Fundação Universidade Federal do Rio Grande

Departamento de Ciências FisiológicasSetor de Farmacologia

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS(www.octopus.furg.br)(www.octopus.furg.br)

Organização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott SilvaOrganização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott Silva

Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar OliveiraOliveira

DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990sDURING THE 1990s

DRUG CATEGORY REASONAstemizole antihistamine serious metabolic

drug intxnsBromfenac analgesic hepatotoxicityDexfenfluramine anorectic cardiovascular toxFelbamate anticonvulsant aplastic anemiaFlosequinan vasodilator increased mortalityGrepafloxacin antibiotic proarrhythmicMibefradil Ca channel blocker serious drug intxnsTemafloxacin antibiotic severe ADRTerfenadine antihistamine serious drug intxnTravafloxacin antibiotic hepatotoxicity

Source: J Clin Pharmacol 40:1093, 2000

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CLASSIFICAÇÃO

FARMACÊUTICAS

FARMACOCINÉTICAS ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO

FARMACODINÂMICAS RECEPTORES

ENZIMAS

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

IN VITRO

EXEMPLO: Solução de dextranampicilinaácido ascórbicoclorpromazinabarbitúricosprometazina

EXEMPLO: Solução de heparinapenicilina G, eritromicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, tetraciclina clorpromazinahidrocortizona

* precipitados, turvação, floculação, modificação na cor

CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS

PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES ADVERSASADVERSAS

Classe de substâncias % Pcts com reações Antihipertensivos 12Anticoagulantes 11Antimicrobianos 6Antiarritmicos 4Antiinflamátorios 3Diuréticos 3Analgésicos 2

Data from: May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.

CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICASCONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS

Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com warfarin analizados sobre a determinação de se ou não warfarin analizados sobre a determinação de se ou não ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral

Todos pacientes que receberam hidrato de cloral durante terapia com warfarin 237Pacientes que receberam hidrato de cloral por três

dias consecutivos 69 Impossivel de avaliar 28 Potencialização da ação anticoagulante 22 Nenhuma interação observada 19

Data from: Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin treated patients. Clin Pharmacol Ther 14:139-146, 1973.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO

Formando complexosFormando complexos

Exemplo: antiácidos + tetraciclinaExemplo: antiácidos + tetraciclina

Impacto: formação de complexos insolúveisImpacto: formação de complexos insolúveis

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

Formando complexosFormando complexos

Alterando o trato gastrintestinalAlterando o trato gastrintestinal aumentando a motilidade (aumentando a motilidade (cisapride , metoclopramide) diminuindo a motilidade (opióides)diminuindo a motilidade (opióides)

Exemplo: anticolinérgicos + acetaminofenoExemplo: anticolinérgicos + acetaminofeno opióides + acetaminofenoopióides + acetaminofeno

Impacto: retardo na absorção do acetaminofenoImpacto: retardo na absorção do acetaminofeno

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO

Formando complexos Formando complexos Alterando o trato gastrintestinalAlterando o trato gastrintestinal

Alterando o pH GástricoAlterando o pH Gástrico Exemplo: HExemplo: H22 bloqueadores (cimetidine) / omeprazol bloqueadores (cimetidine) / omeprazol

+ ketoconazole e itaconazole + ketoconazole e itaconazole

Impacto: dissolução do ketoconazole Impacto: dissolução do ketoconazole diminuida, resultando na redução da diminuida, resultando na redução da absorção absorção

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO

Indução do metabolismoIndução do metabolismo

Exemplo: fenobarbital + warfarinExemplo: fenobarbital + warfarin

Impacto: phenobarbital aumanta o Impacto: phenobarbital aumanta o metabolismo do warfarin, resultando na metabolismo do warfarin, resultando na diminuição do efeito anticoagulantediminuição do efeito anticoagulante

