilidade de um marcador próximo a um local suspeito no genoma ocorrer juntamente com a característica em estudo em uma família.

» Os resultados são expressos sob a forma de um logaritmo de odds (lod score), que indica a intensidade da ligação dos eventos estudados.

» Valores de Lod score * < -2: descarta ligação* Entre -2 e 1,9: ligação improvável* Entre 1,9 e 3,3: sugere ligação* > 3,3: evidência de ligação

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ESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Em doenças complexas, como a Esquizofrenia, valores de lod score substancialmente maiores do que 3 são necessários para que uma ligação consistente seja estabelecida

» Atualmente, 8 regiões cromossômicas são consideradas promissoras: 5q, 6p, 6q, 8p, 10p, 13q e 22q.

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RegiãoCromossômica

Lod score Estudos (por autor)

5q22-31 1,903,35

Wildenauer et al (1995)Straub et al (1997)

6p24-22 3,502,68

Straub et al (1995)Levinson et al (2000)

6q13-26 3,06 Cao et al (1997)8p21 2,34

3,64Pulver et al (1995)Boulin et al (1998)

10p15-11 3,363,20

Faraone et al (1998)Straub et al (1998)

13q32 4,18 Blouin et al (1998)18p 3,10 Wildenauer et al (1997)22q12-13 2,85 Pulver et al (1994)

ESTUDOS DE LIGAÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE LIGAÇÃO - RESULTADOS

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Para todos esses estudos, existem, em contrapartida, publicações cujos resultados foram divergentes no que se refere à ligação com as regiões cromossômicas abordadas.

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ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - FUNDAMENTOSESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - FUNDAMENTOS

» Procuram determinar o quanto uma variante gênica (um alelo em particular) é mais freqüente entre indivíduos afetados em relação a indivíduos não-afetados.

» Estudos de associação são estudos de caso-controle.

» Os genes escolhidos para estudos de associação são aqueles considerados “suspeitos” de associação com a Esquizofrenia devido ao achado de alterações nos produtos desses genes em pacientes esquizofrênicos.

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ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - RESULTADOSESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO - RESULTADOS

» Por que é suspeito? 1) Hipóteses acerca de influências virais e auto-imunes na etiologia da esquizofrenia sugerem associação com a função imunológica. 2) Os loci determinantes do sistema HLA situam-se em região que demonstrou relação com esquizofrenia em estudos de ligação.

» Diferentes graus de associação foram relatados em vários estudos. Resultados ainda inconclusivos.

SISTEMA HLASISTEMA HLA

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» Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão dopaminérgica em pacientes esquizofrênicos (atividade aumentada).

» Alelos para Receptor D3: associações consistentes iniciais não foram replicadas.

» Alelos para Receptor D4: resultados negativos em estudos de associação

» Genes para Receptores D2, D5; DAT e DBH: resultados negativos ou inconsistentes.

SISTEMA DOPAMINÉRGICOSISTEMA DOPAMINÉRGICO

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» Por que é suspeito? São encontradas anormalidades na neurotransmissão serotoninérgica em pacientes esquizofrênicos (modificações nas densidades dos receptores).

» Alelos para receptores 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT6: não há evidências de associação.

SISTEMA SEROTONINÉRGICOSISTEMA SEROTONINÉRGICO

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OUTROS “SUSPEITOS”OUTROS “SUSPEITOS”GENE SUSPEITO FUNÇÃO RESULTADOS

Subunidades doreceptor para GABA

Receptor de neurotransmissão Resultados negativos ou inconsistentes

Monoaminoxidases Ae B

Enzima envolvida nadegradação de

neurotransmissores

Resultados negativos ou inconsistentes

HSKCa3 Canais de Potássio Resultados negativos ou inconsistentesTirosina-hidroxilase Enzima envolvida na

biotransformação doshormônios da tireóide


Interleucinas Mediador da respostainflamatória


Receptor Sigma tipo I Receptor para algunsantipsicóticos

Resultados iniciais sugestivos de associação

COMT Enzima envolvida nadegradação de

neurotransmissores

Resultados iniciais sugestivos de associação

NCAM Molécula de adesão deneurônios


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C O N C L U S Ã OC O N C L U S Ã O

CONCLUSÃOCONCLUSÃO» A Esquizofrenia é uma doença de freqüência significativa em povos de todo o mundo e suas característica clínicas determinam sofrimento para o indivíduo afetado e seus familiares, além de grande prejuízo para a sociedade.

» Os resultados contraditórios de recentes estudos de associação e de ligação tornam cada vez mais aceitável a possibilidade de que a Esquizofrenia apresente uma importante heterogeneidade etiológica do ponto de vista genético.

» Acreditamos que os estudos de genética molecular na Esquizofrenia irão ser beneficiados pelos recentes progressos no entendimento da origem neurodesenvolvimental dessa doença.

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F F I I MM

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