HEMOCITOPOESE – RESUMO

Hemocitopoese é o processo contínuo e regulador de produção de células do sangue, que envolve renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular

As células do sangue tem vida curta e são constantemente renovadas pela proliferação mitótica de células localizadas nos órgãos hemocitopoéticos

Os órgãos onde o desenvolvimento linfóide ocorre são classificados como primários (medula óssea e timo) e secundários (baço, linfonodos e agregados linfóides em diferentes órgãos)

Fases da Hemocitopoese:o Fase Mesoblástica:

Ocorre no mesoderma do saco vitelino As primeiras células sanguíneas do embrião surgem ao redor do

19º dia de gestação Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos primitivos e

geralmente ocorre no interior de vasos sanguíneos em desenvolvimento

o Fase Hepática: Funcionamento temporário como órgão hemocitopoético Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos, granulócitos

e monócitos Aparecem as primeiras células linfóides e megacariócitos Pico de atividade entre 3-4 meses de gestação, declinando

gradualmente até o nascimentoo Fase Medular:

No 2º mês de vida intra-uterina a clavícula já começou a se ossificar e inicia-se a formação da medula óssea vermelha (hematógena)

À medida que a ossificação pré-natal avança, a medula óssea vai se tornando mais importante como órgão hemocitopoético, alcançando um pico de atividade ao redor do nascimento

Outros órgãos em desenvolvimento como baço, timo e linfonodos também contribuem para a hemocitopoese, especialmente para a produção de linfócitos

CÉLULAS-TRONCO, FATORES DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO: Originam células-filhas que percorrem 2 caminhos:

o Algumas permanecem como células-tronco, mantendo a população destas células (auto-renovação)

o Outras se diferenciam em outros tipos celulares com características específicas

A decisão inicial pela auto-renovação ou diferenciação seja aleatória (modelo estocástico), enquanto a diferenciação posterior seria determinada por agentes reguladores presentes no microambiente medular, de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo)

As células-tronco são caracterizadas por:o Capacidade de auto-renovaçãoo Capacidade de gerar uma ampla variedade de tipos celulareso Capacidade de reconstituir o sistema hemocitopoético (quando

injetadas na medula de camundongos letalmente irradiados)

Admite-se que todas as células do sangue derivam de 1 único tipo celular, a célula-tronco pluripotente, a qual prolifera e pode dar origem a 2 linhagens:

o Células linfóides → Linfócitoso Células mielóides → Eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas

A proliferação de células-tronco origina células com potencialidade menor, as células progenitoras multipotentes, as quais produzem células precursoras (blastos)

Nas células precursoras, as características morfológicas diferenciais das linhagens aparecem pela 1ª vez, pois as células-tronco e as progenitoras não são distinguíveis morfologicamente, se assemelhando a linfócitos grandes

As células progenitoras, quando se dividem, podem originar outras células progenitoras ou células precursoras, mas as precursoras só originam células sanguíneas maduras

A hemocitopoese depende do microambiente adequado e da presença de fatores de crescimento, fornecidos pelas células do estroma dos órgãos hemocitopoéticos (fatores de crescimento hemocitopoéticos)

o Interleucinas (18 tipos, pelo menos)o Citocinas (como por exemplo o interferon)o Fatores estimuladores de colônias (CSF, Colony Stimulating Factors)

MEDULA ÓSSEA: Órgão difuso, volumoso e muito ativo Produção diária

o 2,5 bilhões de eritrócitos/Kg de peso corporalo 2,5 bilhões de plaquetas/Kg de peso corporalo 1 bilhão de granulócitos/Kg de peso corporalo OBS.: Essa produção é ajustada com grande precisão às necessidades

do organismo É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos

esponjosos Distinguem-se a medula óssea vermelha (hematógena) e a medula óssea

amarela (rica em células adiposas, não produz células sanguíneas) No recém nascido, toda a medula óssea é vermelha, mas, com o avançar da

idade, a maior parte da medula se transforma em amarela, existindo a vermelha apenas no esterno, vértebras, costelas, díploe dos ossos do crânio e, no adulto jovem, nas epífises proximais do fêmur e do úmero

