Hepatitis C ¿Como melhorar a resposta ao tratamento? · 2008-04-14 · Hepatitis C, historia...
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Jorge Daruich
Hepatología - Hospital de ClínicasUniversidad de Buenos Aires
GEDyT
III Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia
4 e 5 de abril de 2008 - Curitiba - PR - Brasil
Hepatitis C ¿Como melhorar a resposta ao tratamento?
Hepatitis crónica C sin o con cirrosis
Objetivo del tratamiento
REVERTIR LA HISTORIA NATURAL
Objetivo del tratamiento
Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada
Primarios (= curación) Secundarios (= prevención)
Erradicar el virus Disminuir la progresión de la fibrosis
Evitar la progresión(histológica)
Disminuir la progresión a la cirrosis
Desaparición de los síntomas
Evitar la descompensación
Prevenir el HCC
REVERTIR LA HISTORIA NATURAL
Objetivo del tratamiento
Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada
Consenso Latinoamericano (México), ALEH, 2005.
¿Cuál es el mejor tratamiento?
Interferón Peguilado (PEG IFN) + Ribavirina
Consenso NIH (USA), 2002.
Consenso AFEH (Francia), 2002.
Hepatitis crónica C sin o con cirrosis compensada
Consenso AAEEH (Argentina), 2004/2007.
Consenso Sueco, 2002.
PEG IFNα 2a180 μg
0IFN α 2a3 MUI/tiw
25%20
40
S Zeuzem
28-39%
K LindsayNEJM, 2000
30%
J HeathcoteNEJM, 2000Hepatology, 2001
Cirrosis
50
PEG IFN α 2b 12 KD 1 μg/Kg
8%
J HeathcoteNEJM, 2000
Cirrosis
PEG IFN alfa. RVS
HCV RNA (-)RVS (
%)
Hepatitis crónica
Hepatitis crónica
PEG IFNα 2a180 μg
54%
0
20
40
M Fried
PEG IFN alfa + Ribavirina. RVS
HCV RNA (-)
56%
M MannsAnn I Med 2004
63%
S HadzjiannisNEJM 2002Lancet 2001
50
PEG-IFN α-2b 1.5 μg/Kg + RBV
60
RVS (
%)
PEG IFNα 2a180 μg + RBV
PEG IFNα 2a180 μg + RBV
SJ Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355.
PEG IFN + RBV en HCV. RVS
Fibrosis 3-4: 24%
30%
0%
60% 50%
75%65 %
RVS (
%)
(n = 306)
Sin cirrosisCirrosis
PEG IFNα 2a180 μg + RBV
PEG IFNα 2a180 μg + RBV
10 13
63
3940
20
010203040
50
60
70
80
54
2525
1986 1991 1996 1998 2000 2002
Años
RVS (
%)
Hepatitis C. Avances en el tratamiento
IFNα-RBVIFNα PEG IFNα PEG IFNα-RBV⇒⇒⇒
Hepatitis C. Avances en el tratamiento
¿En la práctica diaria se puede incrementar el porcentaje de RVS?
PEG IFNα-RBV
Hepatitis C. Avances en el tratamiento
Estrategias
En la práctica diaria SI se puede incrementar el porcentaje de RVS
PEG IFNα-RBV
Factores relacionados con menor RVS
Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias
• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV
No modificables
• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento
Modificables
Factores relacionados con menor RVS
• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV
No modificables
• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento
Modificables
Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias
¿Cuál es el mejor momento para tratar la Hepatitis crónica C?
G Foster y col. Scand J Gastroenterology 2007, 42:247-255.
Edad al momento de la terapia en HCV1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
20 43 60 Edad (Años)
RVS (
%)
PEG IFNα 2a + Ribavirina
Factores relacionados con menor RVS
• Edad• Raza• Cirrosis• Genotipo HCV• Viremia HCV
No modificables
• Diagnóstico• Comorbilidades• Tratamiento
Modificables
Optimización de la terapia para mejorar la respuesta. Estrategias
• Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad, el tratamiento y los efectos adversos),
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
• Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,
• Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabólico-nutricional, CV, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc.,
Informar-educar al paciente y a su entorno familiar y social
Hepatitis C, historia natural, comorbilidades, transmisión, vacunación, terapéutica, etc.
Efectos adversos del tratamiento.
Riesgo teratogénico de la terapia: métodos anticonceptivos hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento.
Relación médico paciente
Controles periódicos y eventual asistencia a grupos de soporte.
