Hepatotoxicidade no Idoso Um desafio para a prática ... · Contribuem ainda os modismos (prática...
Transcript of Hepatotoxicidade no Idoso Um desafio para a prática ... · Contribuem ainda os modismos (prática...
R. PARANÁ
Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina
Prof Titular de Gastro-Hepatologia
Prof. Livre-Docente em Hepatologia Clínica
Hepatotoxicidade no Idoso
Um desafio para a prática clinica em todas as
especialidades médicas
O que significa DILI (Drug Induced Liver Injury)?
• Reação adversa com dano hepático, na maioria das vezes imprevisivel, ceusada por drogas ou xenobióticos
• Pode ser leve, grave, aguda, crônica, hepatocelular, colestática ou mista
(Kleiner D Hepatology 2009)
DILI DIGNÓSTICO
• Historia de exposição a droga (até 6 meses antes)
• Historia de consumo alcoolico ou polifarmácia
• Historia de consumo de Fitotarápicos, ervas e insumos vegetais (Farmacognosia)
• Afastar outras causas de Agressão HC e/ ou Colestase, INCLUINDO HEPATITE E
• Algorritmo de causalidade
• Dechallange
• Histopatologia
• Evolução
DILI NO IDOSO
• Comorbidades
• Polifarmácia
• Vias metabólicas diferentes
• DRC
Contribuem ainda os modismos (prática Ilegal da Medicina)
• Medicina Natural (Fitoterápicos / Insumos vegetais)
• Anti Aging (Suplementos alimentares, Anabolizantes , GH)
• Fitness (Tudo isso e mais algumas picaretagens)
• E por ai vai……………..
ESPECTRO DAS LESÕES HEPÁTICAS INDUZIDAS
POR DROGAS
DILI leve
Alts. ENZH inferior a 3 x VN
0,1 a 10%
DILI sintomática
0,01 a 1%
Hepatite Fulminante Óbito ou Transplante
0,0001 a 0,01%
Fontana et al. 2009
DILI “IDIOSINCRATICA”• HEPATOCELULAR: (ALT)
predominantemente elevada(ALT/AP>5)
• COLESTATICA: (FA) e GGT predominantemente elevada (ALT/FA <2)
• Mista ALT & FA elevada 2<ALT/FA<5
Bénichou C. J Hepatol. 1990; 11: 272-6.
Fontana et al Hepatology 2010
Aithal et al Clin Pharmacol Ther 2011
Colestase Pura
Hepatite Colestática
Lesão ductal
Prometazina
Diclorfeniranida
Sindrome de varredura de ducto biliar (Amoxacilina/Clavulonato)
Hepatite Crônica AI - Like
Espinheira Santa
Doença vascular do Figado
Shakes e chás emagrecedores
.
IHF
Mãe BoaRuelia bahiensis
Registro Espanhol1
(n= 603)
329(55%)
125 (21%)
149 (25%)
Hepatocelular
Colestatica
Mista
DILIN 2
(n= 300)
169(57%)
68(23%)
61(20%)
1 Lucena et al. Hepatology 2009 2 Chalasani et al. Gastroenterology 2008
anos anos
p<0.003
OR 1.045; p<.0005 Lucena et al., Hepatology 2006
Padrões de toxicidade
Lucena et al. Hepatology 2009
Tipo de lesão hepática de acordo com o sexo em pacientes jovens ou > 60 anos
(n=603)
Fatores que se associam a expressão clinica e desfecho precoce da DILI
Andrade RJ et al. Gastroenterology 2005; 129: 512-521
• Padrão de dano hepatocelular
– Mais comum(58%)
– inversamente correlacionado com idade (P < .0001)
– & tem o pior desfecho (Cox regression, P < 0.034)
MARCADORES DE CRONIFICAÇÃO DE
DILI IDIOSSINCRÁTICA AGUDA
Cronicidade é admitido num paciente previamente saudável
que desenvolveu DILI e manteve Aminotransferases elevadas
por mais de um ano ou histopatologia alterada por mais de um
ano.
