ISSN 1810-0791Vol. 2, N 12Braslia, novembro de 2005Uso racionalde medicamentos:temas selecionados12Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humano*Lenita Wannmacher** Cristiana M. Toscano***Pgina 1: Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humanoResumoAves infectadas com alguns dos subtipos do vrus da influenza A podem con-taminar pessoas, causando doena com alta taxa de letalidade. Mundialmente houve um alerta para a eventualidade de uma pandemia de influenza, o que, at agora, apenas uma possibilidade, uma vez que a transmisso do vrus entre humanos muito limitada. Desde seu isolamento causando epizootias em aves no Sudeste Asitico em 2003, o vrus influenza avirio A/H5N1 no apresentou a capacidade de se transmitir de maneira sustentada entre humanos. Mesmo assim, preconizam-se medidas de preveno e controle da doena, bem como a formulao de polticas nacionais e internacionais, com mtua cooperao, para fazer frente a uma possvel pandemia de influenza.Dentre os antivirais que em influenza determinada por vrus humanos mostraram eficcia marginal, o oseltamivir, inibidor da neuraminidase, tem sido usado para profilaxia ps-exposio e tratamento de infeces humanas pelo vrus avirio A/H5N1, com resultados relatados em sries de casos. Portanto, o conhecimento sobre todos os aspectos da infeco por vrus avirio influenza H5N1 em humanos incompleto. H necessidade de manter asatividadesdecoordenaointernacionalederealizarpesquisasclnicaseepidemiolgicasparaidentificaros melhores mtodos de preveno e controle da possvel ameaa de pandemia de influenza em humanos.IntroduoA influenzaaviriadoenainfecciosadeaves,de ocorrnciamundial,causadaporvrusinfluenza do tipo A. Embora todas as aves sejam suscetveis a essa infeco,muitasespciesselvagenscarregamosvruse noapresentamsintomasdadoena.Subtiposdovrus influenzatipoAcomgrandepatogenicidade,comoH5 eH7,podemcausarsurtosemavesdecriatrios,com altamortalidade1.Em2003surgiramsurtosdeinfeco porvrusA/H5N1nosudestedasia,disseminando-se a algumas reas da Europa e frica. Verificaram-se surtos em aves de criao e isolamento viral em aves aquticas. Infecesporvrusinfluenzaaviriosopopularmente conhecidas como gripe aviria.Apesar de o vrus avirio habitualmente no circular entre humanos, pode eventualmente infect-los por meio de seu contato direto com aves infectadas, ocasionando quadros que variam de leves, como conjuntivite, a infeces respi-ratrias graves. Clinicamente, febre, tosse, rinorria, dor * Texto atualizado com dados de fevereiro de 2007**LenitaWannmachermdicanefrologista,mestraemMedicina.professoradeFarmacologiaClnica,aposentadadaUniversidadeFederaldoRioGrandedoSule atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS. membro do Comit de Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2005-2009. autora de quatro livros de Farmacologia Clnica.**Cristiana M. Toscano mdica infectologista, doutora em Medicina. Atua como consultora internacional da Organizao Pan-Americana da Sade no Brasil para a rea de Preveno e Controle de Doenas Imunoprevenveis.Pgina 2: Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humanode garganta, cefalia e mialgias podem ocorrer. Os sintomas ocularesincluemhiperemia,ardncia,lacrimejamento, fotofobia, prurido e secreo purulenta2. OscasosdeinfecoporinfluenzaaviriaH5N1emhu-manos ocorridos em vrios pases do mundo desde 2003 apresentaram em sua maioria sintomas respiratrios, que progridem rapidamente (em mdia 5 dias), com dispnia, taquipnia e manifestaes de sndrome da angstia respira-tria do adulto. Radiologicamente o quadro de pneumonia. Falncia de mltiplos rgos, disfuno renal, comprome-timentocardaco,hemorragiapulmonar,pneumotrax, pancitopenia, sndrome de Reye e sepse foram descritos. Encefalopatia e diarria tambm podem ser manifestaes da doena3. Para evitar tal comprometimento em pessoas com alto risco de exposio, a Organizao Mundial da Sade (OMS) recomenda uma srie de medidas de proteo1. O tipo de vrus que acomete as aves no o mesmo que atingeossereshumanos.Paratornar-seinfecciosoem pessoas,causandodoenagraveepossibilidadefcilde contgio de uma para outra, esse vrus deve sofrer uma espcie de adaptao. Por ser um subtipo que no