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Hereditariedade Não Mendeliana

Hereditariedade Mul0fatorial Hereditariedade Poligénica Hereditariedade Complexa

Gené&ca Molecular Humana Profª Manuela Lopes FMDUL 2014-‐15 1

18ª Aula Sumário 21/04/2015

•  Hereditariedade Mul&fatorial

•  Análise Qualita&va das doenças Mul&fatoriais

•  Análise Quan&tava das doenças Mul&fatoriais

•  Métodos de Estudo das doenças Mul&fatoriais


Frequência de Doenças Gené&cas

Aos 25 anos Global Cromossómicas

0.18%

0.38%

Monogénicas

0.36% 2%*

Mul0fatoriais

4.6% 64.6%**

Mutações Somá0cas

− 24%***

• Inclui as situações de manifestação tardia

** Para além dos alelos de susce&bilidade, não esquecer os possíveis alelos de protecção *** Mutações em proto-‐oncogenes e genes spressores de tumores. A considerar também o envelhecimento

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Não são explicadas pelas proporções mendelianas...

Hereditariedade Mul&fatorial

4 Gené&ca Molecular Humana Profª Manuela Lopes FMDUL 2014-‐15

Não se incluem nas formas básicas da hereditariedade monogénica


Hereditariedade Mul&fatorial -‐ Definição

Doenças resultam da interação:

-‐  Efeito adi0vo do genoma

-‐  Meio ambiente

Suspeitar se: -‐  Risco em famílias

-‐  Gémeos idên&cos < 100% concordância


Susce0bilidade Gené0ca

Ambiental Gené0ca CA

USA

Hereditariedade mul&/poligénica + Factores ambientais

Grande variabilidade fenobpica


Influência Gené0ca Influência Ambiental

Não existe 1 que atue de forma dominante

Vários genes

a atuar

Influências de natureza hsica,

quimíca, ou biológica

exercidas “in útero” ou após o

nascimento

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Caraterís0cas das patologias com hereditariedade mul0fatorial

São o &po de doenças + comuns

Grande variabilidade étnica e geográfica

São provocadas pela disfunção de vários genes e não apresentam um padrão mendeliano de hereditariedade


Demonstram agregação familiar (clustering)

Fatores não gené0cos

Ex: Diabetes, obesidade, estenose pilórica, fenda pala&na, displasia congénita da anca, espinha bífida,

…

Caraterís0cas das patologias com hereditariedade mul0fatorial


Hereditariedade Mul0fatorial-‐ Propensão

A conjugação diferenciada dos fatores ambientais e gené0cos, associados a uma condição ambiental, nos membros de uma população, determina a suscep0bilidade maior ou menor de cada indvíduo para desenvolver

determinada a doença ou carácter em causa (liability)

Variantes fenobpicas

Diferentes frequências na população

Distribuição em curva de Gauss


Caracterís&cas humanas que apresentam distribuição normal conbnua na população em geral

•  Pressão sanguínea; •  Circunferência cefálica;

•  Altura; •  Inteligência; •  Cor da pele

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Várias caracterís&cas humanas apresentam uma distribuição conbnua na população geral que muito se assemelha à distribuição normal

Distribuição dos genó0pos para a caracterís&ca altura com 1, 2 e 3 loci cada um com 2 alelos de iguais frequências. Os valores para cada genó&po podem ser ob&dos da expansão binomial (p+q)2n onde p = q = ½ e n é o número de loci


•  É possível mostrar que um fenó0po com uma distribuição normal na população geral pode ser gerada por hereditariedade poligénica envolvendo a ação de muitos genes em loci diferentes, que exercem um efeito adi0vo igual. Se a altura fosse determinada por 2 alelos igualmente frequentes, um a (alto) e o outro b (baixo), num único locus, isto resultaria num fenó0po desconanuo com 3 grupos numa proporção de 1 alto (aa) 2 médios (ab/ba) 1 baixo (bb)

•  À medida que o número de loci aumenta, a distribuição crescentemente torna-‐se similar a uma curva normal, apoiando assim o conceito de que a carateris&ca altura é determinada por efeitos adi0vos de muitos genes em loci diferentes.