Tanto na vermelha quanto na amarela existem nódulos linfáticos (acúmulo de linfócitos)

A medula óssea não tem vasos linfáticos

MEDULA ÓSSEA VERMELHA: É vermelha por causa dos numerosos eritrócitos em diferentes fases de

maturação Constituída por células reticulares, associadas a fibras reticulares (colágeno

III), os quais formam uma esponja percorrida por numerosos capilares sinusóides

Entre as células reticulares existem macrófagos, células adiposas, e muitas células hemopoiéticas

A matriz extracelular contém colágeno I e III, proteoglicanos, fibronectina, laminina e hemonectina (esses 3 últimos interagem com receptores celulares, fixando temporariamente as células)

A medula também armazena ferro na forma de ferritina e hemossiderina Outra função da medula é a destruição de eritrócitos envelhecidos

A liberação de células maduras para o sangue é controlada por fatores de liberação

o Componente C3 do complementoo Hormônios (glicocorticóides e andrógenos)o Certas toxinas bacterianas

MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS: Processo básico de maturação → Síntese de hemoglobina e formação de

corpúsculo pequeno e bicôncavo (↑↑↑ superfície para as trocas de O2) Fatores reguladores como a GM-CSF, a IL-3 são importantes, especialmente

nas fases mais jovens A eritropoetina, produzida nos rins, previne a apoptose e é essencial para a

diferenciação Fases da maturação eritrocítica

1) O volume da célula diminui2) Núcleo diminui e cromatina cada vez mais condensada, até que o núcleo

fica picnótico e é expulso da célula3) Nucléolos diminuem de tamanho, tornando-se invisíveis no esfregaço4) ↓Polirribossomos (↓basofilia) e ↑Hemoglobina (↑acidofilia) no citoplasma5) ↓nº de mitocôndrias e de outras organelas

De acordo com o grau de maturação, as células eritrocíticas são chamadas de:

o Proeritroblastos Célula grande (22 - 28μm), com característica de célula que

produz intensamente proteína (principalmente pra reconstituir o tamanho da célula, que se divide ativamente)

Núcleo esférico, central, cromatina com estrutura delicada e 1 ou 2 nucléolos grandes

Citoplasma intensamente basófilo com região clara ao redor do núcleo

Pequena síntese de Hgb A transferrina (proteína transportadora) traz o ferro para esse e

para os outros eritroblastos, os quais possuem receptores de membrana para a transferrina

o Eritroblastos basófilos Menor que o proeritroblasto Cromatina condensada em grânulos grosseiros Sem nucléolos visíveis

o Eritroblastos policromáticos Célula ainda menor Núcleo com cromatina mais condensada Contém Hgb suficiente para mostrar acidofilia citoplasmática (cor

rosa) que somada à basofilia ainda existente confere 1 cor cinza para a célula

o Eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos) Diâmetro de 8 a 10μm Núcleo picnótico, com cromatina muito condensada Rico em Hgb → Citoplasma acidófilo podendo ter traços de

basofilia por resquícios de RNA Expele o núcleo contendo uma pequena camada de citoplasma ao

redor, os quais são fagocitados pelos macrófagos da medula óssea

o Reticulócitos

9 μm de diâmetro e contém vestígios de RNA Parte anucleada Algumas mitocôndrias e muitos polirribossomos (síntese de

hemoglobina) Como não há reposição de ribossomos, a síntese protéica cessa

dentro de pouco tempo

GRANULOCITOPOESE: Síntese de muitas proteínas (produzidas no RER e empacotadas e

endereçadas no Complexo de Golgi) que são acondicionadas em dois tipos de grânulos: azurófilos (enzimas do sistema lisossomal) e específicos (diferentes proteínas conforme o tipo de granulócito)

