Genética e câncer. Fatos No mundo/ano 2012 14,1 milhões 14,1 milhões de casos novos de cânceres...

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Neoplasia

Gentica e cncer

FatosNo mundo/ano 201214,1 milhes de casos novos de cnceres 8,2 milhes de mortes por cncer

80% pases em desenvolvimento, principalmente por causa da falta de conscientizao, de conhecimento dos fatores de risco e dos programas de preveno (rastreamento) e diagnstico precoce

2FatosNo mundo/ano 203021,4 milhes de casos novos de cncer13,2 milhes de mortes por cncerEm consequncia do crescimento e do envelhecimento da populao, bem como da reduo na mortalidade infantil e nas mortes por doenas infecciosas em pases em desenvolvimento

3

FatosO BrasilVem apresentando mudanas em seu perfil demogrfico, consequncia do processo de urbanizao populacional, da industrializao e dos avanos da cincia e da tecnologiaA essas novas caratersticas da sociedade brasileira, unem-se os novos estilos de vida e a exposio a fatores de risco prprios do mundo contemporneo

5FatosNo Brasil, ano 2014576 mil casos novos de cncer (incluindo os casos de pele no melanoma)Sem considerar os casos de cncer de pele no melanoma, estimam-se 395 mil casos novos de cncer, 204 mil para o sexo masculino e 190 mil para sexo feminino.Mais comunsPrstata e pulmo nos homens Mama e colo do tero nas mulheres

6Representao espacial das taxas brutas de incidncia por 100 mil mulheres e por 100 mil homens, para o ano de 2014, segundo a Unidade da Federao, todas as neoplasias

7Tipo de cncerNo de casos novosPele do tipo no melanoma 182 milPrstata69 milMama feminina57 milClon e reto33 milPulmo27 milEstmago 20 milColo do tero15 mil

Revisando - patologiaNeoplasiaNeo = novoPlasia = formao, crescimentoOncologiaOncos = tumorLogia = estudo dos tumores (neoplasias)Tumor equivale a neoplasiaCncer o termo utilizados para os tumores malignos

Revisando patologia e citologia

G2/M Ponte de Controle ao DNA danificado ou no duplicadoG1/S Ponte de Controle ao DNARevisando patologia e citologia

Cdk quinases dependentes de ciclinas so ativadas aps fosforilao pelas ciclinas conduzem o ciclo celular pela fosforilao de protenas alvo para progresso das clulas no ciclo celularCiclinas variam de concentraes de maneira cclica durante o ciclo celular funo ativar as CdkRevisando patologiaNeoplasma uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa o crescimento de um tecido normal, no coordenado e persiste aps a interrupo dos estmulos que deram origem mudana. Pode ser benigno ou malignoClula em diviso normal

CncerCncer uma consequncia fenotpica importante da mutao gentica uma doena multifatorial, provocada pelo acmulo de mutaes genticas em clulas normais e caracterizado por um conjunto de manifestaes patolgicas, tais como:perda de controle da regulao do ciclo celular resistncia apoptose ganho da capacidade de metastatizar e angiognese

Acmulo de mutaes genticas em uma clula normal

Algumas mutaes alteram a atividade de um gene, outras mutaes eliminam a atividade gentica

16Perda de controle da regulao do ciclo celular

Como a p53 bloqueia o ciclo celular

17Controle do Ciclo CelularProtenas Inibidoras de Cdk Se algum estgio do ciclo celular for retardado, o sistema controle atrasa a ativao do estgio seguinte ao de protenas que podem parar o ciclo celular nos pontos de checagem inibidores de Cdk bloqueiam a montagem ou atividade dos complexos de Ciclina-Cdkfamlias Cip/Kip: p21, p27 e p57 e famlias INK4/ARF: p16 e p14 Ponto de checagem G1: regulado pela protena p53 estimula a transcrio de um gene responsvel por uma protena inibidora de Cdk p21 liga-se ao complexo ciclina-Cdk de fase S bloqueando sua ao

...resistncia apoptose

Esquema geral para mecanismos de oncognese pela ativao de proto-oncogene, mutao ou perda de genes supressores tumorais, ativao de genes anti-apoptticos ou perda de genes pr-apoptticos. Genes gatekeepers supressores tumorais regulam a funo dos proto-oncogenes; genes caretakes atuam indiretamente mantendo a integridade e corrigindo as mutaes durante a replicao do DNA e a diviso celularInvaso ..., ganho da capacidade de invadir tecidos adjacentes e de sofrer metstases (colonizao) para tecidos distantes