cir-culou anteriormente na espcie humana, o vrus influenza A/H5N1avirioatualmenteumacepacompotencial pandmico, mas tal ainda no ocorreu4. Os mais cticos em relao pandemia de influenza dizem que pouco provvel que ocorram modificaes genticas que permi-tam a transmisso de pessoa a pessoa, j que o vrus no adquiriuessapropriedadeapsanosdecirculao.Se estiverem certos, o vrus influenza A/H5N1 permanecer primariamente um patgeno para aves, esporadicamente infectandoecausandodoenaempessoasquetenham contato com aves afetadas5. Mas se a adaptao ocorrer, ele no ser mais um vrus de pssaros, e sim de influenza humana, podendo ocasionar pandemia de influenza. Dados da OMS de 03 de fevereiro de 2007 confirmam a ocorrncia de 271 casos de humanos infectados por A/H5N1 em 10 pases (Azerbaijo, Camboja, China, Djibouti, Egito, Indonsia, Iraque, Nigria, Tailndia, Turquia e Vietn), entre 2003 e 2006, com 165 mortes6. O Vietn o pas onde se identificou o maior nmero de casos humanos, com confir-mao de 93 casos de infeco, 42 dos quais morreram7. O vrus A/H5N1 foi isolado em aves migratrias de Camboja, China, Indonsia, Cazaquisto, Monglia e Rssia, indicando que esses animais podem ter papel importante na dissemi-nao do vrus a outras regies8,9.Segundo a OMS10, a expanso geogrfica de casos de infec-o em humanos seguiu os surtos em populaes de aves. Aquelescasospredominaramemindivduosat20anos, e 90% deles tm ocorrido em pessoas com menos de 40 anos. A mortalidade maior em pessoas entre 10 e 39 anos. H evidncia consistente de que a transmisso viral ocorreu de aves para o homem, possivelmente do ambiente para o homem(ingestodeguacontaminada,auto-inoculao pormoscontaminadas,largoempregodefezescomo fertilizantes) e, limitadamente, entre humanos3. No Vietn, detectaram-secasoslevesdeinfecoemindivduosem contato com pessoas infectadas3. Tais achados sugerem que o vrus se esteja adaptando aos humanos. At agora, o risco de infeco nosocomial em profissionais da sade tem sido baixo11,12. Tambm no se tem notcia de ocorrncia casos de influenza aviria H5N1 em humanos pelo consumo de aves ou de produtos de aves submetidos a cozimento, mesmo quando as aves estavam contaminadas com vrus H5N113. NaTailndia,89%dasmortescausadasporvrusavirio influenza H5N1 ocorreram em indivduos com menos de 15 anos14. Em pacientes vietnamitas, a morte decorrente de insuficincia respiratria progressiva sobreveio em mdia de 9 a 10 dias aps o incio da doena7. O padro da doena no se modificou nos ltimos 3 anos13.Agravidadedessainfecodiferentedadoenarespi-ratria causada pelos vrus influenza A e B em humanos, a qual geralmente resulta em sintomas mais leves, carac-terizando a influenza sazonal ou anual1. As complicaes relacionadas influenza sazonal ocorrem principalmente emindivduoscomidadeacimade50anoseindivduos com doenas crnicas.Uma pandemia de influenza pode ocorrer mediante trs condies: emergncia de novo subtipo viral; capacidade de este novo subtipo infectar humanos, causando doena grave; transmisso sustentada e eficiente entre humanos. O vrus A/H5N1 atualmente circulando na sia e em outros pasesatendesduasprimeirascondies.Aterceira uma possibilidade enquanto o vrus continuar circulando entre aves, mas pode levar alguns anos para sobrevir. O vrus pode melhorar sua transmissibilidade entre humanos por dois mecanismos: 1) troca de material gentico entre vrus humanos e avirios durante co-infeco de homens ou porcos; 2) processo de mutao adaptativa, aumentando a capacidade de ligar-se a clulas humanas e permitindo a adaptao direta do vrus avirio aos humanos. At agora temsidoraraatransmissodovrusH5N1depessoaa pessoa,socorrendomedianteestreitocontatodeum indivduo com outro doente13.No possvel prever exatamente se e quando acontecer uma pandemia de influenza, nem se a prxima pandemia caso ocorra - ser causada pelo vrus influenza H5N1. Tambmnosepodepreveraextensodedanose conseqncias de uma possvel pandemia sade pblica mundial.Algunsespecialistasacreditamqueesseevento seja praticamente inevitvel, podendo provocar srias re-percusses sociais e econmicas. Por se tratar de evento recorrente, a OMS preconiza fases de pandemia de influen-za que so determinadas mundialmente. Estas