Mieloblasto → Promielócito → Mielócito → Metamielócito Mieloblasto:

o É a célula mais imatura que forma os 3 tipos de granulócitoso Citoplasma basófilo e que contém grânulos azurófiloso Núcleo grande, esférico, com cromatina muito delicada e 1 ou 2

nucléolos Promielócito:

o Quando surgem granulações citoplasmáticas específicas, passa a ser chamado de promielócito neutrófilo, basófilo ou eosinófilo, conforme o tipo de granulação presente

o Menor que o mieloblastoo Núcleo esférico, às vezes com uma reentrânciao Cromatina mais grosseira do que a do mieloblastoo Nucléolos visíveis nos esfregaços corados por mistura do tipo

Romanowskyo Citoplasma mais basófilo que o do mieloblasto e possui grânulos

específicos além dos azurófilos Mielócito:

o Núcleo esférico ou em forma de rim e cromatina grosseirao Desaparece a basofilia citoplasmática e aumenta a quantidade de

grânulos específicos, formando-se os mielócitos neutrófilos, basófilos e eosinófilos

Metamielócito:o Núcleo com chanfradura profunda, indicando o início do processo de

formação de lóbuloso OBS.: O metamielócito basófilo não costuma ser descrito, pois as

modificações que ocorrem nele são difíceis de identificar Bastonete:

o Antes de adquirir a forma nuclear lobulada típica da célula madura, a célula passa por um estágio intermediário, chamado neutrófilo com núcleo em bastonete ou simplesmente bastonete, onde o núcleo tem a forma de um bastão recurvado

o OBS.: Não se descrevem o eosinófilo nem o basófilo com núcleo em bastão por serem de difícil identificação

CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE NEUTRÓFILOS: Tempo necessário para o surgimento do mieloblasto até sua total maturação

é de cerca de 11 dias A cinética dos neutrófilos é bem mais conhecida porque eles são mais

numerosos e mais fáceis de estudar

Fatores de crescimento hemocitopoéticos importantes são GM-CSF, IL-3 e G-CSF

Durante sua maturação, os neutrófilos passam por uma série de compartimentos anatômicos funcionais:1) Compartimento medular de formação

a. Compartimento mitótico (cerca de 3 dias), onde novos neutrófilos são produzidos

b. Compartimento de amadurecimento (cerca de 4 dias)2) Compartimento medular de reserva

a. Contém neutrófilos maduros, mantidos por um período variável (cerca de 4 dias) antes de penetrarem no sangue

3) Compartimento circulantea. Neutrófilos suspensos no plasma e circulando nos vasos sanguíneos

4) Compartimento de marginaçãoa. Neutrófilos não circulantes dentro dos vasos sanguíneos (estãos nos

capilares colocados temporariamente fora da circulação por vasoconstrição OU ligados fracamente a moléculas de integrinas do endotélio dos vasos)

b. Há uma troca constante entre as células dos compartimentos circulante e de marginação

5) Tecido conjuntivoa. Tamanho desconhecidob. Células permanecem por cerca de 4 dias e depois morrem por

apoptose, quer tenham exercido a função fagocítica ou não

CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE OUTROS GRANULÓCITOS: Os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe um

grande pool armazenado na medula que pode ser mobilizado rapidamente quando necessário

Fatores importantes para a formação dos eosinófilos → GM-CSF, IL-3 e IL-9

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS E MONÓCITOS: Estudo difícil, pois as células precursoras não apresentam núcleos lobulados

nem granulações Precursores dos linfócitos identificados principalmente pelo tamanho,

estrutura da cromatina e presença de nucléolos visíveis nos esfregaços. À medida que os linfócitos maturam, sua cromatina se torna mais condensada, os nucléolos menos visíveis e a célula diminui