Distibuição de DILI aguda e crônica de acordo com o tipo de lesão
10/240 18/194
P<0.031
Andrade et al, Hepatology 2006
DILI CRÔNICA
298 pacientes
DILI Idiosincrático
1 Ano
273 Cura 25 Crônico
92% 8%
Fatores Risco
> 60 anos
Dislipidemia
Gravidade da doença Aguda
(BT / ALT / FA)
Fa > 1,1 x / Nome + BT 2,8 x / Wl > 30 dias
Estatina / Antibiótico
Medina – Caliz, 2016
DILI
AGUDA
273CRÔNICA
25P
MULHER 151 (55) 16 (64) 0,4
IDADE 52 (14 – 88) 63 (30 -83) 0,002
IMC 26 (17 – 36) 26 (19 – 36) 0,6
ICTERICIA 156 (58) 20 (80) 0,032
HOSPITALIZAÇÃO 110 (45) 17 (77) 0,004
DOENÇA LEVE /
MODERADA
261 (97) 21 (84) 0,003
DOENÇA GRAVE 9 (3) 4 (16)
DISLIPIDEMIA 36 (13) 11 (44) < 0,001
Medina – Caliz, 2016
DADOS DEMOGRÁFICOS DOS 25 Pte
COM DILI CRÔNICA
HEPATOCELULAR MISTA / COLESTÁTICA
IDADE 62 (30 – 83) 64 (40 – 78)
FEM 9 (60) 7 (70)
ICTERÍCIA 13 (87) 7 (70)
HIPERSENSIBILIDADE 3 (20) 6 (60)
NORMALIZAÇÃO ENZIMAS ATÉ 3
ANOS
7 (47) 1 (10)
CIRROSE NA BIOPSIA 5 (33) 2 (20)
LESÃO DUCTAL 0 2 (20)
ESTEATOSE 2 (13) 2 (20)
Medina – Caliz, 2016
FREQUENCIA DE MÉTODOS EMPREGADOS PARA AVALIAÇÃO
DE NEXO CAUSAL UTILIZADOS PRARA O DIAGNÓSTICO DE
HEPATOTOXIDADE POR DROGAS
Tajiri et al. 2008
Avaliação de Causalidade:
Naranjo et al Facil
RUCAM
Adqaptado a
DILI
Teschke et al Outra
ferramenta
OBJETIVOS
Principal:
Determinar a frequência de casos de insuficiência hepáticafulminante causados por medicamentos alopáticos, fitoterápicos,insumos vegetais e complementos alimentares em Centros detransplante hepático do Brasil.
Resultados
• 60 C.T.H. brasileiros convidados..
03 C.T.H. Nordeste
06 C.T.H. Sudeste
• 12 responderam ao inquérito.
02 C.T.H Sul
01 C.T.H Centro-Oeste
6.692 Transplantes
328 Casos de I.H.F.
97 Casos associados a DILI
39 Casos não APAP02 casos
APAP06 casos excluídos
50 casos em análise
APAP= paracetamol
Distribuição das Prováveis* Etiologias
da Hepatite Fulminante em 12 C.T.H. do Brasil, até Outubo de 2015.
Etiologia N (n / N)
DILI 30 % (97/328)
Hepatite Auto-imune 17 % (55/328)
Vírus da hepatite B 08 % (26/328)
Doença de Wilson 5 % (16/328)
Vírus da hepatite A 4 % (15/328)
Vírus da hepatite C 1% (03/328)
Causa idiopática 45% (111/328)
* Por se tratarem de dados preliminares, estas frequências podem ser alteradas até o final do
estudo.
Resultados
97 Casos associados a
DILI
39 Casos não APAP
02 casos APAP
06 casos excluídos
50 casos em análise
Dos pacientes identificados com provável causa por DILI:
• 88% (36/41) foram do gênero feminino;
• A média de idade da população estudada
foi de 31,5 ± 13, 5 anos;
• A raça branca foi a mais acometida, com
80 % (33/41) dos casos.
POUCOS IDOSOS NESTA CASUÍSTICA
Tabela 02:Classes terapêuticas identificadas como
prováveis agentes etiológicos das hepatites fulminantes
em Centros de transplante hepático no BrasilClasse terapêutica % n/N
Anti-inflamatórios 27 11/41
Antibióticos 15 06/41
Tuberculostáticos 12 05/41
Anti-hipertensivos 10 04/41
Antidepressivos 10 04/41
Antiepilépticos 05 02/41
Analgésicos e antitérmicos 05 02/41
Anfetaminas 03 01/41
Hormônios 03 01/41
Retinóicos 03 01/41
• O paracetamol foi associado 5% (2/41) casos de insuficiênciahepática fulminante.
• A Ruellia baiensis e a Bidens pilosa- Banco do MOBOT e KewGarden;
• Óleo de cártamo, derivado da espécie vegetal Carthamustinctorius;
• Sobre os fatores de risco como o uso de álcool, 90% dos casosrelataram não fazer uso de bebidas alcoólicas;
Terapêutica da DILI
• Suspender Imediatamente a Droga Suspeita
• A recuperação pode ser mais lenda na forma colestática
• A raridade relativa das Formas colestática, assim como os diferentes fármacos envolvidos tornam dificeis a condução de ECR
• Empiricamente
– Corticosteroides parecem rasoaveis se apresenta quadro de hipersensibilidade
– Ac Urdeoxicócico parace racional
– NAC (antioxidante)
• Futuro : Ac. obeticolico e agonistas FXR ?