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO

Indução do MetabolismoIndução do Metabolismo

Exemplos: barbitúricos + warfarinaExemplos: barbitúricos + warfarina carbamazepina + fenitoína carbamazepina + fenitoína cimetidine + teofilinacimetidine + teofilina fumo + teofilinafumo + teofilina rifampicina + corticóidesrifampicina + corticóides rifampicina + contraceptivos orais rifampicina + contraceptivos orais cimetidine + teofilinacimetidine + teofilina

fenitoína + contraceptivos oraisfenitoína + contraceptivos orais

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO

Indução do Metabolismo (Indução do Metabolismo (CYP 450 Inducers)

“Suspeitos”

Rifampina Rifabutina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO

Inibição do Metabolismo (Inibição do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors)

“Suspeitos” Cimetidine Erythromycin Ketoconazole

Ritonavir Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4)

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO

Inibição do MetabolismoInibição do Metabolismo (inibição das isoenzimas do citocromo p450: (inibição das isoenzimas do citocromo p450: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e outras)

Exemplos: cloranfenicol + tolbutamidaExemplos: cloranfenicol + tolbutamida dissulfiram + álcool etílicodissulfiram + álcool etílico cimetidina + warfarincimetidina + warfarin cimetidina + fenitoína cimetidina + fenitoína

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL

Aumento do fluxo sanguíneo renalAumento do fluxo sanguíneo renal

Exemplo: hidralazine + digoxinaExemplo: hidralazine + digoxina

Impacto: hidralazine aumenta o Impacto: hidralazine aumenta o clearance renal de digoxinaclearance renal de digoxina

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENALALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL

Aumento do fluxo sanguíneo renal Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativaInhibição da secreção tubular ativa

Exemplo: probenecida + penicilinaExemplo: probenecida + penicilina

Impacto: probenecida prolonga a meia-Impacto: probenecida prolonga a meia-vida da penicilinavida da penicilina

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENALALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL

Aumento do fluxo sanguíneo renal Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativaInhibição da secreção tubular ativaAlterações na reabsorção tubular Alterações na reabsorção tubular

Exemplo: antiácidos + aspirinaExemplo: antiácidos + aspirina antiácidos + salicilatos antiácidos + salicilatos

Impacto: Alcalinização da urina Impacto: Alcalinização da urina

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE PROTEÍNAS PROTEÍNAS

Exemplos: fenilbutazona + warfarinExemplos: fenilbutazona + warfarin sulfonamidas + fenitoínasulfonamidas + fenitoína fenitoina + ácido valpróicofenitoina + ácido valpróico

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS

SinergismoSinergismoAtuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólicaAtuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólica

Exemplo: trimetoprin + sulfametoxazolExemplo: trimetoprin + sulfametoxazolSensibilização de receptorSensibilização de receptor Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio Inibição de enzimas inativadorasInibição de enzimas inativadoras Exemplo: neostigmina + succinilcolinaExemplo: neostigmina + succinilcolinaAntagonismoAntagonismoCompetição pelo receptorCompetição pelo receptor Exemplo: naloxona + morfina Exemplo: naloxona + morfina Preservação de um neurotransmissor Preservação de um neurotransmissor

Exemplo: neostigmina + pancurônio Exemplo: neostigmina + pancurônio

Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as concentrações plasmáticas de levodopa e carbidopa após ingestion de Sinemet (100/25) em pacientes com Parkinson. Concentração é mostrada como a média dos valores sem (símbolos azul) e com (símbolos vermelhos) administração de sulfato ferroso simultaneamente. Adaptado de Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol

30:599-605, 1990

Efeito de antiácido sobre a absorção de ferro a partir de um complexo multivitamínico. Antiácido foi ingerido imediatamente após a ingestão multivitamínica. Dados de: O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA 255:1468- 1470, 1986.