Tumores malignos Infiltrao, invaso, destruio de tecidos adjacentes, e formao de metstases

..., angiognese

Diferenciao celular normalAlteraes das propriedades fsicas e funcionais da clula medida que proliferam, no embrio, para formar as diferentes estruturas corporaisResulta da expresso diferencial de genes que ocorre no desenvolvimento dos seres multicelulares

Diferenciao celular anaplasiaDiferenciao se refere extenso com que as clulas neoplsicas lembram clulas normais comparveis tanto na morfologia quanto na funoA falta de diferenciao chama-se anaplasiaBase gentica do cncer Independe do cncer ocorrer esporadicamente em uma pessoa ou em vrias pessoas de uma famlia, como uma caracterstica hereditria, o cncer uma doena genticaDiferentes genes foram implicados em iniciar o processo do cncerGenes que codificam Protenas das vias de sinalizao para proliferao celularProtenas reguladoras do ciclo mitticoProtenas componentes da maquinaria da morte celular programadaProtenas responsveis pela deteco e pelo reparo de mutaes

Base gentica do cncer Genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA, genes da apoptose, guardies da clulaso genes cuja ao tendem manter as clulas dentro dos limites fisiolgicos de crescimento e diferenciaoProto-oncogenesso genes que em seu estado natural comandam a diviso celular de forma ordenada, e so responsveis pelo controle normal do ciclo celular. Quando sofre mutaes, rearranjos, translocaes ou outras alteraes passam a ser um oncogenes

CRESCIMENTO E PROLIFERAO CELULAR NORMAISClula normal GENES DE SUPRESSO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES

CRESCIMENTO E PROLIFERAO CELULAR NORMAISinibem eventos que direcionam para cncerpromovem proliferao celular, induzem o ciclo celular ou inibem a via apoptticaRB1TP53Transformao maligna por perda da atividade de gene de supresso tumoral MUTAO

GENES DE SUPRESSO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES CRESCIMENTO E PROLIFERAO CELULAR

TRANSFORMAO MALIGNARB1, TP53Mutaes recessivas de perda da funoTransformao maligna por ativao de oncognes GENES DE SUPRESSO TUMORAL

PROTO-ONCOGENES ONCOGENE CRESCIMENTO E PROLIFERAO CELULAR

TRANSFORMAO MALIGNAHER2/neu; RAS - produto proteico expresso por um oncogene chamado de oncoprotena Mutaes nos genes supressores de tumor e nos oncogenes provocam proliferao descontrolada e excessiva ou sobrevida de clulas mutadasMutaes dominantes de ganho da funoGentica e CncerMutaes ativadoras de ganho de funo de um alelo de um pro-oncogenePerda da funo de ambos os alelos ou mutao negativa de um alelo de um gene supressor de tumorTranslocaes cromossmicas que causam m expresso de genes ou criam genes quimricos que codificam protenas que ganham novas propriedades funcionais

Gentica do CncerGenes Supressores de Tumor

31Proto-oncogenes so verses no mutantes dos oncogenes Oncogenes so verses mutantes de genes normais

Doena Viralv-oncc-oncLocalFunoSarcoma simiescov-sisPDGFB22q13.1Subunidade do fator de crescimento B, derivado de plaquetaEritroleucemia de galinhav-erb-bEGFR7p13-q22Receptor de fator de crescimento epidrmicoSarcoma felino de McDonoughv-fmsCSF1R5q33Receptor do fator estimulante de colnias de macrfagosSarcoma de rato de Harveyv-rasHRAS111p15Componente do sinal de transduo da protena GLeucemia de camundongo de Abelsonv-ablABL9q34.1Tirosino quinase de protenasSarcoma avcola 17v-junJUN1p32-p31Fator de transcrio AP-1Mielocitomatose avcolav-mycMYC8q24.1Protena ligante de DNAOsteosarcoma de camundongov-fosFOS14q24.3-q31Fator de transcrio ligante ao DNAGentica do Cncer32

Agentes mutagnicosFsicos radiaes ionizantes (raios X, radiaes alfa, beta e gama), radiao ultravioleta, temperatura

Qumicos colchicina, gs mostarda, talidomida, alcatro, benzeno etc

Biolgicos vrus (oncovrus), bactrias e alguns protozorios (toxoplasmas)