Linfócitos:o Os que circulam no sangue e na linfa, originam-se principalmente no

timo e nos órgãos linfóides periféricos (baço, linfonodos e tonsilas)o Linfócitos T e B originam-se, respectivamente, no timo e na medula,

independente de antígenoso Nos tecidos, o linfócito B se diferencia em plasmócito (célula

produtora de imunoglobulinas)o Fatores importantes na maturação da linhagem linfóide na medula

óssea → IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9o Linfoblasto → Prolinfócito → Linfócitos maduroso Linfoblasto:

Maior célula, com núcleo apresentanto 2 ou 3 nucléolos Forma esférica, citoplasma basófilo, sem granulações azurófilas Cromatina relativamente condensada, em placas, lembrando a de

linfócito maduro

o Prolinfócito: Menor que o linfoblasto Citoplasma basófilo, podendo conter granulações azurófilas Cromatina condensada, mas menos que a dos linfócitos Nucléolos não facilmente visíveis, devido à condensação da

cromatina Monócitos:

o Células intermediárias, destinadas a formar macrófagoso Fatores importantes para o desenvolvimento dos monócitos na medula

óssea → GM-CSF, M-CSF, IL-3o Monoblasto* → Promonócito → Monócito (sangue) → Macrófagos (tecido

conjuntivo)o Monoblasto:

Existência controvertida. Identificação na medula quase impossível.

Em algumas doenças da medula, aparecem certas células que alguns hematologistas acreditam ser o monoblasto, mas não é uma aceitação universal

o Promonócito: Encontrado somente na medula óssea Virtualmente idêntica morfologicamente ao mieloblasto Célula de aproximadamente 20μm de diâmetro Cromatina delicada e citoplasma basófilo Aparelho de Golgi grande e Retículo endoplasmático desenvolvido Numerosos grânulos azurófilos finos (lisossomos) Dividem-se 2 vezes e se transformam em monócitos que passam

para o sangue, onde permanecem cerca de 8 horas. Depois migram para o tecido conjuntivo, transformando-se em macrófagos

AS PLAQUETAS: Originam-se na medula óssea vermelha pela fragmentação do citoplasma dos

Megacariócitos Fatores importantes para a maturação dos megacarioblastos → GM-CSF, IL-3,

IL-11 Fatores importantes para a maturação dos megacariócitos → IL-6, IL-7 e

trombopoetina Trombopoetina:

o Hormônio produzido no fígado que estimula a proliferação e a diferenciação de progenitores dos megacariócitos

o Atua sinergisticamente com outras citocinas para estimular o desenvolvimento das linhagens eritróide e mielóide

o Quando injetado em animais → ↑↑↑progenitores hematopoéticos de todas as linhagens e aceleração na produção de plaquetas

o Deficiência de trombopoetina → ↓↓↓progenitores de todas as linhagens e a produção de plaquetas fica seriamente prejudicada

o Atualmente considerada o principal regulador do megacariócito e da produção de plaquetas

Megacarioblastos → Megacariócitos → Plaquetas (fragmentação do citoplasma)

Megacarioblastos:o Diâmetro de 15 a 50μmo Núcleo grande, oval ou em forma de rim, com numerosos nucléolos

o Núcleo poliplóide, contendo até 30 vezes a quantidade normal de DNAo Citoplasma homogêneo e intensamente basófilo

Megacariócito:o Diâmetro de 35 a 100μmo Núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem nucléolos

visíveiso Citoplasma abundante e levemente basófiloo Contém numerosas granulações que ocupam, às vezes, a maior parte

do citoplasma (estas granulações vão formar os cromômeros das plaquetas)

o Citoplasma rico em REL e RERo Localizam-se adjacentes aos capilares sinusóides, facilitando a liberação

de plaquetas no sangue

Referências:

- L. C JUNQUEIRA & JOSE CARNEIRO, HISTOLOGIA BÁSICA, 11.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.- GARTNER, Leslie P; HIATT, James L; VUGMAN, Ithamar. Tratado de histologia em cores. 2. ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan.