Hetero Side o
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PLANTAS COM HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS
1 - DEFINIÇÃO
Estes princípios ativos tem em comum uma estrutura química esteroidal (esqueleto tetracíclico do tipo (esqueleto tetracíclico do tipo ciclopentanoperidrofenantreno)ciclopentanoperidrofenantreno) e são utilizados como principais medicamentos na insuficiência cardíaca.
Todos os heterosídeos cardiotônicos são de origem natural.
Segundo a natureza da lactona cíclica, podemos distinguir dois tipos de geninas:
a) os cardenolídeos que possuem uma unidade butanolídica (lactona ciclo pentagonal com 4 carbonos e uma dupla ligação) são mais difundidos na natureza, por exemplo em Digitalis;
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b) os bufanolídeos ou bufadienolídeos com uma unidade pentadienólida (lactona ciclo hexagonal, com 5 carbonos e duas duplas ligações) que são pouco difundidos na natureza (a scilarina). O nome bufanolídeo deriva do nome genérico do sapo, Bufo. O composto bufalina foi isolado da pele do sapo.
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uma lactona cíclica insaturada em C-17 ; uma hidroxila alcoólica secundária sobre a qual se fixa a cadeia glucídica em C-3 ; uma hidroxila alcoólica terciária em C-14 ; e anéis A/B e C/D em posição cis.
Algumas hidroxilas suplementares podem ser encontradas (em C-1, C-5, C-11, C-12 ou C-16), as vezes uma metila em C-10 que pode ser oxidada em álcool primário ou em aldeído.
As oses são fixadas na hidroxila alcoólica em C-3 da genina. Podemos citar: hexoses, como D-glicose; desoxioses, como desoxi-6-hexoses ou metilpentoses (L-ramnose, D-digitalose, L-tevetose), desoxi-2-metilpentose (D-digitoxose, D-cimarose, L-oleandrose).
Os cardenolídeos possuem:
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OOH
OHOH
HO
CH3
CH3
OH
OOH
O
HO
CH3
CH3
O
OH
HO
CH3
O
OH
L-ramnose L-tevetose
2 - 2 - ESTADO NATURAL E DISTRIBUIÇÃO
Sòmente algumas famílias vegetais encerram as plantas com heterosídeos cardiotônicos. Podemos citar: Liliáceas (cila), Ranunculáceas (Adonis), Apocináceas (Estrofanto, Thevetia, Espirradeira) e Scrofulariáceas (Digitalis).
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O número de oses da cadeia glucídica pode variar de 1 a 4. Na planta fresca existem os heterosídeos primários ricos em oses, muito solúveis em água. Na planta seca existem os heterosídeos secundários proveniente da hidrólise enzimática de uma ose dos heterosídeos primários.
3- PROPRIEDADES FÍSICO – QUÍMICA
São produtos geralmente bem cristalizáveis. São mais ou menos solúveis em água (esta solubilidade é função do número de oses e de hidroxilas ligadas as geninas) e em álcool. Geralmente muito solúveis em clorofórmio (principalmente a digitalina), mas insolúveis em hexano e éter de petróleo. São moléculas frágeis que em meio alcalino ocorre a abertura do anel lactônico e epimerização em C-17 (17 --> 17 ). A extração dos heterosídeos cardiotônicos se faz de uma maneira geral por etanol ou clorofórmio.
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4- CARACTERIZAÇÃO E DOSAGEM
A caracterização é feita a partir dos extratos hidroalcoólicos purificados e concentrados da droga pulverizada. Após filtração a solução parcialmente concentrada é tratada pelo acetato de chumbo e o filtrado obtido é então extraído pelo clorofórmio.
A presença de heterosídeos cardiotônicos é evidenciada por meio de reações coloridas, fluorescentes e em cromatografia de camada delgada. As reações podem ser feitas com a parte glucídica (desoxi-2-ose) e com a genina.
Reações coloridas na parte osídica:
Reação com as desoxi-2-ose de Keller-Kiliane: a reação é feita em presença de ácido acético, ácido sulfúrico concentrado e traços de sais férricos formando um anel castanho na interface e uma coloração azul na camada acética.
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Reação de Baljet: a reação é feita em presença de ácido pícrico, NaOH formando uma coloração alaranjada.
Reações coloridas com a genina: são feitas após hidrólise dos heterosídeos e extração da genina com clorofórmio.
Reação geral do núcleo esteroidal de Liebermann-Burchard: O extrato clorofórmico é adicionado de anidrido acético e ácido sulfúrico concentrado, dando origem a uma coloração violeta que passa a azul e depois a verde.
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Reação do anel lactônico pentagonal insaturado de Kedde: o extrato clorofórmico depois de concentrado é adicionado do ácido 3,5-dinitrobenzóico e KOH dando uma coloração rósea passando para violeta.
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A dosagem dos heterosídeos cardiotônicos pode ser feita após hidrólise ácida e extração das geninas, com a reação de Kedde e visualização da coloração pelo espectrofotômetro. Este tipo de dosagem estima o teor de heterosídeos totais.