• Diagnóstico incompleto de la enfermedad hepática,
• Evaluación pretratamiento insuficiente: antecedentes personales y familiares, metabólico-nutricional, cardiovascular, estado emocional, oftalmológica, alcoholismo, tabaquismo, etc.,
• Información escasa y/o inadecuada al paciente y su entorno (Mitos sobre la enfermedad y el tratamiento, y efectos adversos),
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Hepatitis C¿Qué debemos conocer antes de comenzar el tratamiento de la Hepatitis C?
Hepatitis C
Bil, AST, ALT, FA, GGT, CPr
Colesterol, HDL, TG
Proteinograma electroforético
Ferritina, HOMA-I
Genotipo y viremia HCV
HBV, HAV, HIV
Prueba de embarazo
Glucemia, Función renal
Biopsia hepática
Laboratorio de RutinaAntecedentes personales y familiares. Entorno socio-familiar
Comorbilidades (Alcohol, S. metabólico), Fármacos Estilo de vida
Evaluaciones: Oftalmológica, Psiquiátrica, Cardiovascular, Respiratoria, Nutricional, Vacunas HAV - HBV
Examen Físico TSH, ATPO, FAN, AML
Evaluaciones pretratamiento
¿Qué debemos conocer antes de comenzar el tratamiento de la Hepatitis C?
L Ruiz del Arbol y col. Hepatology 2003;38:1210-1218
Cirrosis. Clasificación de Child-Pugh
Grupo A: 5-6 puntos; grupo B: 7-9; grupo C: >10
I-II
2 - 3
<30>6
30-504-6
>501-4
Concentración de protrombina (%)
<33 - 3.5>3.5Albúmina Sérica (g/dl)
>3<2Bilirubina (mg/dl)
TensamoderadaAusenteAscitis
III-IVAusenteEncefalopatía hepática
321
Puntaje
Variable
Cirrosis compensada
HCV y esteatosis
Esteatosis• Población general (adultos): 10-24%
• Adultos obesos: 57-74%
S Bellentani y col. Ann Intern Med 2000; 132:112-117. P Angulo. N Engl J Med2002: 346:1221-1231. S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14. ZM
Younossi y col. J Clin Gastroenterol 2004; 38:705–709. A Lonardo y col. Gastroenterology 2004; 126:586–597. JD Browning y col. Hepatology 2004;
40:1387-1395.
• Niños: 2-3%
• Niños obesos: 22-53%
• HCV: 50-60%
32 (13%)
Biopsias (n= 254)
Genotipo HCV (n= 254)
Gt 1 Gt 2 Gt 3
69 (27%)153 (60%)
Esteatosis 129 (50,8%)
Esteatosis ≥20% 51 (20,1%)
Fibrosis severa (estadio 3–4) 45 (18,0%)
HCV. Esteatosis y progresión
S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.
Fibrosis y esteatosis en hepatitis crónica C
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fibrosis (estadio 1-2)
Fibrosis (estadio 3-4)
80%
44%
(p=0.0000)
93 36
S Canseco y col. Congreso AAEEH 2003, O 14.
Est
eato
sis
(%
)(n= 254)
HCV e insulinoresistencia
A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44:190-196.
0
1
2
3
Controlessanos
NAFLD
Sco
re H
OM
A-I
R
(Med
ian
aU
)4
1.65
3.443.76
3.40
HCV G1b HCV G3a
IR= ≥2.26
HCV e insulinoresistencia
A Lonardo y col. J Hepatol 2006; 44:190-196.
0
1
2
3
Controlessanos
NAFLD
Sco
re H
OM
A-I
R
(Med
ian
aU
)4
1.65
3.443.76
3.40
HCV G1b HCV G3a
IR= ≥2.26
V Ratziu y col. Curr Gastroenterol Rep 2004; 6:22–29.
Hepatitis C: riesgo incrementado de DBT2 (3.8-11)
HCV. Insulinoresistencia y RVS
M Romero-Gomez y col. Gastroenterology 2005; 128:636-641.
33%
61%
0
20
40
60
80
100
RVS (
%)
Insulinoresistencia Sin insulinoresistencia
(p= 0.007)
H Conjeevaram y col. Hepatology 2007; 45:80-87. P Bedossa y col. Hepatology 2007; 46:380-387.
Síndrome metabólico, NAFLD y HCV
• Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis
• IR: viremia HCV elevada
• IR: podría inhibir la inmunidad celular
• IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS
Síndrome metabólico, NAFLD y HCV
AJ McCullough. Postgraduate Course. AASLD Meeting 2006.
Conducta
• Esteatosis: mayor progresión de la fibrosis• IR: viremia HCV elevada • IR: podría inhibir la inmunidad celular
• IR, esteatosis y/o NASH: disminuyen RVS
• Evaluación nutricional: plan de alimentación y actividad física rutinaria.