Distribuição Normal Fenobpica

Distribuição da estatura numa amostra de 91.163 jovens ingleses do sexo masculino em 1939 (linha preta). A linha azul é uma curva normal (gaussiana) com a mesma média e desvio padrão (SD) que o dado observado. As áreas sombreadas indicam as pessoas com estaturas incomuns, altas ou baixas ( maior que 2 SD acima ou abaixo da média)


•  Na realidade, as caracterís&cas humanas tais como altura e inteligência também são influenciadas pelo ambiente, e possivelmente também por genes que não são adi&vos pois exercem um efeito dominante.

•  Estes fatores contribuem para a tendência observda da descendência em apresentar o que é conhecido como regressão da média.


Hereditariedade Mul&fatorial

-‐ O Modelo de Propensão/ Limiar •  Todos os fatores que influenciam o desenvolvimento de um distúrbio

mul0factorial, seja gené0co ou ambiental, podem ser considerados como propensão.

•  As propensões de todos os indivíduos numa população formam uma variável con0nua, que tem uma distribuição normal tanto na população quanto nos parentes de indivíduos afetados. Entretanto, as curvas para estes parentes são desviados para a direita, e a amplitude com a qual são desviadas estão diretamente relacionadas à proximidade de seu parentesco com o caso índice afetado

•  A propensão não pode ser medida, mas a propensão média de um grupo pode ser determinada pela incidência da doença nesse grupo usando estaas0ca da distribuição normal.


Curvas hipoté&cas de propensão na população geral e nos parentes para um distúrbio hereditário no qual a predisposição gené&ca é mul&fatorial

Hereditariedade Mul&fatorial -‐ O Modelo de Propensão/ Limiar

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Na população geral a proporção além do limiar é a incidência populacional

Entre parentes a proporção além do limiar é a incidência familiar

Incidência e Prevalência

19

O que medem incidência e prevalência?

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Usos de Incidência e Prevalência


Análise Qualita&va das Doenças Mul&fatoriais

•  Mede a agregação familiar da doença O risco rela0vo

•  Quando dois indivíduos numa família têm a doença

•  apenas um desenvolve uma patologia

Concordância e

Discordância


Razão do risco λr de doenças com agregação familiar e hereditariedade mul&fatorial para irmãos do probando

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Doenças Relação λr Esquizofrenia Irmãos 12

Au&smo Irmãos

150

Distúrbio maníaco depressivo (bipolar) Irmãos

7

Diabetes melito &po I Irmãos

35

Doença de Crohn Irmãos

25

Esclerose múl&pla Irmãos

24

24

Os fatores de risco e, consequentemente, O Limiar de risco para parentes aumentam com o grau de parentesco


Relações Familiares e Genes Compar&lhados

Parentesco Proporção de genes par0lhados Primeiro grau Progenitores

Irmãos Filhos

½

Segundo grau Tios e &as

Sobrinhos e sobrinhas Netos

Meio-‐irmãos

¼

Terceiro grau Primos em 1ºgrau

Bisavós Bisnetos

⅛


Compar&lhamento de alelos num locus arbitrário entre irmãos concordantes para uma doença

Os números dentro dos quadrados representam o número de alelos que ambos os irmãos têm em comum

Em qualquer locus, a média do número esperado de alelos compar&lhados entre irmãos é dada por: 0,25 (2 alelos) + 0,5 (1 alelo) + 0,25 (0 alelo) = 1 alelo 27

Grau de Parentesco e alelos em comum


Parentesco com o Probando Proporção de Alelos em Comum com o Probando

Gémeos monozigó&cos

1

Parentes de 1ºgrau

½

Parentes de 2ºgrau

¼

Parentes de 3ºgrau

⅛

28

Taxas de Concordância em Gémeos MZ e DZ

Distúrbio

Concordância (%) MZ DZ

Epilepsia não traumá&ca 70 6

Esclerose múl&pla 17,8 2

Diabetes &po 1 40 4,8

Esquizofrenia 46 15

Doença bipolar 62 8

Osteoartrite 32 16

Artrite reumatóide 12,3 3,5

Psoríase 72 15

Fendas labiais com ou sem fendas pala&nas

30 2

Lúpus eritematoso sistémico 22 0


Análise Quan&ta&va das doenças mul&fatoriais

•  Distribuição Normal (gaussiana)

•  A heritabilidade (h2) define-‐se como a quan&ficação da importância do fator gené&co na variância fenobpica observada

Quanto maior o valor da heritabilidade maior o papel dos fatores gené&cos


Es&ma&vas de heritabilidade em estudos com gémeos



Obje0vo • Métodos de Estudo

Avaliar •  o peso dos fatores gené&cos e dos fatores ambientais sobre o fenó&po

32

Problemas que a gené0ca molecular encontra na abordagem das doenças mul0fatoriais

33

Métodos de Estudo


•  Estudo direto das mutações •  Pouco sucesso •  (elevado nº de genes envolvidos) •  Futuro: Microarrays?

Abordagem direta

•  Estudos populacionais •  Estudos de concordância em membros de famílias, em crianças adotadas e gémeos

•  Estudos de associação e ligação génica

Abordagem indireta

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Métodos de Estudo – Estudos Populacionais


Se a frequência na subpopulação emigrante se mantêm ≈ à de origem

Fatores Gené0cos

+ importantes

Se a frequência na subpopulação emigrante se mantêm ≈ à acolhimento

Fatores Ambientais + importantes

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Métodos de Estudo-‐ Estudos de Famílias

•  Avaliam a presença de agregação familiar

•  Permitem dis&nguir se a agregação é causada por fatores ambientais ou gené0cos (desde que seja possível isolar os fatores ambientais)


Métodos de Estudo – Estudos de Famílias

Se a frequência da condição for

diferente em familiares relacionados por ascendência em relação aos

familiares sem ascendência comum (ex.esposa)

Fatores Gené0cos + importantes

Se a frequência da condição for semelhante em familiares

relacionados por ascendência em relação aos familiares sem

ascendência comum (ex.esposa)

Fatores Ambientais + importantes


Métodos de Estudo – Estudos em adotados

Se existe concordância fenobpica entre os filhos ado&vos e os pais

biológicos

Fatores Gené0cos

Se existe concordância fenobpica entre os filhos ado&vos e a família

ado&va

Fatores Ambientais


Gémeos Verdadeiros •  Monozigó&cos, com 100% de iden0dade génica inicial e ambiente embrionário e fetal comum

Gémeos Falsos •  Dizigó&cos, com 50% de iden0dade génica inicial e ambiente embrionário e fetal comum

Métodos de Estudo – Estudos COM GÉMEOS 39

Métodos de Estudo-‐ Estudos de Gémeos

Grau de concordância Proporção de pares de gémeos em que há coincidência na expressão fenobpica nos 2 gémeos

Tipos de gémeos Monozigó0cos Dizigó0cos

Tipo de

Hereditariedade

Autossómica Dominante

100% 50%

Autossómica Recessiva

100% 25%

Mul0fatorial ≈ 40-‐60% ≈ 4-‐8%

Concordância entre gémeos, em função do 0po de hereditariedade presente e do 0po de gémeos


Métodos de Estudo -‐ Estudos de Gémeos

•  U&lisando os valores de concordância ob&dos é possível calcular a Hereditabilidade (h) de uma doença ou carácter


•  h = 2 X ( Cmz –Cdz) •  Cmz -‐ Concordância dos monozigó&cos •  Cdz -‐ Concordância dos dizigó&cos

• 

•  Fatores Gené0cos •  Preponderantes

•  h ≈ 1 •  (Cmz ≈ 1; Cdz ≈ 0.5)

•  Fatores Ambientais •  Preponderantes

•  h ≈ 0

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