B. Mediated by alterations in gastric emptying B. Mediated by alterations in gastric emptying or gastrointestinal transit or gastrointestinal transit

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Fasting Fed

GRT

(hr)

Effect of food on Effect of food on gastric residence time gastric residence time (GRT) of the (GRT) of the Heidelberg capsule Heidelberg capsule administered to administered to healthy male (circles) healthy male (circles) and female (squares).and female (squares). Reproduced from: Mojaverian Reproduced from: Mojaverian P et al. Effect of food on the P et al. Effect of food on the absorption of enteric coated absorption of enteric coated aspirin: Correlation with aspirin: Correlation with gastric residence time. gastric residence time. Clin Clin Pharmacol Ther Pharmacol Ther 41:11-17, 41:11-17, 1987.1987.

Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. NEJMNEJM 304:1466, 1981. 304:1466, 1981.

0

5

10

15

20

Cle

aran

ce (

ml/

min

)

D DZD CZD OXM

Control

Cimetidine

Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam (OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são (OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são 1/10.1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Clin PharmacokinetPharmacokinet 7:23, 1982. 7:23, 1982.

B. InhibitionB. Inhibition

0 20 40 60 80

% Decrease in Theophylline CL

Enoxacin

Ciprofloxacin

Pefloxacin

O floxacin

Norfloxacin

Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. MJ. Clin PharmacokinetClin Pharmacokinet 15:194, 1988. 15:194, 1988.

V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCEV. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCEA. Renal Blood FlowA. Renal Blood Flow

Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal excretion. CI - cardiac index,; PAH - excretion. CI - cardiac index,; PAH - pp-aminohippuric acid clearance; RBF --aminohippuric acid clearance; RBF -renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et al. al. CirculationCirculation 64:973, 1981. 64:973, 1981.

B. Active Tubular SecretionB. Active Tubular Secretion

B. Urine pHB. Urine pH

0

4

8

12

16

20

4 5 6 7 8

Urine pH

Salic

ylic

aci

d re

nal

clea

ranc

e (m

l/min

)

Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J MedN Engl J Med 293:323-325, 293:323-325, 1975.1975.

VANTAGENS DAS INTERAÇÕESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES

Aumento da eficácia terapêuticaAumento da eficácia terapêuticaexemplo: trimetoprin + sulfametoxazolexemplo: trimetoprin + sulfametoxazol

broncodilatadores + anti-secretoresbroncodilatadores + anti-secretores Redução dos efeitos tóxicosRedução dos efeitos tóxicos exemplo: associação de sulfas ( cristalúria) exemplo: associação de sulfas ( cristalúria)

Obtenção de maior duração de efeitoObtenção de maior duração de efeito exemplo: probenecida + penicilinasexemplo: probenecida + penicilinas

VANTAGENS DAS INTERAÇÕESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES

Combinação de latência curta com duraçãoCombinação de latência curta com duração de efeito prolongado de efeito prolongado

exemplo: penicilina G + penicilina procaínaexemplo: penicilina G + penicilina procaína Impedimento ou retardo do aparecimentoImpedimento ou retardo do aparecimento

de resistência bacterianade resistência bacteriana exemplo: esquema tríplice anti tbcexemplo: esquema tríplice anti tbc

DESVANTAGENS DAS INTERAÇÕESDESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES

Somação de efeitos indesejáveis Somação de efeitos indesejáveis

COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕESCOMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES

Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que possívelpossível

Perguntar ao paciente sobre todas as medicações Perguntar ao paciente sobre todas as medicações atualmente usadas antes de prescrever novas atualmente usadas antes de prescrever novas substâncias substâncias

Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e clínicosclínicos

Quando dúvidas consultar a farmacologia para Quando dúvidas consultar a farmacologia para esclarecê-lasesclarecê-las

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

•Teixeira, C.C. & Wannmacher, l. Interações medicamentosas. In: FARMACOLOGIA CLÍNICA - FUNDAMENTOS DA TERAPÊUTICA RACIONAL. Eds Fuchs & Wannmacher, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992. 54-57.

•Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company,

Boston. 2a ed. 1996. 435-439.

•Hansten, P. Apêndice 1: Interações importantes de drogas. In: FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Katzung. Guanabara Koogan, 2a ed. 1984. 916-923

•Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996. Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336.

Outras referências de artigos científicos descritas nos slides