clínicaGuia de prática

Cistite não complicadana mulher

Guia multidisciplinarreconhecido pela AssociaçãoPortuguesa de Urologia

Guia EspanholZambon, S.A.C/ Maresme, 5.Pol. Industrial Can Bernades Subirà.08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona) Impreso por: iGRAFICDepósito Legal: B-39.730-2008 Guia PortuguêsZambon - Produtos Farmacêuticos, Lda.Rua Comandante Enrique Maya, 11500-192 Lisboainfo@zambon.pt

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Coordenadores da APU

Dr. Francisco Rolo - CoimbraDr. Belmiro Parada - CoimbraDr. Pedro Moreira - Coimbra

clínicaGuia de prática

Cistite não complicada na mulher

Guia multidisciplinar reconhecido pelaAssociação Portuguesa de Urologia

Índice

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1 Introdução 71.1. Justificação 71.2. Objectivos do guia 71.3. Utilizadores alvo 71.4. Doentes-alvo 7

1.4.1. Critérios de inclusão 71.4.2. Critérios de exclusão 8

2 Metodologia 92.1. Equipa de revisão e adaptação do Guia Português

2.1.1. Coordenadores da SPU 92.1.2. Laboratórios colaboradores no estudo epidemiológico 92.1.3. Tratamento e análise de dados 9

2.2. Equipa de desenvolvimento do guia de Espanha (EDG) 92.2.1. Coordenadores e co-autores do guia 92.2.2. Co-autores 92.2.3. Colaboração de especialistas 92.2.4. Gestão de Projecto 92.2.5. Documentalista 102.2.6. Colaboradores 10

2.3. Declaração de conflito de interesses 102.4. Revisão da literatura 10

2.4.1. Fontes consultadas 102.5. Desenvolvimento do conteúdo 112.6. Níveis de evidência e grau das recomendações 112.7. Procedimento de difusão e actualização do guia 12

3 Infecções não complicadas do tracto urinário baixo na mulher 133.1. Definições 133.2. Epidemiologia 143.3. Etiopatogenia 15

4 Critérios diagnósticos 174.1. Árvore de decisão 174.2. Anamnese 184.3. Critérios de valorização para encaminhamento para o especialista 18

5 Tratamento 195.1. Introdução 195.2. Qual é a realidade portuguesa quanto às resistências bacterianas? 205.3. Recomendações terapêuticas 205.4. Qual é a realidade do nosso ambiente relativamente a fármacos,

apresentações e custo e indicações e normas posológicas aceites 22

6 Conclusões 236.1. Recomendações finais 24

7 Situações especiais 257.1. Bacteriúria assintomática 257.2. A mulher grávida 257.3. A mulher diabética 26

8 Educação sanitária 278.1. Normas a seguir pela doente 278.2. Instruções para a colheita de urina 27

9 Bibliografia 29

As infecções do tracto urinário (ITUs) e maisconcretamente das vias urinárias não complicadas(cistite) constituem, depois das respiratórias, o segundogrupo com maior importância no que se refere ainfecções extra-hospitalares, e são uma causa frequentede consulta nos cuidados de saúde primários1.As suas características, habitualmente leves eassociadas à isenção de complicações, fizeram comque a tomada de decisões terapêuticas fossegeralmente empírica2,3. Por esta razão, é de extremaimportância que tenhamos o conhecimento sobre ascausas que predispõem ou geram essa cistite e osmicrorganismos relacionados, assim como sobre asresistências dos isolados mais frequentes4,5.Sabe-se que existe variabilidade no grau de resistênciaaos antibióticos entre as várias regiões geográficas e,inclusivamente, dentro destas.

Por isso, é importante fazer um tratamento antibióticoracional para evitar o surgimento destas resistênciasbacterianas responsáveis pelos fracassos terapêuticos,baseado no conhecimento dos germes maisfrequentemente associados às ITUs não complicadase à sensibilidade que estes apresentam aos antibióticosmais ut i l izados para o seu tratamento nacomunidade2,3,4. Desta forma poder-se-á recomendaro tratamento empírico mais adequado, assim comopropor e homogeneizar um uso racional dos antibióticosbaseado na evidência científica. Por essa razão, surgea necessidade de criar um documento que facilite aabordagem das ITUs não complicadas na mulher naprática clínica diária, de forma a homogeneizar a normade actuação dos diferentes especialistas que tratamestas infecções na mulher.

1.3. Utilizadores alvoTodo o profissional médico que diagnostique e/outrate cistite da mulher: urologistas, médicos de famíliae ginecologistas, assim como médicos de urgênciase especialistas em doenças infecciosas.

1.4. Doentes-alvo1.4.1. Critérios de inclusãoO doente-alvo é toda a mulher afectada com cistite

não complicada, definida como a infecção urinária queocorre em pessoas que têm um tracto urinário normal,sem alterações funcionais ou anatómicas, sem históriarecen te de i ns t rumentação ( sondagem,uretrocistoscopia) e cujos sintomas se apresentamisolados na bexiga.As doentes-alvo apresentam uma idade compreendidaentre os 16 anos e sem limite de idade máxima. Estadecisão baseia-se na idade de início das relaçõessexuais entre os jovens. Não obstante, também sãoincluídas as doentes de 14 e 15 anos que sejamsexualmente activas.

1.1. Justificação

1. Introdução

7

1.2. Objectivos do Guia

• Litíase renal• Antecedentes de infecção por germes multi-resistentes• Transplante• Neoplasias avançadas

1.4.2. Critérios de exclusãoExcluem-se como população-alvo deste GPC asmulheres cuja situação clínica supõe um riscoimportante de complicação ou dificulta ainda mais asua abordagem terapêutica, com base na presençade uma ou várias das seguintes circunstâncias:• Presença de catéter permanente• Obstrução urinária• Bexiga neurogénica• Refluxo vesicoureteral• Anomalia anatómica do tracto genito-urinário• Manipulação urológica recente• Insuficiência renal crónica• Imunodepressão

Este GPC tem como doente-alvo a mulher commais de 16 anos (14 se for sexualmente activa)com cistite não complicada, que apresente umtracto urinário normal, sem alterações funcionaisou anatómicas, e que apresente umasintomatologia isolada na bexiga.

8

2.Metodologia

9

2.1. Equipa de revisão eadaptação do GuiaPortuguês

2.1.1. Coordenadores da APUDr. Francisco Rolo. Presidente da AssociaçãoPortuguesa de Urologia. Chefe de Serviço, Serviço deUrologia e Transplantação Renal dos HUC.

