Herança Multifatorial

Genético Ambiental

TuberculoseDiabetes

Estenose Hipertrófica Piloro

Espinha bífida

Comuns

Multifatoriais

Risco recorrência mais baixo

Distrofia muscular Duchenne

Fenilcetonúria

Raras

Unifatoriais

Risco recorrência mais alto

Gene = Fator

Multifatorial = Poligênica

Gene = Fator

Multifatorial = Poligênica (Complexa, descontínua) (Quantitativa, contínua)

Jorde: na herança multifatorial, temos influência do ambiente. Na poligênica, não.

Fenótipo X

Fenótipo Y

Ambiente

gene B

Gene C

Gene D

Doenças

monogênicas

Doenças

multifatoriais

Gene A

Genética das doenças Genética das doenças comunscomuns

Herança multifatorialHerança multifatorial Prevalência ao nascimento: Prevalência ao nascimento: 5%5% Prevalência na população: Prevalência na população: 60% 60%

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Doença de HirschsprungDoença de Hirschsprung

Ausência completa de alguns ou todos os gânglios Ausência completa de alguns ou todos os gânglios nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - nos plexos mesentéricos e submucosos do cólon - AUSÊNCIA DE PERISTALSEAUSÊNCIA DE PERISTALSE

1:5.0001:5.000 recém-nascidos recém-nascidos Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o Apenas um pequeno segmento do cólon, todo o

cóloncólon Pode ser isolado (herança multifatorial) ou Pode ser isolado (herança multifatorial) ou

associado a outras malformações congênitas como associado a outras malformações congênitas como surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos surdez e anomalias pigmentares do cabelo e olhos (Waardenburg).(Waardenburg). DoençaRR MZRR irmãos

Síndrome de Waardenburg

Tipos:– I: presença de telecanto (PAX3), 20% tem SNHL– II: ausência de telecanto (20%: MITF), 20% tem SNHL– III: malformações de membros superiores (PAX3)– IV: doença de Hirschsprung

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Doença de HirschprungDoença de Hirschprung

Mutações em muitos e diferentes genes Mutações em muitos e diferentes genes podem causar a doençapodem causar a doença

GeneGene RET RET - 10q11.2 - tirosina quinase - - 10q11.2 - tirosina quinase - oncogeneoncogene

Ligantes do RET - Ligantes do RET - gdnfgdnf Receptor da Receptor da endotelina Bendotelina B - 13q22 - 13q22 Endotelina 3 -Endotelina 3 - 20q13 20q13 Lócus não identificado - Lócus não identificado - 19q3119q31 - aumenta a - aumenta a

penetrânciapenetrância DoençaRR MZRR irmãos

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Outros exemplosOutros exemplos

CâncerCâncer ObesidadeObesidade Níveis de colesterol plasmáticosNíveis de colesterol plasmáticos Doenças psiquiátricas e distúrbios Doenças psiquiátricas e distúrbios

comportamentaiscomportamentais AlcoolismoAlcoolismo Doenças auto-imunesDoenças auto-imunes DoençaRR MZRR irmãos

Genótipo AD Controles

e4/e4; e4/e3;e4/e2

0,64 0,31

Genética das doenças Genética das doenças multifatoriais: característicasmultifatoriais: características

Não apresentam herança mendeliana Não apresentam herança mendeliana clássicaclássica

Agregação familiarAgregação familiar Fatores não genéticos desempenham um Fatores não genéticos desempenham um

papel importantepapel importante

DoençaRR MZRR irmãos

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:como se investiga?como se investiga?

Estudos de agregação familiar:Estudos de agregação familiar: risco relativo em relação à populaçãorisco relativo em relação à população em geralem geral

DoençaRR MZRR irmãos

Doença Gêmeos MZ IrmãosEsquizofrenia 48 12Autismo 2000 150DM tipo1 80 12Crohn 840 25

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:como se investiga?como se investiga?

Estudos de adoção Estudos de adoção - Prole adotada de pais afetados x não-afetados

Estudos de gêmeos:Estudos de gêmeos:– Monozigóticos / dizigóticos Monozigóticos / dizigóticos – MZ criados separadosMZ criados separados

Estudos moleculares:Estudos moleculares: “genome scan” “genome scan”– análise de centenas de marcadores polimórficos ao análise de centenas de marcadores polimórficos ao

longo do genomalongo do genoma– procura de associações (ligações gênicas): alelos procura de associações (ligações gênicas): alelos

mais freqüentes nos afetados do que nos não mais freqüentes nos afetados do que nos não afetadosafetados

DoençaRR MZRR irmãos

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:HerdabilidadeHerdabilidade

Herdabilidade é definida como a fração da Herdabilidade é definida como a fração da variância fenotípica total que é causada por variância fenotípica total que é causada por genes e , portanto, avalia a medida na qual genes e , portanto, avalia a medida na qual diferentes alelos em vários loci são diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela variabilidade em uma responsáveis pela variabilidade em uma determinada característica na população.determinada característica na população.

h2 = 0 a 1h2 = 0 a 1

DoençaRR MZRR irmãos

Gene A Fenótipo X

Fenótipo Y

Ambiente

Gene B

Gene C

Gene D

Herdabilidade

Herdabilidade

Herdabilidade Proporção da variância fenotípica total de uma

característica que é causada pela variância genética aditiva.