5- AÇÃO FISIOLÓGICAOs heterosídeos cardiotônicos agem sobre o coração
doente reforçando, acalmando, e regularizando os movimentos cardíacos.
Distinguem-se vários efeitos:
ação inotrópica (+) - aumentam a força de contração sistólica do miocárdio, o que constitui a ação tonicardíaca propriamente dita. O aumento da contratilidade do coração provoca o esvaziamento mais completo do ventrículo e o encurtamento do período de sístole. Assim o coração tem mais tempo para repousar entre as contrações.
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provocam uma modificação da permeabilidade iônica da membrana; a bomba de sódio é inibida pelos digitálicos. Isto tem como resultado uma diminuição de potássio e um aumento da concentração de sódio no interior da célula. Este acréscimo da concentração de sódio dentro da célula provoca um aumento de cálcio ionizado o que promove um reforço da concentração miocárdica.
ação cronotrópica (-) diminuem a frequência cardíaca por um efeito vagotônico depressivo sobre o nodo sinusal e por uma ação indireta antiadrenérgica devido a melhoria do débito cardíaco. ação ao nível dos rins - exercem uma ação diurética indireta pelo melhoramento do débito sanguíneo, levando a um aumento da filtração glomerular e da eliminação urinária.
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Farmacocinética
A farmacocinética dos três tipos de cardiotônicos pode ser vista no quadro abaixo. Farmacologia comparativa de três heterosídeos cardiotônicos---------------------------------------------------------------------------------- DIGITOXINA DIGOXINA OUABAINA---------------------------------------------------------------------------------Origem D. purpúrea D.lanata S. gratus----------------------------------------------------------------------------------N de OH 2 3 6----------------------------------------------------------------------------------Lipossolubilidade +++ + 0----------------------------------------------------------------------------------Assimilação digestiva 100% 60-80% 0---------------------------------------------------------------------------------Fixação sobre albuminas plasmáticas 90% 25-50% 0---------------------------------------------------------------------------------Demora da ação 2 horas 20 min. 5 min.----------------------------------------------------------------------------------Degradação hepática +++ + 0---------------------------------------------------------------------------------
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Eliminação lenta rápida muito rápida ----------------------------------------------------------------------------------Taxa de inativação 70% 18 -20% 40%----------------------------------------------------------------------------------Duração do efeito 2 a 3 dias 12 a 24 h 12 h-----------------------------------------------------------------------------------Semi-vida fisiológica 110 h 33 h 6 h-----------------------------------------------------------------------------------Persistência noorganismo 2 a 3 sem. 1 sem. 1-2 dias -----------------------------------------------------------------------------------8 – TOXICIDADE
A margem entre a dose terapêutica e a dose tóxica é estreita. Numerosos fatores aumentam a toxicidade como por exemplo a isquemia do miocárdio, a hipopotassemia e a hipercalcemia. A intoxicação provoca distúrbios no ritmo com extrasístoles ventriculares e a morte ocorre pela parada cardíaca com fibrilação ventricular.
Mesmo nas doses terapêuticas, são observadas as reações de intolerância digestiva (náuseas, vômitos, diarréias).
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Ação sobre o sistema nervoso central - observa-se, particularmente, uma estimulação dos centros do vômito e dos centros visuais. Estes são indesejáveis e traduzem uma dosagem excessiva.
A escolha do cardiotônico é função da urgência do tratamento; a posologia não é geral, mas individual. O tratamento comporta duas etapas: • o tratamento do ataque cardíaco com uma dose da ordem de 0,5 mg administrada por via oral ou intravenosa.• o tratamento de manutenção com uma dose diária de 0,1 mg calculada em função da eliminação urinária e do estado clínico do doente.
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6- EMPREGO
Os heterosídeos cardiotônicos são prescritos em todos os casos de insuficiência cardíaca grave e nas alterações do rítmo (taquicardia, arritmias ventriculares, fibrilações auriculares).
Precauções no emprego
A digitalina deve ser evitada na insuficiência hepática e a digoxina na insuficiência renal.
O equilíbrio iônico (K+, Na+, Mg2+) deve ser mantido.A administração deverá ser acompanhada pela dosagem
das taxas plasmáticas do doente.
Plantas que contém heterosídeos cardiotônicos:
os digitalícos: Digitalis purpurea e Digitalis lanata os estrofantos: Strophantus gratus as cilas: Urginea scilla
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A maioria das drogas serve para extração dos heterosídeos como por exemplo digitoxina (D. purpurea e D. lanata), digoxina (D. lanata), scilarenos (U. scilla) e ouabaína (S. gratus).
10 - DROGAS COM HETEROSÍDEOS CARDENOLÍDEOS
a) Digitalis ou dedaleira-Digitalis purpurea, Scrofulariácea
Droga: folhas secas
É uma planta herbácea, bianual, muito abundante na Europa Ocidental, em terrenos arenosos. Possui uma roseta de folhas ovais e oblongas, um ramo com a inflorescência terminal, formada de um cacho unilateral de flores pendentes, com corola tubular (em forma de dedo de luva) de cor vermelha.