Dr. Belmiro Parada. Unidade de Terapêutica, Institutode Farmacologia e Terapûtica Experimental, Faculdadede Medicina da Universidade de Coimbra. Serviço deUrologia e Transplantação Renal dos HUC.

Dr. Pedro Moreira. Interno complementar de urologiados HUC.

2.1.2. Laboratórios colaboradores noestudo epidemiológico· Aqualab (Albufeira) – Dr. Jorge Queiróz e Dra. FilipaAlegria.

· Celab – Centro Laboratorial Lda. (Lisboa) – Dr. JoãoLago.

· Clínica Laboratorial Dr. Edgar Motelho Moniz S.A.(Santo Tirso) – Dr. Edgar Botelho Moniz e Dr. JoséAmorim.

· LaboMarques – Laboratório de Análises Clínicas Lda.(Sintra) – Prof. Dra. Cristina Marques e Dra. GabrielaBarata.

· Laboratório de Análises Beatriz Godinho (Leiria) –Dra. Ana Jacinta Piedade.

· Laboratório de Análises Clínicas Dr. Flaviano Gusmão(Évora) – Dr. Fernando Martins Calisto e Dra. MariaGabriel Barroca.

· Laboratório de Análises Clínicas Dra. Margarida Fanha(Lisboa) – Prof. Dra. Margarida Fanha e Dra. TeresaDulce.

· Laboratório de Análises Clínicas Santos MonteiroUnipessoal, Lda. (Lamego) – Dra. Manuela Monteiro.

· Laboratório de Patologia Clínica Prof. Ernesto Morais,Lda. (Porto) – Dr. José Manuel Morais e Dra. MariaRosário Barros.

· Laboratório Délio Morgado, Lda. (Setúbal) – DraVitória Rodrigues.

· Laboratório Dr. Branco Lisboa (Caldas da Raínha)– Dr. Branco Lisboa e Dra. Carla Barreiros.

· Laclibe – Análises Clínicas de Beja (Beja) – Dr.Armindo Gonçalves e Dra.Manuela Cascalheira.

· Vírico – Laboratório de Análises Clínicas AgualvaCacém, Lda. (Agualva-Cacém) – Dra. Inês Stilwell.

2.1.3. Tratamento e análise de dadosdo estudo epidemiológicoLaboratório de Controlo Microbiológico da Faculdadede Farmácia da Universidade de Lisboa – Prof. DoutoraAida Duarte.

2.2. Equipa deDesenvolvimento do Guiade Espanha (EDG)

2.2.1. Coordenadores e co-autoresdo guiaDr. Juan Palou Redorta. Chefe Clínico. Serviço deUrologia. Fundació Puigvert. Barcelona. Membro daAssembleia da European Sociely for lnfections inUrology. Professor associado de urologia. UniversidadeAutónoma de Barcelona.

Dr. Félix Millón Rodríguez. Chefe Clínico. Serviço deUrologia. Fundació Puigvert. Barcelona. Pós-graduaçãoem Metodologia da Investigação em Ciências da Saúde.Universidade Autónoma de Barcelona.

2.2.2. Co-autoresDr. Francisco José Brenes Bermúdez. Médico de famíliaABS Llefià. Badalona. Coordenador do Grupo deTrabalho do Doente Urológico da Sociedade Espanholade Médicos de Cuidados Primários – Semergen. Tutorna especialidade de Medicina de Família. UnidadeDocente Barcelonês Nord i Maresme.

Dr. Joan Costa i Pages. Chefe de Serviço deFarmacologia Clínica. Hospital Universitário GermansTrías i Pujol. Badalona. Professor titular de farmacologia.Universidade Autónoma de Barcelona.

2.2.3. Colaboração de especialistasDr. Carlos Pigrau Serrallach. Chefe Clínico de DoençasInfecciosas. Hospital Vall d'Hebrón. Barcelona. ProfessorTitular de Medicina da Universidade Autónoma deBarcelona.

2.2.4. Gestão de ProjectoLluis Triquell. Sócio Director Bioindústrias e Farmácia.Antares Consulting

América R. Arias Antón. Consultora Bioindústrias eFarmácia. Antares Consulting.

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2.2.5. DocumentalistaEsther Novell. Doutorada em Medicina e Cirurgia.Universidade de Barcelona. Pós-graduação em SaúdePública pela Universidade de Barcelona. UniversidadePompeu Fabra. Pós-graduação em Economia daSaúde e Gestão Sanitária. Universidade de Barcelona

2.2.6. ColaboradoresNoemí Pérez León. Médico Residente de MedicinaFamiliar e Comunitária. ABS Llefià. Badalona. MontserratPimienta Escrihuela. Médico Residente de MedicinaFamiliar e Comunitária ABS Llefià. Badalona.

2.3. Declaração de conflitode interesses

Este guia de prática clínica contou com o financiamentoexterno dos Laboratórios Zambon. Os financiadoresnão influenciaram na sua elaboração. Todos oscoordenadores e co-autores deste GPC declararama ausência de conflitos de interesses. Os doutoresJuan Palou e Félix Millán participaram numa MesaRedonda de Infecções Urinárias no Congresso Nacionalde Urologia de 2006 patrocinado pela Zambon.

O estudo epidemiológico português e o estudo desensibilidades português receberam o apoio daZambon – Produtos Farmacêuticos, Lda.

2.4. Revisão da literatura

2.4.1. Fontes consultadasPara a realização da pesquisa bibliográfica contou-secom a colaboração de uma documentalistaindependente, que realizou uma pesquisa sistemáticaem diversas fontes, segundo uma estratégia concebidapreviamente para a realização da revisão sistemática.Numa primeira etapa, as pesquisas foram restringidasa revisões sistemáticas, meta-análise e guias de práticaclínica. Os critérios de inclusão foram a doente mulhercom cistite não complicada, e os termos de pesquisautilizados foram "urinary tract infections", "lower urinarytract infections" e "practice guidelines", seleccionadosdo dicionário de terminologia MeSH. Com a pesquisana base de dados MEDLINE pelo termo "urinary tractinfections" obtiveram-se 30880 citações, e por "practiceguidelines" obtiveram-se 32149 citações. Dacombinação dos dois termos mediante o operadorboleano "and" obtiveram-se 145 citações.Seleccionaram-se os recursos da Internet específicosou conhecidos de pesquisa de guias de prática clínica:

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Nacional Guideline ClearinghouseCMA InfobaseNelh Guidelines FinderGAC GuidelinesGuía SaludFisterraNew Zealand GuidelinesScottish Clinical GuidelinesEfectuou-se uma pesquisa de guias de prática clínicapublicados por sociedades científicas e instituições,além do acesso a bases de dados de uso restrito (MDConsult) e fontes de dados secundárias (RIP). Foiutilizada, também, a base de dados de revisõessistemáticas da Cochrane.