fases vo de 1 a 6, conforme o perodo de risco de desenvolvimento de uma pandemia (Quadro 1).Pgina 3: Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humanoA fase atual considerada como trs.O risco de pandemia cresceu com a difuso do vrus em aves domsticas e selvagens em novas reas. No se sabe se a pandemia pode ser evitada. A OMS constituiu um estoque estratgicodemedicamentosantiviraiscomquantidade suficiente para 3 milhes de cursos de tratamento, a serem utilizados para rpida conteno em local de surgimento da cepa pandmica, retardando sua difuso internacional eganhandotempoparaquehajaadisponibilidadede vacinao. O monitoramento de casos nos pases vital paraacontenodainfeco.Oconjuntodessasaes est entre as vrias estratgias recomendadas pela OMS em 200515. Cerca de 40 pases j se organizaram para o enfrentamento da pandemia, e quase todos os restantes j iniciaram o desenvolvimento de um plano. Aproximada-mente 30 pases compraram o antiviral para compor um estoqueestratgiconacional.Umadificuldadeoperativa realalimitadacapacidadedoprodutordefornecer suprimento imediato.Instigante publicao, denominada Pandemia iatrognica dopnico16,enfatizaoefeitohistricodapandemiade gripeespanholasobreoimaginriodaspessoasquese apressam a comprar medicamentos para uma doena que ainda no existe. A mdia global pode distorcer a percepo derisco,superestimandooriscoreal.Anecessidadede controle pode ser estimulada pelo marketing que perpassa toda a questo de medicamentos, ainda mais que h mo-noplio de produo, e o preo do antiviral alto.Mesmo havendo incerteza sobre o real risco de pandemia, interessantereconhecerasmedidasqueefetivamente possam prevenir e minimizar os efeitos que a doena cause em termos de morbidade e mortalidade das populaes.Almdeintervenesparareduzironmerodeaves infectadas,astrsmaioresferramentasparacontrolara transmisso de pessoa a pessoa incluem vacinas, agentes antivirais e medidas de proteo individual, distanciamento social e outras2.Quadro 1. Fases de pandemia de inuenzaPerodo interpandmicoFase 1: Nenhum novo subtipo do vrus influenza foi detectado em seres humanos. Um subtipo do vrus influenza que causou infeco humana pode estar presente em animais. Considera-se baixo o risco de infeco humana.Fase 2: Nenhum novo subtipo do vrus da influenza foi detectado em seres humanos. Contudo, um subtipo cir-culante do vrus influenza animal apresenta considervel risco considervel de causar infeco humana.Perodo de alerta pandmicoFase 3: Casos de infeco humana por um novo subtipo so notificados. No h casos de transmisso entre huma-nos ou, no mximo, h casos raros de transmisso a indivduo que teve contato prximo com um caso humano.Fase 4: Transmisso entre seres humanos existe de forma limitada, com a ocorrncia de pequenos grupos de casos humanos (menos de 25 pessoas atingidas), com durao menor de duas semanas. A propagao do vrus entre humanos ainda bem localizada, sugerindo que o vrus no est bem adaptado aos seres humanos.Fase 5: Maior transmisso entre seres humanos, com o surgimento de grandes grupos de casos humanos (25 a 50 pessoas atingidas), com durao de duas a quatro semanas. Embora a transmisso entre seres humanos per-manea ainda localizada, o vrus parece estar cada vez mais bem adaptado aos seres humanos. Embora ainda no completamente transmissvel entre humanos, h um risco considervel de pandemia.Perodo pandmicoFase 6: A transmisso viral entre humanos aumenta significativamente e h transmissibilidade sustentada na populao geral.Pgina 4: Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humanoMedidas de prevenoTodas as recomendaes relativas quimioprofilaxia de in-feco espordica por vrus H5N1 em humanos baseiam-se em evidncia de baixa qualidade, construda com base em pequenas sries de casos de pacientes com essa infeco, extrapolaodeestudospr-clnicoseestudosdealta qualidade sobre influenza sasonal17. A principal estratgia de preveno de influenza humana sazonalavacinao.Antiviraistambmsoeficazes neste contexto, assim como em tratamento. As vacinas so administradas anualmente para incluir as cepas virais queacadaanocirculamentrehumanos,umavezque hmudanasperidicasnascaractersticasantignicas dasglicoprotenasquecompemoenvelopedosvrus humanos, as hemaglutininas (H1, H2 e H3) e as neura-minidases (N1 e N2). Vacina composta por vrus inativados e fracionados da in-fluenza recomendada em todo o mundo para populaes com maior risco para desenvolvimento de complicaes respiratrias aps infeco por influenza, tais como ido-sos,pneumopatas,cardiopatas,entreoutros.Tambm, recomendada a vacinao contra influenza humana em profissionaisdesadeenaquelesquemanuseiamaves potencialmente infectadas em regies onde h circulao atual do vrus avirio. A idia de evitar confuso entre quadrosdeinfecopelovrushumanoscominfeco pelo vrus avirio. Outra razo seria a de se evitar a co-infeconohospedeirohumanoquepoderiafavorecer a recombinao entre vrus humanos e animais e desen-volvimento de um novo vrus recombinado. Ainda no h aindavacinaespecficacontraovrusH5N1disponvel comercialmente para uso em humanos, mas muitas esto em desenvolvimento.Nohinformaosobreousoprofilticodeantivirais emsituaodepandemia,epoucossoosestudosem pessoasexpostasaosvrusavirios.Asrecomendaes de usar profilaticamente inibidores da neuraminidase em populaesdealtoriscodeexposioforamfeitasem parte devido severidade da doena17.Para profilaxia, doses de oseltamivir (75 mg, duas vezes ao dia, em cursos de at 6 semanas) foram bem toleradas18. Apesar desse resultado, h argumentos contrrios ao uso disseminado de oseltamivir, tais como: 1) dilema tico de prescrever medicamento com possveis efeitos adversos apessoassadiasparaprotegeroutras;2)prescrioem massasemsupervisomdica,afetandoapolticade restriodeusodemedicamentos;3)potencialdesen-volvimento de resistncia; 4) implementao de medidas geraisdeproteopessoalquepodemsertooumais eficazes que a profilaxia medicamentosa; 5) a no-adeso aoseltamivirpodesuperaraquelarelativaamedidasde proteo pessoal.Os trabalhadores em criatrios de aves foram estimulados a usar culos protetores, luvas e mscaras sobre a boca e nariz para reduzir o contato com o vrus. Tambm foram estressadas a lavagem de mos e a higiene pessoal ao deixar o local de trabalho2.Tratamento de casos humanosOs pacientes com suspeita ou comprovao de infeco porvrusavirioinfluenzaH5N1devemserhospitaliza-dosecolocadosemisolamento.Amaioriadelesrequer suporte ventilatrio dentro das 48 horas aps a admisso, bem como cuidados intensivos para falncia de mltiplos rgosehipotenso.Tem-sefeitoterapiaempricacom antibiticos de amplo espectro, antivirais e corticosteri-des,semquehajaevidnciarigorosadeeficcia.Incio precoce (dentro das 48 horas iniciais) de antivirais parece ser benfico, fazendo desaparecer a carga viral em 2 a 3 dias nos que sobrevivem. No entanto, a despeito da terapia com oseltamivir, pacientes tm morrido, e no se observa reduo na carga viral da faringe19.AntiviraisExistem duas classes de antivirais para tratamento e pre-venodainfluenzahumana.Aprimeira,representada porrimantadinaeamantadinaqueinterferemsobreo mecanismo de entrada viral na clula, efetiva somente contra o vrus influenza A, reduzindo durao e intensidade desintomas.Ousoclnicodaamantadinaerimantadina permanece restrito, dadaapequenarespostaclnica e a necessidadedeincioprecoce.Tambmarpidaemer-gncia de resistncia durante a terapia fator limitante a seu emprego20. Oseltamivir e zanamivir, inibidores da neuraminidase, cor-respondem segunda classe e so modestamente eficazes contra influenza humana por vrus A e B. Tambm devem serutilizadosnoperododeat48horasdoinciodos sintomas. Nestas condies, esses agentes encurtaram em 1 a 1,5 dia a durao dos sintomas nos pacientes tratados comparativamente aos que receberam placebo, benefcio queseacompanhoudereduonaquantidadedevrus presente em secrees21-23. Aforterecomendaodetratarpacientesinfectados porH5N1comoseltamivirfoifeitaempartedevido severidadedadoena17.Oseltamivirmostrou-seativoin vitro contra o vrus avirio influenza A/H5N1, sendo que ascepasisoladasem2004exigiramdosesmaisaltase Pgina 5: Evidncias sobre inuenza aviria e o uso de antivirais no acometimento humanoConclusoNo h evidncias que definam a eficcia e a segurana do uso de antivirais em caso de pandemia de influen-za em humanos. fundamental o estabelecimento de polticas nacionais e internacionais de