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As plantas cultivadas, na grande maioria, são selecionadas e melhoradas visando obtenção de raças químicas ricas em heterosídeos cardiotônicos. A secagem deve ser feita a 50°C de forma delicada devido a fragilidade dos princípios ativos.
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a.2) Composição QuímicaPossui heterosídeos flavônicos (luteolina), saponinas
esteroidais (digitonina), heterosídeos com um núcleo esteroidal, sem anel lactônico (digitanol), inativos fisiologicamente.
Os princípios ativos são constituídos pelos heterosídeos cardiotônicos cardenolídeos 0,1-0,4% da droga seca.
Distinguem-se dois grupos:
o grupo A onde a genina é a digitoxigenina (OH em C-3, C-14); o heterosídeo primário é o purpúreoglicosídeo A constituído pela união de 4 oses (uma glicose e três digitoxoses). Pela hidrólise enzimática (perde uma glicose), obtém-se um heterosídeo secundário, a digitoxina ou digitalina.
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o grupo B que divide-se em dois subgrupos: o subgrupo da gitoxigenina (OH em C-3, C-14 e C-16) que compreende o heterosídeo primário ou purpúreo glicosídeo B (glicose + 3 digitoxoses + gitoxigenina) e o produto de hidrólise enzimática, a gitoxina.
o sub-grupo da 16-formilgitoxigenina (OH em C-3 e C-14 livres e OH em C-16 esterificado pelo ácido fórmico) que compreende o heterosídeo primário glucogitaloxóside que por hidrólise enzimática perde uma glicose produzindo gitaloxina.
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b) Digitalis lanata, ScrofulariáceaDroga: folhas secas
BotânicaAs inflorescências em cachos terminais são flores tubulares
com corola branco-acinzentada.
Composição químicaOs princípios ativos são entre 0,5 e 1% da droga seca.Distinguem-se vários grupos:O grupo A, onde a genina é a digitoxigenina e o heterosídeo
primário é o lanatosídeo A. O lanatosídeo A difere do purpúreo glicosídeo A pela presença de um grupamento acetil sobre a digitoxose mais distante da genina. Sob ação de uma -glicosidase o cardiotônico perde uma glicose terminal e forma a acetildigitoxina. Em seguida, sob a ação de uma esterase, há perda de um grupamento acetil e obtenção do purpúreo-glicosídeo A conduzindo a digitoxina.
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O grupo C representa 30 a 40% dos cardiotônicos totais. A genina é digoxigenina que possui 3 hidroxilas C-3, C-12 e C-14; o heterosídeo primário correspondente é o lanatosídeo C acompanhado pelo acetildigoxina.
A digoxina é o heterosídeo cardiotônico mais usado porque tem ação rápida e é mais rapidamente eliminado do organismo que a digitoxina.
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Estrofanto - Strophantus gratus e S. kombe, Apocináceas
Droga: semente madura
São arbustos ou trepadeiras originárias da África tropical, com folhas opostas e lanceoladas; flores de corola que vai do branco ao róseo. Os frutos são constituídos por dois folículos que contém numerosos grãos possuidores de um penacho característico.
Composição química
O S. gratus contém 3 a 7% de heterosídeos cardiotônicos dos quais o principal é a ouabaína ou g-estrofantina. Este heterosídeo é formado pela união de uma genina, a ouabaigenina, muito hidroxilada, e um açucar, o L-ramnose. É solúvel na água.
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Ação fisiológicaOs estrofantos são conhecidos desde a antiguidade
como veneno de flechas de índios por sua ação cardiotóxica. Em pequenas doses, seus princípios ativos são tônicos cardíacos, apresentando um efeito cromotrópico (-) pouco marcante e um efeito inotrópico (+) muito acentuado.
A ouabaína praticamente não é absorvida por via digestiva devido sua grande polaridade, mas é eliminada por via urinária. Ela não fixa sobre as proteínas plasmáticas e sua ação é de curta duração. É um medicamento de urgência administrado por via intravenosa.
A K-estrofantina possui uma ação análoga a da ouabaína, mas de intensidade mais fraca e de duração mais longa.
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Espirradeira - Nerium oleander, Apocinaceae
Droga: folhas
Acetil-16gitoxigenina + oleandrose em 3 = oleandrina
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DROGAS COM HETEROSÍDEOS CARDIOTÔNICOS BUFANOLÍDEOS
a) Cila - Urginea scilla (= U. maritima), Liliácea
Droga: escamas do bulbo
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Urginea scilla
U. maritima
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Bibliografia
DEWICK, P. M. Medicinal Natural Products. A biossynthetic approach. John Wiley & Sons, 2002.
CUNHA, A. P. Farmacognosia e fitoquímica. Lisboa: Fundação Calouste Gubenkian, 2005.
SIMÕES, C.M.O.; SCHENKEL, E.P.; GOSMANN, G.; MELLO, J.C.P.; MENTZ, L.A.; PETROVICK, P.R. Farmacognosia da planta ao Medicamento. Porto Alegre: Editora da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 5a. ed., 2003. 1102 p.