• Suministro y almacenamiento incorrectos
• Falta de protocolos terapéuticos
• Dosis inadecuadas de los fármacos
• Interrupción prematura de un tratamiento eficaz
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Periodo terapéutico
Suministro y almacenamiento
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
• Suministro sin interrupciones,
• PEG IFN: cadena de frío (NO congelar),
• Ribavirina: temperatura ambiente (NO guardar en heladera).
• Suministro y almacenamiento incorrectos
• Falta de protocolos terapéuticos
• Dosis inadecuadas de los fármacos
• Interrupción prematura de un tratamiento eficaz
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
• Protocolizar el tratamiento (enfoque interdisciplinario) y adaptarlo al enfermo,
Protocolos terapéuticos
• Manejo precoz y adecuado de los efectos adversos,
• No interrumpir la terapia antes del tiempo establecido
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Depresión
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Intratratamiento (20-30%)
Pretratamiento (20-65%)
Depresión
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Intratratamiento (20-30%)
HCV. Depresión pretratamiento
n= 86Edad : 46 ±14 añosx
44,2%55,8%
Mujeres
Varones
Sexo
Depresión: 24,41%
0
10
20
30
40
50
60
70Grados de depresión
5%10%
19%
66%
Leve Moderada M. severa Severa
Porc
enta
je (
%)
Grados
HCV. Depresión pretratamiento
HCV. Terapia con antidepresivos
0
9
18
27Con depresión basalDesarrollan depresión
Semana 4 Semana 8 Semana 12
Tes
tde
Bec
k
• Salud mental pretratamiento ⇒ intesidad de las manifestaciones durante el tratamiento,
• Escuchar y observar con mucha atención,
• Grupos de soporte,
• Antidepresivos si fuese necesario (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Venlafaxina),
• Ideación suicida ⇒ suspender tratamiento.
Depresión intratratamientoProblemas “modificables” más frecuentes
Estrategias para mejorar la respuesta.
• Normatizar conductas diagnóstica y terapéutica,
Neutropenia. Conducta
• RAN <750/ml: Reducir dosis de PEG IFN
• GCSF: 300 μg/semana para mantener RAN >750/ml.
En cirrosis y coinfección HIV-HCV ⇒ RAN >1000/ml
Alteraciones hematológicas (3-85%)
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Anemia. Conducta
• Hb <10g/dl. Reducción de dosis• Eritropoyetina. Dosis: 10000 a 40000 UI/s
Función cardíaca• Anemia. Puede exacerbar coronariopatías o afectar la función,
• Evaluación cardiovascular en >40años,
• Control de Fc y TA en todas las consultas,
Problemas “modificables” más frecuentesEstrategias para mejorar la respuesta.
Tratamiento de la hepatitis crónica C. Impacto de la RBV
Recidiva postratamiento
45
18
51
24
0
20
40
60
IFN IFN-RBV PEG IFN PEG IFN-RBV
Rec
idiv
a (%
)
HCV RNA (+) al 6to. mes postratamiento
0
20
40
60
80
10024 semanas 48 semanas
82% 81% 76% 76%
RVS (
%)
S Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004;140:346-355.
Tratamiento de la hepatitis crónica C.En G2-3 menor dosis y menos tiempo de RBV
(96) (144) (99) (153)
PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d
0
10
20
30
40
50
6024 semanas 48 semanas
29%
42% 41%
52%
(101) (118) (250) (271)
RVS (
%)
S Hadziyannis y col. Ann Intern Med 2004;140:346-355.
Tratamiento de la hepatitis crónica C.En G1 mayor dosis y más tiempo de RBV
PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 800 mg/d
PEG IFNα 2a 180 + RBV 1 -1.2 g/d
Ribavirina y replicación del HCV
BD Lindenbach, CM Rice. Nature 2005; 436:933-938. N Dixit, A Perleson. Cell Mol Life Sci 2006; 63:832-841.
• Inhibición directa de la replicación viral• Inhibición de IMPDH
• Inmunomodulación• Mutagénesis
Replicación del RNA
Ensamble del virión
Traducción y procesamientode la poliproteína
Unión al receptor y endocitosis Transporte y liberación
Fusión y desnudamiento
RNA(+)
Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.
Ribavirina y mutaciones del HCVVirem
ia H
CV (
log10 c
p/m
l)
2
3
4
5
6
7
8
-28 -14 0 7 14 21 28Días
Sin tratamiento
RBV
IFN 6 MUI/d + RBV
<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/mlRibavirinemia
Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.