Realizou-se uma revisão manual das publicaçõesseleccionadas e foram consultadas directamente ascitações bibliográficas da secção de bibliografia quepareceram relevantes entre os artigos referenciadosnessas publicações. A selecção de artigos e materiaisa incluir foi efectuada por duas pessoas de formaindependente. Estudaram-se e avaliaram-se asreferências relevantes dos diferentes documentos quese foram obtendo durante o desenvolvimento desteGPC.Mesmo assim, contou-se com a colaboração de umasegunda documentalista que procedeu à recuperação,numa segunda fase, dos artigos e documentosrelevantes para o desenvolvimento das diferentessecções deste GPC.

2.5. Desenvolvimento doconteúdo no GuiaEspanhol.Cada um dos membros do EDG participou no projectoda sua estrutura assim como no desenvolvimento doconteúdo. Realizaram-se reuniões entre cada um dosmembros do EDG e do Project Management, além dequatro reuniões de todo o EDG, nas quais se discutiramos pontos-chave e se chegou ao consenso sobre aspropostas apresentadas no guia.A visão da doente foi tida em conta mediante aincorporação no EDG de um membro que cumpria ascaracterísticas definidas para as doentes-alvo.O primeiro rascunho do guia foi enviado a vários

especialistas que realizaram a sua revisão, discutiramcom o EDG e apresentaram os seus pontos de vista,que foram tidos em conta quando se procedeu àredacção da versão definitiva. Realizou-se um ”workshop”com a duração de um dia, para o qual foram convidadostodos os serviços regionais de saúde, dos quaisparticiparam: Osakidetza (Euskadi), Servizo Galego deSaúde (SERGAS - Galiza), Servicio de Salud de Castilla-A Mancha (SESCAM -Castilla la Mancha), AgenciaValenciana de Salud (AVS - Generalitat Valenciana),Sanidad Castilla e León (SACYL - Castela e Leão),Servicio Extremeño de Salud (SES - Extremadura),Servicio Murciano de Salud (SMS - Murcia).Também foram convidadas diversas sociedadescientíficas cuja actividade e área de trabalho pudesseestar relacionada com o tema central deste guia. Assim,participaram as seguintes sociedades: SEGO (SociedadEspañola de Ginecología y Obstetricia), SEO (SociedadEspañola de Quimioterapia), SEFH (Sociedad Españolade Farmacia Hospitalaria), SEMG (Sociedad Españolade Medicina General), SEMERGEN (Sociedad Españolade Médicos de Atención Primaria), SEGG (SociedadEspañola de Geriatría y Gerontología), SEIP (SociedadEspañola de Infectología Pediátrica) assim comorepresentantes das divisões regionais da AEU (AsociaciónEspañola de Urología).

Neste “workshop”, estudou-se o primeiro rascunho doGPC, em que cada assistente fazia várias contribuiçõespara o texto, as quais foram tidas em conta parcial outotalmente na versão definitiva do guia, chegando-seao consenso num segundo “workshop” com os mesmosparticipantes, celebrado em Fevereiro de 2007.

2.6. Níveis de evidência egrau das recomendações

Ao fazer a revisão da documentação analisada para o1º guia de Espanha, foi detectada uma grande diferençano momento de avaliar e classificar a evidência,encontrando-se múltiplas formas de interpretar os grausde evidência: No Serviço Basco de Saúde – Osakidetza,utiliza-se a classificação SIGN, no Instituto Català daSalut a classificação da Agency of Healthcare Researchand Quality (AHQR), noutros a classificação do Centre

for Evidence - Based Medicine de Oxford, etc.Ainda que se esteja a trabalhar para desenvolver umsistema homogéneo para a graduação da evidência(o sistema GRADE, Grading of RecommendationsAssessment, Development and Evaluation WorkingGroup) este não está validado no fecho deste GPC,pelo que se decidiu utilizar a classificação da AHQR,utilizada pela Associação Europeia de Urologia para odesenvolvimento do seu guia The management ofurinary and mate genital tract infections. Estaclassificação está resumida nas tabelas 3 e 4.

2.7. Procedimento dedifusão e actualizaçãodo guia

Tendo a finalidade de alcançar o máximo grau decumprimento dos objectivos deste GPC, assim como

de contribuir para obter maiores níveis de qualidadena prática assistencial em torno das infecções nãocomplicadas do tracto urinário baixo na mulher, adifusão deste guia tem o apoio de diversos workshopsde urologia com o objectivo de facilitar o acesso aeste documento por parte dos profissionais de saúdeimplicados.A versão inicial espanhola deste GPC sobre infecçõesnão complicadas do tracto urinário baixo na mulher,consensuada em Fevereiro e editado em Abril de 2007,foi aceite pelo Sistema Nacional de Saúde de Espanha,encontrando-se disponíveis em www.guiasalud.es eserá revisto no ano 2009. Para a versão portuguesafoi efectuada uma nova revisão bibliográfica com umobjectivo de actualização e será revisto no ano de2009.

12

3. Infecções não complicadas dotracto urinário baixo na mulher

13

3.1. DefiniçõesNo desenvolvimento deste guia, foram utilizados diversos conceitos tendo em conta as seguintes definições:

3.2. Epidemiologia

A cistite aguda apresenta-se, fundamentalmente, emmulheres sem doenças de base e sem anomaliasfuncionais ou estruturais1,7. Estas infecções apresentamuma alta incidência nas mulheres, uma grandeproporção das quais terá apresentado um episódio decistite antes dos 40 anos11. Entre 50 e 60% dasmulheres em fase de pré-menopausa, haverá, pelomenos, um episódio de ITU na sua vida12,13,14. Destas90%, será uma cistite.O pico de incidência de infecções não complicadasdo tracto urinário baixo em mulheres observa-se entreos 18 e os 39 anos (coincidindo com a idade demáxima actividade sexual na mulher)15.É difícil determinar em Portugal a incidência real daITU adquirida na comunidade. Ainda se torna maisdifícil estimar o número de infecções urinárias emmulheres em fase de pós-menopausa. Calcula-se que,aos 70 anos, 15% das mulheres apresentem bacteriúriaassintomática, número que aumenta para os 30-40%em idosas hospitalizadas ou ingressadas em instituiçõesde geriatria e praticamente para os 100% em portadorasde sonda urinária permanente.O risco de recorrência nos seis meses seguintes émaior nas infecções por Escherichia coli7. Um estudorealizado em mulheres de entre 17 e 82 anos de idade

com cistite por E. coli, mostrou que 44% teve, pelomenos, uma recorrência no ano seguinte16.Com o objectivo de actualizar os dados sobre ainfecção urinária não complicada da mulher na práticaclínica em Portugal, realizou-se entre Abril e Maio de2008 um questionário a um total de 148 médicos declínica geral (86,3%) e urologistas (13,7%). Na suamaioria o questionário foi respondido por homens(56,8%), exercendo prática clínica em Hospitais eCentros de Saúde do SNS (69,9%), com uma médiade tempo de exercício de 25,7 anos.Em média, cada médico consulta 115 doentes porsemana, verificando-se que cerca de 7,1 casoscorrespondem a consultas por infecções urinárias. Dototal das cistites diagnosticadas pelo médico, 13,1%são cistites complicadas e 22,6% são infecçõesurinárias recorrentes.

Para a realização do diagnóstico da infecção urinária,a prova utilizada com maior frequência é a tira reactiva(39,9%) e no caso desta ser negativa mas persista asuspeita clínica de cistite, 75% dos médicos queresponderam ao inquérito optam pelo sedimento e/oucultura de urina para confirmar o diagnóstico. Verificou-se que 33,8% dos médicos prescreve tratamentoantibiótico empírico. Além disso, os médicos referemque 15,1% das doentes com cistite, chegam à consultatendo já iniciado o tratamento antibiótico por sua conta.No que respeita ao tratamento da cistite, 78,2% dosmédicos consideram que os tratamentos em doseúnica ou terapêutica curta têm uma eficácia igual ousuperior aos tratamentos mais prolongados. Asvantagens dos tratamentos curtos, como a dose única,em relação a tratamentos mais prolongados detalham-se na figura seguinte.

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As infecções do tracto urinário representam osegundo processo infeccioso de maiorincidência1,14,16, sendo as infecções bacterianasmais frequentes nos cuidados primários. As cistitesrepresentam 90% das ITUs na mulher18,19.

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Na tabela 6 mostra-se o perfil das doentes com cistitepara as quais os médicos inquiridos referem preferênciapor tratamento empírico com um antibiótico deadministração em dose única ou tratamento curto.Segundo a percepção dos médicos inquiridos, osantibióticos que se prescrevem com maior frequênciano tratamento empírico da cistite na mulher são:fosfomicina trometamol em dose única ou tratamentode 2 dias (33,8%), amoxicilina-clavulânico emtratamento de 5-7 dias (18,9%), norfloxacina durante5-7 dias (10,8%), ciprofloxacina durante 3 dias (10,8%)e cotrimoxazol em tratamento de 5-7 dias (9,4%).

Caso após finalizar o tratamento antibiótico de umacistite persistam sintomas de infecção urinária, 9,4%

dos médicos solicitam sedimento e/ou cultura de urinae encaminham a doente para o especialista. Apenas2% dos médicos encaminham a doente directamentepara o especial ista sem sol ic itar anál isescomplementares.Em doentes com infecções urinárias recorrentes podemprescrever-se tratamentos profilácticos para prevenirnovos episódios e reduzir o número de cistites anuaisque a mulher apresenta. Dos médicos inquiridos 92,6%confirma recomendar algum tipo de tratamentoprofiláctico durante um período de seis meses (72,9%dos médicos) a um ano (22,6% dos médicos).Na tabela 7 encontram-se os tratamentos profilácticosmais utilizados pelos médicos inquiridos, administradoscom o objectivo de reduzir o número de episódios decistite em doentes com infecções urinárias recorrentes.

3.3.Etiopatogenia

As ITUs baixas não complicadas comunitárias sãocausadas por um escasso número de espéciesbacterianas e mais de 95% destas são produzidaspor uma única espécie (infecção monomicrobiana)4,7.A maioria de episódios é produzida por microrganismosaeróbios Gram-negativos provenientes do cólon, aoserem as enterobactérias da flora fecal as que colonizama zona urogenital.

Uma minoria de episódios possui uma etiologiaexógena, isto é, são produzidos por microrganismosambientais com frequência introduzidos nas viasurinárias durante a sua manipulação.Na tabela seguinte,observam-se as espécies bacterianas isoladas commaior frequência em uroculturas de doentes cominfecção urinária extra-hospitalar, procedentes de umestudo realizado em Portugal no ano de 2008 e deum estudo Europeu, ambos de mulheres com ITU nãocomplicada4,7,9.

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Na mulher jovem sem factores de risco, as cistitesagudas são causadas quase exclusivamente porEscherichia coli (70-80% dos casos); seguida porProteus mirabilis (5-9%) na mulher jovem sexualmenteactiva4,9,47-49.Em relação à patogenia, numa primeira fase, asenterobactérias colonizam o vestíbulo da vulva e aregião periuretral. A partir destas localizações, ascendeum pequeno número de bactérias até à bexiga e maisexcepcionalmente à pélvis e ao parênquima renal. Emcircunstâncias normais, estas bactérias são eliminadaspelo fluxo e pelas propriedades antibacterianas daurina e, em menor medida, pela presença deImunoglobul ina A ( IgA) e pelos escassospolimorfonucleares presentes na superfície vesical8.Se essas bactérias não forem eliminadas, iniciar-se-á uma colonização (adesão do microrganismo aourotélio, reprodução deste e eliminação por urina) ouuma infecção (implica lesão do epitélio vesical)dependendo do equilíbrio entre a virulência da bactéria,o tamanho do inóculo, os mecanismos defensivoslocais e a presença ou não de alterações anatómicasou funcionais do tracto urinário (nesta circunstância,será considerada como sendo ITU complicada).Se não se produzir nenhuma lesão inflamatória damucosa vesical, então tratar-se-á de uma colonizaçãoassintomática, produzindo-se uma bacteriúriaassintomática8. Quando o microrganismo aderido aoepitélio causa danos tissulares, que se traduzem noaparecimento de sintomatologia clínica de tipoinflamatório-doloroso, gera-se a cistite (infecçãosintomática).Nem todas as linhagens de E. coli, o microrganismomais bem estudado, têm a mesma capacidade parainfectar o aparelho urinário. Só mesmo as linhagenscom determinado grau de virulência são capazes deproduzir uma infecção em doentes com o aparelhourinário intacto7. Entre os principais factores de virulênciada E. coli, destacam-se8:

-a presença de adesinas que permitem a sua adesãoao urotélio.

-a capacidade de estruturar-se em biopelículas.-a libertação de toxinas (hemolisinas, factor citotóxiconecrotizante).

-as invasinas ou outros elementos como as ilhas depatogenicidade (genes responsáveis pelos factoresde virulência que se encontram agrupados emfragmentos de DNA muito particulares denominados"ilhas de patogenicidade").

Quantos mais factores de virulência concorrem numalinhagem de E. coli, mais virulenta é esta.

Na mulher jovem sem factores de risco, as cistitesagudas são causadas quase exclusivamente porEscherichia coli (70-80% dos casos) e o maior factorde risco é o coito7,8.

Vários factores aumentam o risco de infecção namulher em fase de pré-menopausa 1,7,8:· o grau de actividade sexual (o maior factor de riscoé ter mantido relações sexuais recentes)

· o uso de espermicidas· atraso na micção pós-coito· história de ITU recente· factores genéticos associados à expressão de grupossanguíneos não secretores

Estudos moleculares têm demonstrado que a maiorparte das recorrências detectadas em mulheres jovenssão causadas pela mesma estirpe de E. coli. A incógnitaé saber onde se encontram estas estirpes de E. colientre episódios. Em estudos experimentais, observou-se que as bactérias uropatogénicas invadem as célulassuperficiais da bexiga e criam biofilmes ou colónias.Estas estruturas contêm as bactérias envoltas numamatriz rica em polissacáridos cobertas por uma camadade uroplactina. Estas colónias poderão constituir umnovo depósito para os microrganismos causadoresdas infecções urinárias recorrentes8,10.

* Sensibilidades encontradas de acordo com “Performence Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eighteenth InformationalSupplement”; January 2008 (CLSI)

4.Critérios diagnósticos

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4.1. Árvore de decisão

(*) É recomendado que a doente seja transferida para o urologista nos casos de suspeita de coexistência de patologia urinária orgânica e/oufuncional. Nos restantes casos, recomenda-se que seja transferida para o urologista ou para o especialista em doenças Infecciosas segundoo protocolo específico de cada centro hospitalar ou de cuidados primários.

(**) 'Sanford Guide to Antimicrobial Therapy' de 2008

18

4.2. AnamneseMuitos dos seguintes pontos são simultaneamente recomendações e parte de uma correcta anamnese perantedoentes com infecções não complicadas do tracto urinário baixo, sendo esta anamnese de realização imperativaem caso de existir recorrência.

4.3. Critérios de valorização para encaminhamento aoespecialista

A presença de hematúria e as características organolépticas da urina não fornecem informação sobre a gravidade,a causa ou o prognóstico da infecção urinária, pelo que não foram especificados nesta tabela, embora sejamaspectos básicos da anamnese numa doente com sintomatologia miccional.

5.Tratamento

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5.1. Introdução

As decisões terapêuticas neste âmbito devem serguiadas pelo conhecimento do perfil de susceptibilidadedos uropatogénicos que dão lugar às infecções urináriasna comunidade frente aos anti-infecciosos.

O padrão de resistência das estirpes de E. coli quecausam infecções urinárias não complicadas podevariar amplamente entre regiões geográficas de ummesmo país ou de países diferentes, pelo que éinadequado dar recomendações generalizadas. Alémdo mais, no nosso país, as taxas de resistências sãocom frequência superiores às de outros países nórdicose da comunidade europeia9, (llb). Também se deve terem conta que os dados procedentes de antibiogramaspodem sobrestimar as resistências entre patogénicosque causam infecções urinárias e podem confundir osclínicos sobre a prevalência das resistências a nívellocal.

Uma ampla variedade de tratamentos antimicrobianosque compreendem vários fármacos, doses, posologiase durações foram utilizados para tratar este tipo deinfecções. Apenas alguns destes tratamentos foramcomparados de forma directa em estudosadequadamente concebidos.

Classicamente, os regimes de tratamento têm vindo adiminuir a sua duração, passando de regimes decobertura antibiótica de 7 dias a 3 dias e a um dia. Oque se pretendeu com a diminuição dos dias de

tratamento foi melhorar o cumprimento, reduzir custose diminuir a frequência das reacções adversas. Porém,quando se avaliam as vantagens potenciais dos seuscustos, deve-se considerar o gasto adicional potencialque pode representar a falha do tratamento ou osurgimento de recorrências.

Os aspectos psicológicos da dose única (os sintomaspodem não desaparecer em 2 ou 3 dias e a doentepode ter dúvidas durante este tempo sobre a"insuficiência" do tratamento que recebeu), podem sercontrariados com uma correcta informação sobre aeliminação e efeitos prolongados do fármaco.

Na mulher em fase de pós-menopausa, as terapêuticascurtas para o tratamento da cistite não complicada nãoestão tão bem documentadas.

Os tratamentos nos quais o nível de antibiótico semantém durante 3 dias têm demonstrado ter umaeficácia igual à dos tratamentos clássicos de 7 dias,sendo preferíveis devido ao seu melhor cumprimento,pelos seus custos mais reduzidos e uma frequênciamais baixa de reacções adversas. No entanto, otratamento em que o nível de antibiótico se mantémapenas 24 horas tem demonstrado ser menos efectivoque o mesmo antibiótico utilizado de forma maisprolongada (laA).

Neste sentido, um comité da IDSA fez uma revisãosistemática da literatura médica em língua inglesa desde

(*) As taxas de resistências da E. coli podem variar consideravelmente

1997 e desenvolveu as directrizes para o tratamentoanti-infeccioso, a partir do qual desenvolveu guiasbaseados na evidência para o tratamento das infecçõesurinárias não complicadas na mulher. Recentemente,a European Association of Urology19 utilizou esta basede dados e publicações mais recentes para a redacçãodas suas últimas recomendações sobre tratamentoanti-infeccioso.

5.2. Qual é a nossarealidade quanto aresistências bacterianas4-8

Na tabela 8 (ver secção 3.3) podem observar-se asespécies bacterianas isoladas com maior frequêncianum estudo realizado em Portugal com uroculturas dedoentes com infecção urinária extra-hospitalarprocedentes de várias regiões do país (ano 2008) enum estudo europeu de mulheres com ITU nãocomplicada (2003). Cabe destacar que no citado estudoeuropeu as infecções por P. mirabil is foramsignificativamente mais frequentes em mulheres commais de 50 anos (provavelmente relacionado com umamaior frequência de infecção complicada), e ascausadas por S. saprophyticus, mais frequentes emmulheres com menos de 50 anos. Na Tabela 13 estãoapresentados os dados relativos à sensibilidadeantibiótica dos respectivos estudos.

De acordo com o estudo realizado em Portugal em200846, praticamente todos os isolados de E. coli foram

sensíveis à fosfomicina trometamol (99,1%). Osresultados de sensibilidade à nitrofurantoína foram de96,8%, à cefuroxima 95,0% e à amoxicilina + ác.clavulânico de 94,7%. A sensibilidade da E. coli àsquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina)situou-se entre os 90 e 92%.

Observaram-se baixos níveis de sensibilidade da E.coli ao cotrimoxazol (73,5%) e sobretudo à amoxicilina(62,1%).

5.3 Recomendaçõesterapêuticas

1. Como já foi referido na introdução, em mulheressãs adultas, não grávidas, com cistite aguda nãocomplicada, o tratamento com doses únicas quemantenham níveis de antibiótico durante 24 horas(com algumas excepções) é significativamente menoseficaz em erradicar a bacteriúria inicial do que ostratamentos mais longos estudados como o TMP,TMP/SMX, norfloxacina, ciprofloxacina e os beta-lactâmicos. No entanto, o TMP, TMP/SMX, norfloxacinae ciprofloxacina dados durante 3 dias são tão eficazescomo os mesmos antibióticos utilizados em períodosmais longos (7 dias). Os tratamentos prolongadosapresentam uma taxa mais alta de reacções adversas(lb). Embora não se tenham verificado em testesclínicos controlados, a cistite causada por S.saprophyticus pode responder melhor a duraçõesmais prolongadas de tratamento, por exemplo 7 dias(lllB)19,20.

20

21

2. A associação Trimetoprim-Sulfametoxazol(TMP/SMX), também denominada Cotrimoxazol, foi ofármaco mais estudado (30 estudos). O tratamentoconsiderado standard é o tratamento de 3 dias comTMP/SMX (laA). O TMP só foi equivalente ao TMP/SMXem relação à erradicação e aos efeitos adversos. Umestudo com mais de 10.000 mulheres holandesasrevelou que os melhores resultados foram obtidoscom o trimetoprim prescrito durante 5-7 dias e nãodurante 3 dias (1IaB). Considerando os efeitos adversosestranhos mas graves causados pelas sulfamidas, otrimetoprim só pode ser considerado preferível aoTMP/SMX (IIIC). O TMP ou o TMP/SMX poderiam serconsiderados os fármacos preferidos para o tratamentoempírico, mas somente nas zonas com taxas deuropatogénicos resistentes ao TMP < 10-20% porquehá uma estreita correlação entre a susceptibilidade ea erradicação da E. coli por um lado e a resistência epersistência dos uropatogénicos por outro (lb)22,23. Orisco de emergirem uropatogénicos resistentes foitambém mais alto quando se utilizou o TMP comofármaco de primeira linha do que quando se utilizoupivmecillinam ou ciprofloxacina (III), que apresentaramo risco mais baixo dos fármacos investigados24.

3. As fluoroquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina,levofloxacina, ofloxacina e prulifloxacina) sãoequivalentes ao TMP/SMX quando se administram emtratamentos curtos de 3 dias (IbA). Um tratamento de3 dias com levofloxacina, 250 mg uma vez ao dia, foiigualmente eficaz que um tratamento de 3 dias comofloxacina 200 mg duas vezes ao dia, mas com alevofloxacina houve uma tendência a apresentar ummenor número de reacções adversas (lbA)25.As fluoroquinolonas são mais caras do que o TMP eo TMP/SMX, e portanto não se recomendam comofármacos de primeira linha na terapêutica empírica,excepto em zonas com taxa de uropatogénicosresistentes a TMP > 10-20%. A preocupação pelosurgimento de resistências às fluoroquinolonas levouos prescritores a duvidar da conveniência do amplouso que delas se faz para o tratamento rotineiro dasinfecções do tracto urinário, embora não existamestudos publicados que demonstrem que ostratamentos curtos resultem na selecção de floraresistente às mesmas (lll)26-28. Nalguns países, noentanto, a resistência da E. coli às quinolonas aumentoumais de 10%. Nesta situação, devem considerar-sefármacos orais alternativos para a terapia empírica. Otratamento com estes agentes pode erradicar maisde 90% das bacteriúrias.

Não obstante, existem alguns estudos em que astaxas de recorrência com os tratamentos de 3 diasforam maiores do que com os tratamentos de 7 diasde duração.29,30

4. Em geral, os beta-lactâmicos como grupo sãomenos eficazes do que os fármacos anteriormentemencionados (III). As cefalosporinas orais de primeirae segunda geração não se recomendam comoantibacterianos de primeira linha para tratamentos detrês dias das infecções urinárias não complicadas(lbA)31-33. No entanto, entre as cefalosporinas orais de3ª geração, um tratamento de 3 dias com cefodoximaproxetilo (200 mg duas vezes ao dia) foi tão seguro eeficaz como o de TMP/SMX em 133 doentes avaliáveis(llbA)34. Contrariamente, um estudo mais recente emque participaram 370 mulheres demonstrou que umtratamento de 3 dias de amoxicilina/ácido clavulânico(500 mg/125 mg duas vezes ao dia) não foi tão eficazcomo um tratamento de 3 dias com ciprofloxacina(250 mg duas vezes ao dia) inclusive em mulheresinfectadas com estirpes susceptíveis (lb)35. Estadiferença pode dever-se, não só a uma posologiainsuficiente, mas também à inferior capacidade daamoxicilina/ácido clavulânico para erradicar a E. colivaginal, permitindo uma nova infecção precoce. Emgeral, para amoxicilina/ácido clavulânico recomendam-se tratamentos de 5-7 dias.

5. A fosfomicina trometamol é um fármaco queembora se administre em dose única, proporcionaníveis antibióticos durante três dias. Avaliou-se emdose única (3 g) por uma meta-análise que constavade 15 testes comparativos em 2048 doentes (laA)36,nos quais se identificou a erradicação bacteriológicaa curto prazo em 1540 doentes com infecção urináriaconfirmada, conseguindo-se com fosfomicinatrometamol em 85,6% dos casos em comparaçãocom 86,7% conseguido com outros tratamentos (emunidose e outros tratamentos de 3-7 dias)36. Nosdoentes que completaram o seguimento a longo prazo,a taxa global de erradicação com fosfomicinatrometamol (84,6%) foi significativamente mais elevadado que com os outros tratamentos (79,6%). Num testeposterior22 (IbA), em 547 mulheres, compararam-sedoses únicas de fosfomicina trometamol e tratamentode 5 dias de trimetoprim (200 mg duas vezes ao dia)demonstraram-se taxas de cura microbiológicaequivalentes (83% para ambos os fármacos). Por outrolado, o S. saprophyticus, que representa 1,2-4,6%dos casos (ver tabela 6) é resistente a este fármaco4.

Em relação à segurança, na meta-análise, a dose únicae os tratamentos de 3-7 dias foram equivalentes noque se refere ao número de reacções adversas. Afosfomicina trometamol utilizou-se amplamente emvários países europeus em dose única para otratamento das infecções urinárias não complicadasdesde 1988, as taxas de resistências da E colimantiveram-se muito baixas sem o surgimento deresistências cruzadas9,36,38(llb).

6. A nitrofurantoína (100 mg quatro vezes por dia)não se pode considerar um fármaco útil para otratamento a curto prazo (até 3 dias) da cistite agudanão complicada. Recomenda-se um tratamento de 5a 7 dias nesta indicação 21 (llaB). Apesar da utilizaçãoclínica da nitrofurantoína durante muitos anos, as taxasde resistência para E. coli e S. saprophyticus é aindabaixa na Europa9 (llb), embora nalgumas áreas setenham observado aumentos para o dobro na taxa deresistências nos últimos 10 anos17. A nitrofurantoínanão é, no entanto, activa frente a P. mirabilis e Klebsiellaspp., o segundo e terceiro uropatogénicos de Gram-negativos isolados com maior frequência9 (llb). Existetambém uma certa preocupação acerca da suasegurança, especialmente as síndromes pulmonaresaguda e crónica, que são habituais nos mais idosos39,40.No entanto, estas reacções adversas graves não seobservaram quando a nitrofurantoína foi utilizada alongo prazo e doses baixas na profilaxia das infecçõesurinárias em raparigas e mulheres (III).

5.4. Qual é a nossarealidade em relação afármacos, apresentações,custo, indicações eposologias aceites

Para a selecção da melhor opção terapêutica dever-se-á considerar de forma periódica a disponibilidadedos antibióticos a utilizar, a sua posologia, a suaapresentação, a sua relação benefício/risco ebenefício/custo e, de forma especial, qual é a realidadedo ecossistema bacteriano e a presença ou não deresistências que condicionem as escolhas oportunaspara estabelecer critérios de priorização nasrecomendações de uso.

Custo real tratamento: É o custo da apresentação,disponível no mercado Português, mais adaptada paracompletar o tratamento necessário. Apresenta-senuma margem de preços (máximo e mínimo), emeuros, e inclui todos os medicamentos comercailizadoscom essa substância activa, quer sejam genéricos ounão.

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Nota: Dados das apresentações comercializadas e preços retirados de "Infomed" e "Prontuário Terapêutico on-line" em www.infarmed.pt a26 de Junho de 2008. Seleccionadas apenas apresentações comparticipadas pelo SNS mais adaptadas à terapêutica aconselhada. Selecçãode dose e duração recomendadas retiradas de "Guidelines on the Management of Urinary and Male Genital Tract Infections"; K.G. Naber(Chairman), M.C. Bishop, T.E. Bjerklund-Johansen, H. Botto, M. Çek, M. Grabe, B. Lobel, J. Palou, P. Tenke; Europe

Para instaurar um tratamento empírico correcto éfundamental conhecer, entre outros factores, quais osmicrorganismos implicados e como evolui no tempoo padrão de sensibilidade a esses patogénicos. Entreos critérios de escolha de um determinado antibióticopara o tratamento empírico da infecção urinária nãocomplicada é importante considerar dois aspectos:

• Que apresente uma baixa prevalência deresistências bacterianas (< 20%)

• Que seja de fácil cumprimento (tratamento curtoque garanta a manutenção dos níveis deantibiótico durante 3 dias)

A Escherichia coli continua a ser o principal agenteuropatogénico (70-80%) e manifesta um aumentogradual e sustentado da sua resistência a alguns dosantibióticos de maior uso terapêutico na comunidade.

Os beta-lactâmicos, incluindo a amoxicilina/ácidoclavulânico e as cefalosporinas orais (cefixima,cefuroxima) apresentam desvantagens relativamenteaos seus comparadores porque precisam de mais diasde tratamento para conseguir as mesmas taxas deerradicação e podem apresentar mais efeitossecundários e maior frequência de recidivas.

Além disso, a cefuroxima e a cefixima não sãotratamentos empíricos de escolha visto que se utilizamamplamente para outro tipo de infecções.

A ciprofloxacina e outras quinolonas apresentam,também, uma taxa de resistências muito elevada (8-10%) para que possam ser consideradas de primeiralinha no tratamento empírico, devendo-se insistir naimportância que tem preservar a sua utilização paradoenças infecciosas de maior gravidade.

Apesar da nitrofurantoína poder ser consideradacomo um tratamento empírico de primeira escolha

para a infecção urinária não complicada, pela altasensibilidade da E. coli. (superior a 96%), os médicossão geralmente reticentes a prescrevê-la devido à suatoxicidade e ao seu difícil cumprimento terapêutico (4vezes por dia durante 7 dias).

O cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim)podria ser um fármaco a ter em conta pela suasegurança e baixo custo. No entanto, em Portugalapresenta uma elevada taxa de resistências à E. coli(> 20%), o que o torna pouco adequado ao tratamentoempírico.

A fosfomicina trometamol comporta-se como umantibiótico de primeira escolha para o tratamentoempírico das cistites não complicadas em mulheresjovens, visto que nestas a etiologia é maioritariamentedevida à E coli (73,3%), assim como pela altasensibilidade que mantém em Portugal (99,1%).A sua administração em dose única, que permite obterníveis de antibióticos efectivos durante três dias,favorece o cumprimento terapêutico, evitandoabandonos e, portanto, o surgimento de recidivas eselecção de estirpes resistentes.

Embora se tenha utilizado na mulher pós-menopáusicaem doses de 3 g, a experiência de tratamento nestescasos é ainda escassa41.

6. Conclusões

23

6.1. RecomendaçõesfinaisPara deixar bem claro, as realidades epidemiológicase as condições da doente são os pontos principaispelos quais deve primar a selecção do antibióticoadecuado.

24

Sintomatologia com mais de 7 dias de evolução implica esquema de 7 dias de cotrimoxazol ou quinolona50.

Estas recomendações têm uma ordem de prioridade em função dos seguintes critérios (tabela 13):- Sensibilidade dos agentes patológicos mais implicados- Eficácia- Custo e duração do tratamento.- Comodidade posológica.

Aconselham-se, para o nosso país, as seguintesopções:

7. Situações especiais

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Os casos que se vão comentar nesta secção nãocorrespondem às doentes alvo objecto deste guia. Noentanto, considera-se conveniente incluir estainformação, dado que representa um importante motivode consulta para os médicos destinatários deste guia,sem que tenha entidade suficiente para justificar aelaboração de um guia diferenciado.

7.1. Bacteriúriaassintomática

A piúria que acompanha a bacteriúria assintomáticanão é uma indicação para o tratamento antibiótico(llaA).

7.2. A mulher grávidaNa grávida recomenda-se a detecção sistemática dabacteriúria assintomática pelo menos uma vez, entrea semana 12 e 16 de gravidez42. Se se detectarbacteriúria assintomática deverão ser feitasposteriormente colheitas de urina periódicas paradetectar recidivas, porque embora não se tenhaencontrado relação entre a presença da bacteriúriaassintomática e a cistite, encontrou-se sim entre esta

e a pielonefrite, que é a principal complicação dabacteriúria assintomática na gravidez. Além disso,sabe-se que:- Cerca de 20-40% das bacteriúrias assintomáticanão tratada evoluem para pielonefrites43,44.

- 60-70% das pielonefrites na gravidez apresentampreviamente bacteriúria assintomática.

- A erradicação da bacteriúria assintomática reduz80% das pielonefrites43,44.

A cistite não complicada na mulher gestante deve sersempre tratada. Os germes isolados são muitoparecidos aos encontrados na cistite não complicadada mulher não grávida 43,44. Se não existir antecedentede bacteriúria assintomática na colheita da urina descreening, esta pode ser tratada pelo médico defamília. Não obstante, se após o tratamento inicialmenteescolhido não se resolver a clínica de cistite ou sepersistir bacteriúria, a mulher deverá ser remetida parao ginecologista.

Os tratamentos recomendados para a bacteriúriaassintomática na grávida são a fosfomicina trometamol,em dose única; os beta-lactâmicos (amoxicilina/ácidoclavulânico e cefalosporinas) em terapêutica de 5 dias;e nitrofurantoína em terapêutica de 7 dias. Na cistitenão existem estudos que demonstrem diferenças entreo tratamento curto de 3 dias e o tratamento prolongado.

Não se recomendam as quinolonas (categoria C) edeve evitar-se o cotrimoxazol no primeiro e terceirotrimestre de gravidez (categoria C)

7.3. A mulher diabéticaA bacteriúria assintomática apresenta uma elevadaprevalência na mulher diabética (entre 9 e 27%) 42face aos 6% de prevalência detectado em mulheresnão diabéticas". Não obstante não está indicado orastreio de bacteriúria assintomática em mulheresdiabéticas, uma vez que não diminui o número deinfecções urinárias com o seu tratamento (lb)19,42,45.

As mulheres com Diabetes tipo I apresentam maiorrisco de infecção urinária se a diabetes for de longaevolução e/ou com complicações, como neuropatiaperiférica e proteinúria. Nas doentes com Diabetestipo II, os factores de risco de infecção urinária são aidade, a presença de proteinúria, um índice de massacorporal elevado e a presença de infecções recorrentes(lla)19. Pelas suas características metabólicas a doentediabética mal controlada com cistite apresenta umamaior probabilidade de desenvolver uma complicaçãorenal, como necrose papilar45.

Por tudo isto, as doentes diabéticas com valores deglicémia bem controladas podem, perante um episódiode cistite não complicada, ser tratadas como asdoentes alvo deste guia. Não obstante, nos casos deglicémia de difícil controlo ou com complicaçõesorgânicas pela diabetes, recomenda-se o mesmotratamento mas com um seguimento mais apertado.

26

8. Educação sanitária

8.1. Normas a seguir peladoente

1. Beba diariamente, pelo menos, 1,5 litros de líquidos.

2. Embora não tenha vontade de urinar, procure nãoestar mais de 4 horas sem o fazer (excepto durantea noite).

3. Urine depois das relações sexuais.

4. Quando lavar a área genital ou se secar depois deurinar, lave-se e seque-se da frente para trás.

5. Faça o tratamento seguindo as doses e duraçãorecomendadas pelo seu médico.

8.2. Instruções para acolheita de urina

Lave as mãos.

Lave os genitais externos e zonas próximas com águae sabão e seque-se da frente para atrás com umagaze ou pano limpo.

Separe bem os lábios maiores com a mão e comecea urinar na sanita (de frente para o autoclismo) deixandopassar uma boa quantidade de urina.

A seguir, urine um pouco no frasco evitando que ojacto de urina toque na região genital.

Recolha o jacto médio da primeira urina da manhã.

Utilize um frasco estéril.

Envie a urina antes de passar uma hora para o Serviçode Microbiologia.

Perante qualquer dúvida consulte o seu médico

27

28

9.Bibliografia

29

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45Ooi S-T, Frazee LA, Gardner WG. Management ofasymptomatic bacteriuria in patients with Diabetes Mellitus.Ann Pharmacother 2004; 38:490-3.

46Questionário a profissionais de saúde sobre epidemiologiae tratamento da infecção urinária das vias baixas na mulher.Realizado em 2008 (por publicar).

47Estudo epidemiológico de prevalência das espéciesbacterianas responsáveis pelas cistites não complicadas nasmulheres Portuguesas em meio extra-hospitalar e avaliaçãodo padrão de sensibilidade antimicrobiano da E.coli. Realizadoem 2008 (por publicar).

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50Schaeffer, 2008 in Campbell’s Urology

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