h2 : variância genética/variância fenotípica total

ou h2 : variância em pares DZ - variância em pares MZ variância em pares DZ

principalmente ambiental: 0

principalmente genética: em torno de 1

Estimativas de herdabilidade(Mueller e Young, 1998)

Doença Herdabilidade (%)

Esquizofrenia 85

Asma 80

Espondilite anquilosante 70

Hipertensão essencial 62

Luxação congênita de quadril 60

Úlcera péptica 37

Cardiopatia congênita 35

Herança Multifatorial sem Limiar

É o tipo de herança da maioria das características não-patológicas e que

distinguem uma pessoa da outra:– cor da pele, cabelos, olhos

– perímetro cefálico– altura

Herança Multifatorial sem Limiar

Distribuição contínua normal (Gaussiana) Regressão para a média

Herança sem limiar (características contínuas)

A 1/0, B 1/0

A 1/0, B 0/1

A 0/1, B 1/1

A 1/1, B 1/0

A 1/1, B 0/1

A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1

A 1/1, B 0/0

A 0/0, B 1/1

Altura (em cm)

NGene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1

A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1

A 0/0, B 1/0

A 0/1, B 0/0

A 1/0, B 0/0

A 0/1, B 1/0

150 160 170 180 190150 160 170 180 190

Herança Multifatorial com Limiar

É o tipo de herança da maioria das malformações congênitas isoladas:

Falconer, 1965 a susceptibilidade de determinada condição tem

distribuição normal a expressão do fenótipo anormal é determinada por

um limiar

Herança com limiar (características descontínuas)

A 1/0, B 1/0

A 1/0, B 0/1

A 0/1, B 1/1

A 1/1, B 1/0

A 1/1, B 0/1

A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1

A 1/1, B 0/0

A 0/0, B 1/1

Risco herdado (susceptibilidade)

NGene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1Doença se risco > ou = 2

A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1

A 0/0, B 1/0

A 0/1, B 0/0

A 1/0, B 0/0

A 0/1, B 1/0

Limiar

0 1 2 3 40 1 2 3 4

Herança com limiar (características descontínuas)

A 1/0, B 1/0

A 1/0, B 0/1

A 0/1, B 1/1

A 1/1, B 1/0

A 1/1, B 0/1

A 1/1, B 1/1A 1/0, B 1/1

A 1/1, B 0/0

A 0/0, B 1/1

Risco herdado (susceptibilidade)

N

Gene A: alelo 0 e alelo 1Gene B: alelo 0 e alelo 1

A 0/0, B 0/0 A 0/0, B 0/1 A 0/1, B 0/1

A 0/0, B 1/0

A 0/1, B 0/0

A 1/0, B 0/0

A 0/1, B 1/0

Limiar sexo masculino

0 1 2 3 40 1 2 3 4

Limiar sexo feminino

Risco de Recorrência

O RR é proporcional à gravidade da malformação.

O RR é maior quando o probando é do sexo menos afetado.

Risco de recorrência

A melhor estimativa do RR é o risco empírico, que é simplesmente o RR

observado em famílias semelhantes, para o mesmo grau de parentesco.

Risco de recorrência

A freqüência do fenótipo entre os familiares é superior à freqüência populacional, mas o RR é inferior ao dos fenótipos mendelianos:– Fenda labial +/- palato fendido:

f população em geral: 0,1% f em irmãos: 5%

Risco de recorrência

O RR aumenta de acordo com o número de familiares afetados.

O RR é bem mais baixo para parentes de segundo grau, mas declina menos

rapidamente para parentes mais afastados:Luxação congênita de quadril (RR): parentes de primeiro grau (5%), segundo grau (0,6%), terceiro

grau (0,4%)

Risco de recorrência

O RR é aumentado quando os pais são consangüíneos.

O RR para parentes de primeiro grau é aproximadamente a raiz quadrada da

freqüência populacional.

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Como aconselhar?Como aconselhar?

11.O risco de recorrência é maior para .O risco de recorrência é maior para parentes em 1o. grau, diminuindo muito parentes em 1o. grau, diminuindo muito para parentes mais afastadospara parentes mais afastados

2.2. O melhor risco calculado é o O melhor risco calculado é o empíricoempírico é interessante colocar para o paciente como é interessante colocar para o paciente como

múltiplos do risco para a populaçãomúltiplos do risco para a população

DoençaRR MZRR irmãos

Genótipo AD Controles

e4/e4; e4/e3;e4/e2

0,64 0,31

Genética das doenças comuns:Genética das doenças comuns:Como aconselhar?Como aconselhar?

3. O risco de recorrência empírico aumenta:3. O risco de recorrência empírico aumenta:

com a presença de mais de um familiar com a presença de mais de um familiar afetadoafetado

com formas mais graves ou de início mais com formas mais graves ou de início mais precoceprecoce

para afetados do sexo com menor para afetados do sexo com menor prevalência da doençaprevalência da doença

casamento consangüíneocasamento consangüíneo

DoençaRR MZRR irmãos

Genótipo AD Controles

e4/e4; e4/e3;e4/e2

0,64 0,31