Ribavirina y mutaciones del HCVVirem
ia H
CV (
log10 c
p/m
l)
2
3
4
5
6
7
8
-28 -14 0 7 14 21 28Días
Sin tratamiento RBV
IFN 6 MUI/d + RBV
<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/mlRibavirinemia
Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.
Ribavirina y mutaciones del HCVVirem
ia H
CV (
log10 c
p/m
l)
-28 -14 0 7 14 21 28Días
Sin tratamiento
IFN 6 MUI/d -
<50ng/ml 2129 ng/ml 2936 ng/ml
IFN 6 MUI/tiw
RBV
Ribavirinemia
2
3
4
5
6
7
8
Región NS5A y NS5B
Ribavirina y mutaciones del HCV
• Total: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística)
• RVS vs. NR: Mayor cantidad de mutaciones pre y posribavirina (Significancia estadística)
Y Asahina y col. J Hepatol 2005;43:623-629.
• Efecto de la RBV: IFN dependiente
KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
RVS en G1. Reducción de dosis de RBV
(n=569)
• PEG IFNα 2a 180 μg/s: 27%
Reducción de dosis
• RBV 1000–1200 mg/d: 43%
KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.
Dosis acumulada de RBV (%)>97
57%
0
20
40
60
RVS (
%)
80
62%
33%
10
30
50
70 67%
(245) (81) (68) (33)
80–97 60–80 0–59
RVS en G1. Reducción de dosis de RBV
(n=569)
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
Dosis acumulada de RBV (%)>97
57%
0
20
40
60
RVS (
%)
80
62%
33%
10
30
50
70 67%
(245) (81) (68) (33)
80–97 60–80 0–59
KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.
Dosis RBV <60% p=0.006
RVS en G1. Reducción de dosis de RBV
(n=569)PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
(Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12)
KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.
RVS en G1. Reducción de dosis de RBV
Dosis acumulada de RBV s13-48/RVS
Dosis acumulada de RBV (%)>97
57%
0
20
40
60
RVS (
%)
80
62%
33%
10
30
50
70 67%
(245) (81) (68) (33)
80–97 60–80 0–59
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
p=0.01
(Dosis acumulada de RBV >97% en s1-12)
KR Reddy y col. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129.
RVS en G1. Reducción de dosis de RBV
Dosis acumulada de RBV (%)>97
57%
0
20
40
60
RVS (
%)
80
62%
33%
10
30
50
70 67%
(245) (81) (68) (33)
80–97 60–80 0–59
Dosis acumulada de RBV s13-48/RVS
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
Retratamiento en No Respondedores
(n=936)
ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
Retratamiento en No Respondedores
(n=936)
ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
Retratamiento en No Respondedores
(n=936)
ML Shiffman y col. Gastroenterology 2007; 132:103-112.
Suspensión de RBV >7 días: RVS 9%
Semana 1-12
“Olvido” >14 días de RBV: RVS 9%
Suspensión definitiva de RBV: RVS 3%
PEG IFN <80% dosis: RVS 41% a 15-21%
PEG IFNα 2a 180 μg/s + RBV 1–1.2 g/d
Anemia en HCV G1 tratados con PEG IFN -RBV. Factores predictivos
(n=555)
Anemia precoz (↓ Hb >2.5 g/dl): 42%
• Raza negra y asiática
• Nivel basal de Hb• Cirrosis• Descenso de Hb (1.5 mg/dl hasta la S2)• Dosis acumulada de PEG IFN alfa 2a
Factores predictivos
J Reau y col. AASLD 2006. Boston (Abst.)
Efecto de la r-Hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV
Manejo de los efectos adversos
NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.
p<0.008
Efecto de la r-Hu EPO alfa en la dosis de RBV en pacientes con IFN + RBV
Manejo de los efectos adversos
NH Afdhal y col. Gastroenterology 2004;126:1302–1311.
p<0.008
Efecto de C.E.R.A en renales crónicos
Manejo de los efectos adversos
IC Macdougall y col. Int J Clin Pract 2006, 60, 12, 1687–1696.
Optimización de la terapia contra el HCV. ¿Cómo incrementar la RVS?
• Evaluación pretratamiento global• Información adecuada al paciente y al grupo familiar• Discutir mitos sobre la enfermedad y el tratamiento• Informar sobre la importancia del suministro permanente y del almacenamiento correcto
• Protocolizar la terapéutica y adecuarla al enfermo• Infraestructura para tratar precozmente adversos• Completar tiempo y dosis de tratamiento
• Mejor calidad de vida = mayor adherencia