Hepatotoxicidade Por Fitoterápicos e
Insumos Vegetais (Chás, beberagens)
DHID: Ervas e Suplementos Dietéticos Hepatotoxicidade de 2% em estudo multicêntrico na Espanha
entre 1994-2004 Andrade RJ Gastroenterology 2005.
Insuf. hepática aguda grave em 5-10 % em estudo multicêntrico
americano Reuben A Hepatology 2010.
Hepatotoxicidade de 73% por ervas medicinais na Coreia
Suk KT et al. Am J Gastroenterol 2012.
Islândia:19 /100.000 hab. Ervas e suplementos dietéticos 16%
Bjorson ES et al. Gastroenterology 2013.
Verdadeira incidência da hepatotoxicidade ainda é desconhecida não só pela
falta de regulação como também por desconhecimento médico e desinformação
dos pacientes
DHID: Ervas e Suplementos Dietéticos
2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Drogas
Farmacológicas
Modeladores
Não
Modeladores
NavarroVJ Hepatology 2014.
Ervas Medicinais - Razões do Sucesso
Questão cultural
Reputação de segurança
Automedicação
Melhoria dos sintomas
Compra pela Internet
Desilusão com medicina tradicional ►
Obesidade
Ervas Medicinais: Importância Médica
Arnica - Solidago chilensis
Aroeira - Shinus terebinthifolus
Arruda - Ruta graveolens
Babosa - Aloe vera
Confrei - Symphytum officinale
Poejo - Mentha pulegium
Bochner R et al. Rev Bras Pl Med 2012
Relação Nacional de Medicamentos Essenciais
SUS – Brasil 2012
• Alcachofra • Babosa
• Cáscara Sagrada • Espinheira santa
• Guaco • Garra do Diabo
• Hortelã • Isoflavona
• Plantago • Picão
• Poejo • Salgueiro
• Unha de gato • Tanchagem
Interações: Ervas X Drogas
Droga Erva Interação
CYP3A4 Pyrrolidizina
Germander
Hepatotoxicidade ↑
Hepatotoxicidade ↑
Metotrexate Erva de São João Aumenta concentração >
Toxicidade ↑
Inibidores das
Proteases
Erva de São João /
Alho
Baixa atividade oral
Seeff L B Gastroenterology 2015.
Erva Droga Interação
Alho Varfarina
Clorpropamida
Sangramento, INR ↑
Hipoglicemia
Ginkgo biloba Varfarina
Aspirina
Tiazídicos
Trazodone
Sangramento ↑
Sangramento ↑
Pressão sangüínea ↑
Sedação ↑
Ginseng Varfarina INR ↓
Kava-Kava Alprazolam Sedação ↑
Interações: Ervas X Drogas
Stedman C. Semin Liver Dis 2002
Hepatotoxicidade Por Fitoterápicos e Insumos Vegetais
(Chás, beberagens)
Estabelecer diagnóstico precoce
- Suspender imediatamente a droga responsável
Determinar o tipo e gravidade da lesão hepática
. Aguda: Intrínseca? Idiossincrasia?
. Crônica
Avaliar o prognóstico
→ terapêutica adequada
- O idoso tem muitos fatores de risco para DILI
- As Formas colestáticas predominam na população com mais
de 60 anos
- Hepatotoxidade por acetaminofen é excepcionalmente
encontrada em contraste com ppaís nórdicos e saxões
- Hepatotoxidade por fitoterápicos, insumos vegetais e
complementos alimentares é amplamante desconhecida nesta
população, mas pode estar subestimada antre as causas de
Hepatopatias criptogenicas
- O nexo causal em DILI é dificil em pacientes com
polifarmácia
CONCLUSÕES
Quero parabenizá-lo pela forma inovadora, aberta e democrática como conduziu a nossa sociedade nesses dois anos. A SBH ganhou uma roupagem diferente e rejuvenescida, abrangendo e dando voz aos que geograficamente ficam longe dos grandes centros. Nesse novo tempo, podemos dizer que se abriu um diálogo direto entre seus membros, mudando o conceito de inatingibilidade, pois não cabe mais a vaidade isolada.O que antes parecia impossível, hoje acontece, como o debate realizado nos últimos dias pelos candidatos Flair e Parise, que expuseram seus pensamentos e suas idéias com respeito ao crescimento e fortalecimento da sociedade. Gostaria nessa oportunidade de agradecer-lhe pela gentileza de ter nos atendido quando precisávamos de ajuda, pois como sabe, numa região de característica tão heterogênea nessa ponta entre três países, além dos problemas inerentes a fronteira e de uma expressivo número de portadores de vírus, somos em poucos a atender toda a população.Em 10 anos de ambulatório aos portadores de vírus B e C em Foz do Iguaçu, atenção estendida a outros doentes hepáticos, por necessidade, percebe-se uma postura positiva por parte do governo, que agora já nos olha de forma diferente, nos respeita e apóia. Esse olhar especial e o reconhecimento através de políticas públicas direcionadas se deve obviamente ao esforço conjunto de todos os profissionais e à forma transparente, responsável e reivindicadora da SBH.Por outro lado, sinto não ter podido participar mais ativamente de sua gestão, mas tenho certeza de sua compreensão com relação ao deslocamento muitas vezes impossível para as reuniões. Sempre estarei à disposição.Abraço,Ana Heloisa,
Paciente com 55 anos, hemofilico, VHC com genotipo 1b, Carga Viral > 6,9 logs, Naive.
Fibroscan 2014 6.2 KPa
Peso 66 kg IMC 27 Cintura abdominal 81 cm
Usou um comprimido de Coristina D e desenvolveu colestase em abril 2014 (Diclorfeniranida)
Ultrassonografia com Doppler normal,
Perfil Bioquímico do Figado Normal, exceto por elevação de ALT 2 a 3 x o VN GGT > 500 e FA
4 x normal. US: sem dilatação de vias biliares
Iniciou Colestiramina para controle do prurido. Necessitou Rifampicina, mas não melhorou.
Não toelerou Naloxona, mas respondeu parcialmente a Sertralina.
Seis meses apos ainda tinha prurido
AST: 3x ALT 4 x GGT 5x FA 2 x Alb 4.1 Bil 2.3
CASO 05 APR
APR (Em 2104)
O que faria?
Biópsia Hepática
1. Sim
2. Não agora, mas seguiria com fibroscan
3. Só observação
Votem
APR (Em 2104)
O que faria?
Ursacol
1. Sim
2. Não,
Votem
APR (Em 2104)
O que faria?
Ursacol + Questran + Rifampicina de demanda + Sertralina
Quanto tempo esperiaria observando
1. 6 a 12 m
2. 12 a 24 meses
3. Tempo indeterminado ,
Votem
APR (Em 2014)
Realizada Biopsia no 10º mes de seguimento
APR (Em 2104)
O que faria?
Se optou pela Biópsia Hepática
1. Laparoscópica com reposição de fator
2. Trascutânea com reposição de fator
3. Transjugular
Votem
IMP 114 61966
IMP 114 61966
IMP 114 61966
IMP 114 61966
IMP 114 61966
HEPATITE CRÔNICA, ATIVIDADE MODERADA ESTADIO 3 (METAVIR A2F3)
BALONIZAÇÃO DE HEPATÓCITOS (Colatoestase)
IMP 114 61966
APR (Em 2104)
O que faria?
1. Manteria ac ursodeoxicólico
2. Não usaria mais o Ac Ursodeoxicólico
Votem
APR (em 2015)
Ainda tem prurido e colestase em exames laboratoriais
Em uso de colestiramina e Sertralina
Já tem esplenomegalia
EDA: VE incipientes
APR (em 2015)
Ainda tem prurido e colestase em exames laboratoriais
Em uso de colestiramina e Sertralina
E agora?
1. Trataria a Hep C com INF-Free, pois o paciente tem
comorbidade
2. Não trataria a Hep C pois o problema da paciente é a DILI
APR (em 2015)
Se trataria a Hep C
1. Sim + SOF com ou sem Riba
2. DCV + Sof com ou sem RIBA
3. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) com ou sem Riba
Votem
APR (em 2015)
Se trataria a Hep C
1. Sim + SOF com ou sem Riba
2. DCV + Sof com ou sem RIBA
3. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) com ou sem Riba
Votem
APR (em 2015)
1. 3D (Ombistavir+Desabuvir+patritaprevir/Ritonavir) sem Riba
APR (em 2015)
Curado
Prurido desapareceu
APR (em 2016)
1. Um ano pós-tratamento
2. EDA Normal
3. US: Sem esplenomegalia
4. Sem prurido
5. Sem medicamentos