conteno de potencial pandemia, tais como planos internacional e nacionais para conteno de pandemias, j desenvol-vidos pela maioria dos pases da regio das Amricas. importante que a OMS continue a apoiar os pases a reforar seus sistemas de sade e melhorar sua capacidade para lidar com todo o tipo de emergncia, o que seguramente ajudaria na eventualidade de uma pandemia de influenza. de fundamental importncia o desenvolvimento de vacinas efetivas contra a influenza aviria H5N1, sendo vital expandir a capacidade de produzir tais vacinas. Tambm importante a implementao oportuna de medidas no-farmacolgicas para minimizar a transmisso de um vrus pandmico, caso ocorra uma pandemia. durao de tratamento de 8 dias para induzir efeitos anti-virais e taxas de sobrevida aceitveis. No entanto, no h estudos clnicos comparativos, inexistindo evidncia sobre sua eficcia em comprometimento humano por influenza aviria16.Amortalidadeentrepacientesinfectadoscom A/H5N1 permanece alta, apesar do uso de inibidores da neuraminidase24.Cincode10indivduosinfectadospor vrusinfluenzaavirioH5N1foramtratadoscomosel-tamivir,dosquais4morreram,provavelmenteporter sido o tratamento institudo tardiamente7. A definio de esquemas de tratamento provm de sries de casos. As doses de oseltamivir so de 75 mg, duas vezes ao dia, por 5-7 dias em adultos. Crianas acima de um ano de idade, recebem o mesmo esquema, porm com doses ajustadas aopesocorporal.Dosesde150mg,duasvezesaodia, durante5diasforambemtoleradas18.SegundoaOMS, atagoranohevidnciadequedosessuperioress aprovadas ou tratamento mais prolongado sejam mais teis no tratamento de influenza aviria. No h dados sobre o uso do frmaco em gestantes25. Zanamivirporinalaonofoiestudadoemcasosde influenza aviria em humanos. Referncias Bibliogrcas1.WHO. Avian influenza (bird flu) - Fact sheet. Dis-ponvel em: http://www.who.int/crs/disease/avian_in-fluenza/en/index.html2.Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, Natrop G, van der Nat H, Vennema H, Meijer A, van Steenbergen J, Fouchier R, Osterhaus A, Bosman A. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363 (9409):587-593.3.The Writing Committee of the World Health Orga-nization(WHO)ConsultationonHumanInfluenza A/H5. 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Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.ISSN 1810-0791 Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade - Brasil, 2005. Todos os direitos reservados. permitida a reproduo total ou parcial desta obra, desde que seja citada a fonte e no seja para venda ou qualquer fim comercial.Asopiniesexpressasnodocumentoporautoresdenominadossodesua inteira responsabilidade.Endereo: OPAS/OMS, SEN lote 19, Braslia DF, CEP 70800-400Site: http://www.opas.org.br/medicamentos E-mail: webmaster.hse@bra-ops-oms.org Uso Racional de Medicamentos: Temas Selecionados uma publicao da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sa-de/Organizao Mundial da Sade Representao do Brasil e do Departamento deAssistnciaFarmacuticaeInsumosEstratgicosdaSecretariadeCincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.Coordenadora da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias:James Fitzgerald OPAS/OMS Diretor do Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos: Dirceu Brs Aparecido Barbano Ministrio da SadeCoordenaodapublicao:AdrianaMitsueIvama.Textoepesquisa:Lenita Wannmacher. Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalizao: Centro de Documentao (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramao: Grifo Design Ltda. Conselho Editorial: Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM). Vol. 3, N 1 - Constipao intestinal no adulto e na criana: quando no se precisa de medicamentosMinistrioda Sade11.LiemNT,WorldHealthOrganizationInternational AvianInfluenzaInvestigationTeam,Vietnam,Lim W.LackofH5N1avianinfluenzatransmissionto hospitalemployees,Hanoi,2004.EmergInfectDis 2005;11:210-215. 12.Schultsz C, Dong VC, Chau NVV, et al. Avian influenza H5N1 and healthcare workers. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1158-1159. 13.WHO.Avianinfluenzafrequentlyaskedquestions. 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